Krachten
• Elektrostatische interacties
o Enkel bij vaste materie
o Tussen poederdeeltjes/kristallen
o Tegengestelde ladingen op oppervlak vast deeltje interageren
▪ Functionele groepen
▪ Wrijving (in mengkuip) → tribo-elektrostatische ladingstransfer
• Afhankelijk van RH (meer bij lage vochtigheid) en vorm van partikels
(minder bij sferische)
▪ Aanwezigheid van water → betere ladingdistributie
• Moleculaire interacties
o VDW-krachten (dipolaire interacties)
o Afhankelijk van oriëntatie van deeltjes
o Grootte afhankelijk van oppervlakte (groter bij groot oppervlak)
• Immobiele vloeistof-filmen
o Dunne laag immobiel water als brug tussen partikels
o Geadsorbeerd/gebonden water heeft andere eigenschappen dan vrij water → kans
op agglormeratie
• Capillaire krachten
o Vorming meniscus door contact tussen kristallen met klein genoege afstand
(bruggen opgevuld met vloeistof tussen deeltjes)
o Belangrijk dat poeder hydrofiel genoeg is
o Opbouw laplace druk (∆ p, vloeistof-lucht), druk binnen (vloeistof,
grijze deel) kleiner dan druk buiten (lucht) → aanzuiging deeltjes
o R = straal van meniscus (kleinere r = grotere kromming = groter drukverschil)
o Invloed van oppervlakte-actieve stoffen
• Vorming van vaste bruggen
o Smelten/koeling aan oppervlak
▪ Heel nauw contact → plaatselijk hogere T (kan boven Tm geraken)
gedurende korte tijd door mechanische krachten → terug daling → koeling
→ deeltjes zijn aan elkaar gesmolten (vorming vaste brug)
o Kristallisatie van opgeloste vaste stoffen
▪ Nauw contact + vloeistof → deel van oppervlak lost op → verwijderen
vloeistof zorgt dan voor kristallisatie → brugvorming
o Verharding van binders (belangrijk bij granulatie)
• Mechanische interlocking van deeltjes
o Mechanische blokkering door structuren die in elkaar passen → hangen
mechanisch zwak vast (geen binding)
,Agglomeratie/granulatie
• Verzameling van deeltjes die een groot deeltje vormen (agglomeraat/granulaat)
• Individuele deeltjes nog steeds zichtbaar
• Fysische binding tussen deeltjes via binders
Voordelen Nadelen
Betere vloei-eigenschappen (sferisch) Complex proces (<-> directe compressie)
Minder ontmenging (segregation → dosis klopt niet Sommige API’s minder stabiel (bij verdamping
meer) bindervloeistof)
Betere compressie- en compactie-eigenschappen
Hogere densiteit
Betere verdeling van materiaal
Minder stofproductie (minder crosscontaminatie)
Betere bevochtiging en desintegratie door hydrofiele
binders
• Types
o Natte granulatie
▪ Meest gebruikt
▪ Meestal water gebruiken om granulatie uit te voeren → oplossing waarin
binder is opgelost → drogen
▪ Wet massing: oppervlak van poeder bevochtigen zonder dat dit zichtbaar is
door goede verdeling van vloeistof
▪ Capillariteit belangrijkste
1. Weinig water, immobiel (+ binder)
2. Mobiel water toestanden
1) Pendulair (vast/vloeibaar/gas)
o Individuele partikels (vaste deeltjes)
o Gevormd bij lage hoeveelheid mobiel water, brugvorming
mogelijk → samengehouden door capillaire/hydrostatische
krachten (laplace druk)
o Niet-sferisch
o Helemaal droog oppervlak
o Lage densiteit want nog steeds veel lucht tussen
verschillende deeltjes
2) Funiculair (vast/vloeibaar/gas)
o Meer vloeistof
o Nog steeds lens-achtige structuren aan buitenzijde
o Lichte coalescentie (samensmelting van vloeistofbruggen →
holtes opvullen met bruggen)
o Meer sferisch
o Hogere densiteit
, 3) Capillair (vast/vloeibaar)
o Sterkste toestand van agglomeratie
o Deeltjes hangen allemaal aan elkaar
o Geen lucht meer
o Concave meniscus nog steeds aanwezig
o Zichtbaar veranderd door voldoende water
o Plastisch deformatie gedrag (belangrijk, vorm is veranderd na
uitoefening kracht, draagt bij tot sterkte granule)
o Gewenste eindtoestand bij toevoeging van vloeistof
4) Druppel (vast/vloeibaar, willen we niet bekomen)
o Geen meniscus
o Geen hydrostatische krachten
o Deeltjes niet meer sterk aan elkaar gebonden door
oversaturatie → juiste toestellen nodig om dit te vermijden +
eindpuntcontroles
• Praktijk: alle processen gebeuren tegelijkertijd en gaan met elkaar
interfereren
• Consolidatie = 1 toestand bv. capillair blijft bestaan → coalescentie
tussen granules met zelfde toestand
• Breakage van deeltjes door mechanische krachten
o Droge granulatie
▪ Roller compactie of sluggen
▪ Poeders als dusdanig onder hoge druk brengen → grote compacten →
malen en zeven
o Andere (smeltgranulatie/smeltpelletisatie)
, • Binders
o Adhesief → helpen agglomeratie binnen granule
o Partikelvergroting
o Grote invloed op eigenschappen tablet (hardheid, desintegratie, dissolutie en BB)
o Wateroplosbaar (immediate release) of onoplosbaar (controlled/slow release)
o Soorten
▪ Natuurlijke polymeren
• Zetmeel
o Bijna niet meer gebruikt
o Weinig controle over kwaliteit
o Moet opgekookt worden
• Pregelatineerde zetmeel
o Meer gebruikt (moet niet opgekookt worden)
o Chemische en mechanisch behandelde zetmeel → korrels
breken open → amylose + amylopectine komen vrij
• Alginezuur (zuur) en Na-alginaat (zout)
o Polysaccharide
o Controlled release (Ca-ionen plaatsen zich tussen
negatieve ladingen → crosslinking → onoplosbaar → slow-
release matrix)
▪ Synthetische polymeren (meest gebruikt)
• Polyvinylpyrrolidone (PVP)
o Meest gebruikt
o Niet te veel want anders te viskeus → moeilijk te verdelen
o Hygroscoop → gelation en deliquescentie tijdens bewaring
▪ Problemen met desintegratie en oplossen
(vermijdbaar met juiste verpakkingsmateriaal)
▪ Deliquescentie = stof neemt zodanig veel waterdamp
uit omgeving dat het een oplossing wordt (bij hoge
RH)
o K-waarde (Fickentischer waarde)
▪ Gebaseerd op viscositeit
▪ Hoger naargelang hoger moleculair gewicht
▪ Range van gewicht → distributie van verschillende
ketenlengte
• Methylcellulose (MC)
o Cellulose waarbij OH-groepen veretherd zijn
o Obv viscositeit verschillend moleculair gewicht
o Harde granules = moeilijk te breken
o Oplossen in heet water of EtOH → lost niet op, maar zal
homogeen verdelen (zal oplossen in koud water, maar zal
agglomeraten en gellaag vormen)
• Elektrostatische interacties
o Enkel bij vaste materie
o Tussen poederdeeltjes/kristallen
o Tegengestelde ladingen op oppervlak vast deeltje interageren
▪ Functionele groepen
▪ Wrijving (in mengkuip) → tribo-elektrostatische ladingstransfer
• Afhankelijk van RH (meer bij lage vochtigheid) en vorm van partikels
(minder bij sferische)
▪ Aanwezigheid van water → betere ladingdistributie
• Moleculaire interacties
o VDW-krachten (dipolaire interacties)
o Afhankelijk van oriëntatie van deeltjes
o Grootte afhankelijk van oppervlakte (groter bij groot oppervlak)
• Immobiele vloeistof-filmen
o Dunne laag immobiel water als brug tussen partikels
o Geadsorbeerd/gebonden water heeft andere eigenschappen dan vrij water → kans
op agglormeratie
• Capillaire krachten
o Vorming meniscus door contact tussen kristallen met klein genoege afstand
(bruggen opgevuld met vloeistof tussen deeltjes)
o Belangrijk dat poeder hydrofiel genoeg is
o Opbouw laplace druk (∆ p, vloeistof-lucht), druk binnen (vloeistof,
grijze deel) kleiner dan druk buiten (lucht) → aanzuiging deeltjes
o R = straal van meniscus (kleinere r = grotere kromming = groter drukverschil)
o Invloed van oppervlakte-actieve stoffen
• Vorming van vaste bruggen
o Smelten/koeling aan oppervlak
▪ Heel nauw contact → plaatselijk hogere T (kan boven Tm geraken)
gedurende korte tijd door mechanische krachten → terug daling → koeling
→ deeltjes zijn aan elkaar gesmolten (vorming vaste brug)
o Kristallisatie van opgeloste vaste stoffen
▪ Nauw contact + vloeistof → deel van oppervlak lost op → verwijderen
vloeistof zorgt dan voor kristallisatie → brugvorming
o Verharding van binders (belangrijk bij granulatie)
• Mechanische interlocking van deeltjes
o Mechanische blokkering door structuren die in elkaar passen → hangen
mechanisch zwak vast (geen binding)
,Agglomeratie/granulatie
• Verzameling van deeltjes die een groot deeltje vormen (agglomeraat/granulaat)
• Individuele deeltjes nog steeds zichtbaar
• Fysische binding tussen deeltjes via binders
Voordelen Nadelen
Betere vloei-eigenschappen (sferisch) Complex proces (<-> directe compressie)
Minder ontmenging (segregation → dosis klopt niet Sommige API’s minder stabiel (bij verdamping
meer) bindervloeistof)
Betere compressie- en compactie-eigenschappen
Hogere densiteit
Betere verdeling van materiaal
Minder stofproductie (minder crosscontaminatie)
Betere bevochtiging en desintegratie door hydrofiele
binders
• Types
o Natte granulatie
▪ Meest gebruikt
▪ Meestal water gebruiken om granulatie uit te voeren → oplossing waarin
binder is opgelost → drogen
▪ Wet massing: oppervlak van poeder bevochtigen zonder dat dit zichtbaar is
door goede verdeling van vloeistof
▪ Capillariteit belangrijkste
1. Weinig water, immobiel (+ binder)
2. Mobiel water toestanden
1) Pendulair (vast/vloeibaar/gas)
o Individuele partikels (vaste deeltjes)
o Gevormd bij lage hoeveelheid mobiel water, brugvorming
mogelijk → samengehouden door capillaire/hydrostatische
krachten (laplace druk)
o Niet-sferisch
o Helemaal droog oppervlak
o Lage densiteit want nog steeds veel lucht tussen
verschillende deeltjes
2) Funiculair (vast/vloeibaar/gas)
o Meer vloeistof
o Nog steeds lens-achtige structuren aan buitenzijde
o Lichte coalescentie (samensmelting van vloeistofbruggen →
holtes opvullen met bruggen)
o Meer sferisch
o Hogere densiteit
, 3) Capillair (vast/vloeibaar)
o Sterkste toestand van agglomeratie
o Deeltjes hangen allemaal aan elkaar
o Geen lucht meer
o Concave meniscus nog steeds aanwezig
o Zichtbaar veranderd door voldoende water
o Plastisch deformatie gedrag (belangrijk, vorm is veranderd na
uitoefening kracht, draagt bij tot sterkte granule)
o Gewenste eindtoestand bij toevoeging van vloeistof
4) Druppel (vast/vloeibaar, willen we niet bekomen)
o Geen meniscus
o Geen hydrostatische krachten
o Deeltjes niet meer sterk aan elkaar gebonden door
oversaturatie → juiste toestellen nodig om dit te vermijden +
eindpuntcontroles
• Praktijk: alle processen gebeuren tegelijkertijd en gaan met elkaar
interfereren
• Consolidatie = 1 toestand bv. capillair blijft bestaan → coalescentie
tussen granules met zelfde toestand
• Breakage van deeltjes door mechanische krachten
o Droge granulatie
▪ Roller compactie of sluggen
▪ Poeders als dusdanig onder hoge druk brengen → grote compacten →
malen en zeven
o Andere (smeltgranulatie/smeltpelletisatie)
, • Binders
o Adhesief → helpen agglomeratie binnen granule
o Partikelvergroting
o Grote invloed op eigenschappen tablet (hardheid, desintegratie, dissolutie en BB)
o Wateroplosbaar (immediate release) of onoplosbaar (controlled/slow release)
o Soorten
▪ Natuurlijke polymeren
• Zetmeel
o Bijna niet meer gebruikt
o Weinig controle over kwaliteit
o Moet opgekookt worden
• Pregelatineerde zetmeel
o Meer gebruikt (moet niet opgekookt worden)
o Chemische en mechanisch behandelde zetmeel → korrels
breken open → amylose + amylopectine komen vrij
• Alginezuur (zuur) en Na-alginaat (zout)
o Polysaccharide
o Controlled release (Ca-ionen plaatsen zich tussen
negatieve ladingen → crosslinking → onoplosbaar → slow-
release matrix)
▪ Synthetische polymeren (meest gebruikt)
• Polyvinylpyrrolidone (PVP)
o Meest gebruikt
o Niet te veel want anders te viskeus → moeilijk te verdelen
o Hygroscoop → gelation en deliquescentie tijdens bewaring
▪ Problemen met desintegratie en oplossen
(vermijdbaar met juiste verpakkingsmateriaal)
▪ Deliquescentie = stof neemt zodanig veel waterdamp
uit omgeving dat het een oplossing wordt (bij hoge
RH)
o K-waarde (Fickentischer waarde)
▪ Gebaseerd op viscositeit
▪ Hoger naargelang hoger moleculair gewicht
▪ Range van gewicht → distributie van verschillende
ketenlengte
• Methylcellulose (MC)
o Cellulose waarbij OH-groepen veretherd zijn
o Obv viscositeit verschillend moleculair gewicht
o Harde granules = moeilijk te breken
o Oplossen in heet water of EtOH → lost niet op, maar zal
homogeen verdelen (zal oplossen in koud water, maar zal
agglomeraten en gellaag vormen)
