10-9-2019
HCO3, hypothalamus GnRH systeem
Regulatie hypofyse door hypothalamische neurohormonen, de
hypofyse wordt gereguleerd door de hypothalamus en wanneer
het om GnRH gaat, worden de neurosecretoire neuronen van de
hypothalamus ook nog upstream gereguleerd door Kisspeptine
neuronen. De kans is groot dat andere releasing en inhibiting
neuronen van de hypothalamus ook upstream gereguleerd
worden, maar enkel van de GnRH neuronen is bekend hoe dit
precies verloopt. Bij vertebraten heb je niet alleen releasing
hormonen voor de gonadotropinen (uit de hypofyse), maar ook
GnIH (inhibiting). GnIH zal echter niet behandeld worden,
aangezien het niet cruciaal lijkt te zijn. Als je het GnIH gen of de
receptor verwijderd uit muizen, blijven ze vruchtbaar en is er
niks speciaals aan te zien. Daarnaast hebben onvruchtbare
koppels ook nooit mutaties in het GnIH systeem, maar wel in
Kiss of GnRH. GnIH is er dus wel en heeft ook wel degelijk een
effect, maar is niet doorslaggevend (met uitzondering van
vogels misschien).
Vruchtbaarheid, de regulatie middels Kisspeptine en GnRH is van primaire relevantie voor
vruchtbaarheid. GnRH heeft namelijk invloed op de gonadotrope cellen van de adenohypofyse die LH
en FSH produceren en secreteren. Deze reguleren de hoofdfuncties van de gonaden
(hormoonproductie met name door LH en kiemcelproductie met name door FSH).
GnRH, is een decapeptide en dat wil zeggen dat het een kort peptide is van zo’n 10 aminozuren (AZ).
In vertebraten zijn zo’n 20 varianten gevonden van GnRH.
GnRH neuronen, in de hersenen zijn 3 verschillende plekken die GnRH neuronen bevatten:
1. GnRH-1, preoptisch gebied van de hypothalamus (POA/H). Dit gedeelte van
de hypothalamus bevindt zich net voor de kruising van de oogzenuw. Deze
locatie is het belangrijkst voor regulatie van de voortplanting. Per diersoort
komt daar 1 type GnRH voor.
2. GnRH-2, het dak van het mesencephalon/de middenhersenen. Bij alle
vertebraten wordt hier hetzelfde molecuul gevormd dat net iets verschilt
van GnRH van GnRH-1. Het is waarschijnlijk niet betrokken bij regulatie van
voortplanting, maar wel bij hongergevoel (anorexigenic). Eigenlijk weten
we het nog niet helemaal.
3. GnRH-3, de bulbus olfactorius bevat ook nog GnRH producerende
neuronen. Het is het meest frontaal liggende stukje van de hersenen. Reukzintuigcellen
schakelen over op deze neuronen en ook hier heb je per soort maar 1 GnRH variant die
meestal hetzelfde is als GnRH-1.
Synthese GnRH, het decapeptide is onderdeel van een pre-pro-hormoon
precursor dat nog in stukjes geknipt moet worden. Dit gebeurt in de
neurosecretoire GnRH neuronen die rechts in het geel zijn weergegeven. Je ziet
ook een interface tussen het endocriene en zenuwstelsel en dat zorgt voor
regulatie van de voortplanting en dat die goed is afgestemd met andere
processen.
GnRH neuron ontogenie, de opmerkelijke verdeling van GnRH neuronen is te
danken aan de manier waarop ze zijn ontstaan. Op dag 11 van de
muizenembryo zie je in het puntje van de neus een ‘reukplakode’ (volgende
pagina). De hersenen ontstaan uit plakoden, dit zijn gebieden waar veel
proliferatie plaatsvindt. Deze stamcelcentra vormen zowel neuronen als
gliacellen. Een zo’n centrum ligt in de neus en daar worden de zintuigelijke
, 10-9-2019
cellen van de neus gevormd, maar ook GnRH neuronen. 2
dagen later zijn er al een stuk meer GnRH neuronen en
liggen er nog maar een paar bij het vomeronasale orgaan
(vno). Veel zijn al bezig met migratie naar de olfactorische
bulbus (ob). Op dag 14 zijn ze ook op weg naar het
preoptisch gebied van de hypothalamus (poa). Uiteindelijk
liggen er nog maar een paar bij het vno en zijn de meeste
aan het migreren naar het poa. Verder onstaat GnRH-2
gewoon spontaan in het tegmentum van de
middenhersenen, hierbij komt geen migratie aan te pas.
Kallmann’s syndroom/Anosmia, mensen die niet in de
puberteit kunnen raken, kunnen soms een mutatie hebben in genen die betrokken zijn bij het
ontstaan van de reukplakode. Zij hebben dan geen GnRH neuronen en kunnen daarnaast ook niet
ruiken. Dit is te verhelpen middels exogeen GnRH, maar levert natuurlijk geen reuk op.
Hypogonadotropic hypogonadism, te weinig gonadotrope hormonen (hypogonadotropic) leiden tot
te kleine geslachtsdelen (hypogonadism). Dit gebeurt als anosmia niet behandeld wordt.
Pulsatiliteit, je hebt een pulsatiliteit in GnRH secretie en daardoor ook in LH en FSH secretie. Deze
pulsatiliteit komt doordat GnRH neuronen met elkaar verbonden zijn en dus gesynchroniseerd zijn
(niet alleen een axon naar het bloed, maar ook zijtakjes naar elkaar). Daarnaast is er ook sprake van
een self-stimulatory loop doordat GnRH producerende neuronen GnRH-R bezitten. Er wordt gedacht
dat er een soort pacemaker aanwezig is in de hersenen die bijdraagt aan de pulsatiliteit. Daarnaast
wordt de frequentie en amplitude nog door steroïden gemoduleerd, met name door oestrogenen.
Deze regelmaat zie je enkel bij warmbloedige.
Oestrogeen feedback op GnRH neuronen, GnRH neuronen krijgen
stimulatoire input van Kiss neuronen. Rechts is te zien hoe dit werkt
bij knaagdieren. Kisspeptine neuronen uit de arcuate nucleus
(gebiedje van de hypothalamus) hebben middels negatieve feedback
effect op de GnRH neuronen doordat de stimulatie van deze
neuronen afneemt als er veel geslachtssteroïden aanwezig zijn. Kiss
neuronen van de AVPV groep zijn juist vrijwel inactief bij lage tot
middelhoge waardes en worden boven een bepaalde waarde aan
steroïden plotseling actief. Dit is belangrijk voor de initiatie van
puberteit, bronstperiode en bij vrouwen ook voor de cyclus
(induceren ovulatie). De feedback effecten worden met name door oestrogeen uitgevoerd.
Oestrogeen bij mannen, mannen maken met name testosteron en dit steroïd is de voorloper van
oestrogeen als je kijkt naar de biosynthese pathway. De hersenen nemen testosteron op en brengen
aromatase tot expressie om het androgeen om te kunnen zetten in oestrogenen.
Oestrogenen hebben bij mannetjes en vrouwtjes hetzelfde effect, maar bij mannen zijn ze afkomstig
van testosteron uit de testis en bij vrouwen direct uit de eierstok. Uiteindelijk zijn oestrogeenlevels
zelfs hoger in mannelijke hersenen dan bij vrouwen. Dit is de oorzaak van het agressievere en
dominante gedrag wat we bij mannetjes (knaagdieren) zien (oestrogeen geïnduceerd).
Kisspeptine neuronen primaten, hierboven staat de regulatie bij knaagdieren aangegeven. Bij
primaten gebeurt dit net iets anders. Op de volgende pagina is dit schematisch weergegeven. Onder
‘Rodent’ staat eigenlijk hetzelfde weergegeven als hierboven maar dan op een andere manier: de
linkerzijde laat de positieve feedback zien en de rechterzijde negatieve feedback. Rechts van
knaagdier situatie is te zien hoe Kisspeptine neuronen GnRH secretie reguleren bij de mens. Wij
hebben ook twee Kiss populaties, maar we weten nog niet hoe de populatie neuronen, die bij de
knaagdieren voor positieve feedback zorgt, reguleert wordt en wat die überhaupt precies doet. Hij
wordt sowieso niet gereguleerd door steroïden. Daarnaast zijn de neuronen die bij knaagdieren enkel
verantwoordelijk zijn voor negatieve feedback, bij primaten zowel betrokken bij positieve als
negatieve feedback. Deze infundibular nucleus (IN) Kiss neuron bevat zowel steroïd receptoren (ERα
HCO3, hypothalamus GnRH systeem
Regulatie hypofyse door hypothalamische neurohormonen, de
hypofyse wordt gereguleerd door de hypothalamus en wanneer
het om GnRH gaat, worden de neurosecretoire neuronen van de
hypothalamus ook nog upstream gereguleerd door Kisspeptine
neuronen. De kans is groot dat andere releasing en inhibiting
neuronen van de hypothalamus ook upstream gereguleerd
worden, maar enkel van de GnRH neuronen is bekend hoe dit
precies verloopt. Bij vertebraten heb je niet alleen releasing
hormonen voor de gonadotropinen (uit de hypofyse), maar ook
GnIH (inhibiting). GnIH zal echter niet behandeld worden,
aangezien het niet cruciaal lijkt te zijn. Als je het GnIH gen of de
receptor verwijderd uit muizen, blijven ze vruchtbaar en is er
niks speciaals aan te zien. Daarnaast hebben onvruchtbare
koppels ook nooit mutaties in het GnIH systeem, maar wel in
Kiss of GnRH. GnIH is er dus wel en heeft ook wel degelijk een
effect, maar is niet doorslaggevend (met uitzondering van
vogels misschien).
Vruchtbaarheid, de regulatie middels Kisspeptine en GnRH is van primaire relevantie voor
vruchtbaarheid. GnRH heeft namelijk invloed op de gonadotrope cellen van de adenohypofyse die LH
en FSH produceren en secreteren. Deze reguleren de hoofdfuncties van de gonaden
(hormoonproductie met name door LH en kiemcelproductie met name door FSH).
GnRH, is een decapeptide en dat wil zeggen dat het een kort peptide is van zo’n 10 aminozuren (AZ).
In vertebraten zijn zo’n 20 varianten gevonden van GnRH.
GnRH neuronen, in de hersenen zijn 3 verschillende plekken die GnRH neuronen bevatten:
1. GnRH-1, preoptisch gebied van de hypothalamus (POA/H). Dit gedeelte van
de hypothalamus bevindt zich net voor de kruising van de oogzenuw. Deze
locatie is het belangrijkst voor regulatie van de voortplanting. Per diersoort
komt daar 1 type GnRH voor.
2. GnRH-2, het dak van het mesencephalon/de middenhersenen. Bij alle
vertebraten wordt hier hetzelfde molecuul gevormd dat net iets verschilt
van GnRH van GnRH-1. Het is waarschijnlijk niet betrokken bij regulatie van
voortplanting, maar wel bij hongergevoel (anorexigenic). Eigenlijk weten
we het nog niet helemaal.
3. GnRH-3, de bulbus olfactorius bevat ook nog GnRH producerende
neuronen. Het is het meest frontaal liggende stukje van de hersenen. Reukzintuigcellen
schakelen over op deze neuronen en ook hier heb je per soort maar 1 GnRH variant die
meestal hetzelfde is als GnRH-1.
Synthese GnRH, het decapeptide is onderdeel van een pre-pro-hormoon
precursor dat nog in stukjes geknipt moet worden. Dit gebeurt in de
neurosecretoire GnRH neuronen die rechts in het geel zijn weergegeven. Je ziet
ook een interface tussen het endocriene en zenuwstelsel en dat zorgt voor
regulatie van de voortplanting en dat die goed is afgestemd met andere
processen.
GnRH neuron ontogenie, de opmerkelijke verdeling van GnRH neuronen is te
danken aan de manier waarop ze zijn ontstaan. Op dag 11 van de
muizenembryo zie je in het puntje van de neus een ‘reukplakode’ (volgende
pagina). De hersenen ontstaan uit plakoden, dit zijn gebieden waar veel
proliferatie plaatsvindt. Deze stamcelcentra vormen zowel neuronen als
gliacellen. Een zo’n centrum ligt in de neus en daar worden de zintuigelijke
, 10-9-2019
cellen van de neus gevormd, maar ook GnRH neuronen. 2
dagen later zijn er al een stuk meer GnRH neuronen en
liggen er nog maar een paar bij het vomeronasale orgaan
(vno). Veel zijn al bezig met migratie naar de olfactorische
bulbus (ob). Op dag 14 zijn ze ook op weg naar het
preoptisch gebied van de hypothalamus (poa). Uiteindelijk
liggen er nog maar een paar bij het vno en zijn de meeste
aan het migreren naar het poa. Verder onstaat GnRH-2
gewoon spontaan in het tegmentum van de
middenhersenen, hierbij komt geen migratie aan te pas.
Kallmann’s syndroom/Anosmia, mensen die niet in de
puberteit kunnen raken, kunnen soms een mutatie hebben in genen die betrokken zijn bij het
ontstaan van de reukplakode. Zij hebben dan geen GnRH neuronen en kunnen daarnaast ook niet
ruiken. Dit is te verhelpen middels exogeen GnRH, maar levert natuurlijk geen reuk op.
Hypogonadotropic hypogonadism, te weinig gonadotrope hormonen (hypogonadotropic) leiden tot
te kleine geslachtsdelen (hypogonadism). Dit gebeurt als anosmia niet behandeld wordt.
Pulsatiliteit, je hebt een pulsatiliteit in GnRH secretie en daardoor ook in LH en FSH secretie. Deze
pulsatiliteit komt doordat GnRH neuronen met elkaar verbonden zijn en dus gesynchroniseerd zijn
(niet alleen een axon naar het bloed, maar ook zijtakjes naar elkaar). Daarnaast is er ook sprake van
een self-stimulatory loop doordat GnRH producerende neuronen GnRH-R bezitten. Er wordt gedacht
dat er een soort pacemaker aanwezig is in de hersenen die bijdraagt aan de pulsatiliteit. Daarnaast
wordt de frequentie en amplitude nog door steroïden gemoduleerd, met name door oestrogenen.
Deze regelmaat zie je enkel bij warmbloedige.
Oestrogeen feedback op GnRH neuronen, GnRH neuronen krijgen
stimulatoire input van Kiss neuronen. Rechts is te zien hoe dit werkt
bij knaagdieren. Kisspeptine neuronen uit de arcuate nucleus
(gebiedje van de hypothalamus) hebben middels negatieve feedback
effect op de GnRH neuronen doordat de stimulatie van deze
neuronen afneemt als er veel geslachtssteroïden aanwezig zijn. Kiss
neuronen van de AVPV groep zijn juist vrijwel inactief bij lage tot
middelhoge waardes en worden boven een bepaalde waarde aan
steroïden plotseling actief. Dit is belangrijk voor de initiatie van
puberteit, bronstperiode en bij vrouwen ook voor de cyclus
(induceren ovulatie). De feedback effecten worden met name door oestrogeen uitgevoerd.
Oestrogeen bij mannen, mannen maken met name testosteron en dit steroïd is de voorloper van
oestrogeen als je kijkt naar de biosynthese pathway. De hersenen nemen testosteron op en brengen
aromatase tot expressie om het androgeen om te kunnen zetten in oestrogenen.
Oestrogenen hebben bij mannetjes en vrouwtjes hetzelfde effect, maar bij mannen zijn ze afkomstig
van testosteron uit de testis en bij vrouwen direct uit de eierstok. Uiteindelijk zijn oestrogeenlevels
zelfs hoger in mannelijke hersenen dan bij vrouwen. Dit is de oorzaak van het agressievere en
dominante gedrag wat we bij mannetjes (knaagdieren) zien (oestrogeen geïnduceerd).
Kisspeptine neuronen primaten, hierboven staat de regulatie bij knaagdieren aangegeven. Bij
primaten gebeurt dit net iets anders. Op de volgende pagina is dit schematisch weergegeven. Onder
‘Rodent’ staat eigenlijk hetzelfde weergegeven als hierboven maar dan op een andere manier: de
linkerzijde laat de positieve feedback zien en de rechterzijde negatieve feedback. Rechts van
knaagdier situatie is te zien hoe Kisspeptine neuronen GnRH secretie reguleren bij de mens. Wij
hebben ook twee Kiss populaties, maar we weten nog niet hoe de populatie neuronen, die bij de
knaagdieren voor positieve feedback zorgt, reguleert wordt en wat die überhaupt precies doet. Hij
wordt sowieso niet gereguleerd door steroïden. Daarnaast zijn de neuronen die bij knaagdieren enkel
verantwoordelijk zijn voor negatieve feedback, bij primaten zowel betrokken bij positieve als
negatieve feedback. Deze infundibular nucleus (IN) Kiss neuron bevat zowel steroïd receptoren (ERα
