FARMACOLOGIE &
KLINISCHE
TOXICOLOGIE
Samenvatting 2023-2024
Biomedische laboratoriumtechnologie - Hogent
K. Van Wilderode
,Inhoudsopgave
Inleiding in de farmacologie...........................................................................6
Ontwikkeling van farmaca............................................................................................... 6
Toedieningsvormen van farmaca....................................................................................6
Toedieningswijzen van farmaca......................................................................................7
Lokale toediening......................................................................................................... 7
Systemische toediening................................................................................................7
Farmacokinetiek............................................................................................8
Plasmaconcentratie-tijdcurve.......................................................................................8
Absorptie......................................................................................................................... 9
First-pass effect en biologische beschikbaarheid........................................................10
Distributie...................................................................................................................... 11
Verdelingsvolume Vd................................................................................................... 13
Bloed-hersenbarrière.................................................................................................. 13
Placenta (barrière)...................................................................................................... 14
Moedermelk................................................................................................................ 14
Eliminatie...................................................................................................................... 14
Metabolisatie.............................................................................................................. 14
Excretie...................................................................................................................... 16
Farmacodynamiek........................................................................................17
Aangrijpingspunten van farmaca...................................................................................17
Ionenkanalen.............................................................................................................. 17
Enzymen..................................................................................................................... 18
Transporteiwitten....................................................................................................... 18
Receptoren................................................................................................................. 18
Agonisten mimeticum................................................................................................ 18
antagonisten Lyticum = blokker................................................................................18
Farmacon en receptor................................................................................................... 19
Farmacon en orgaanrespons.........................................................................................19
Antihypertensiva..........................................................................................20
Bèta ()-blokkers.......................................................................................................... 20
Calciumantagonisten..................................................................................................... 21
ACE-inhibitoren (angiotensineconversie-enzyminhibitoren)..........................................22
Angiotensine II-receptorantagonisten (Sartanen)..........................................................22
Sartanen of ACE-inhibitoren?......................................................................................22
Diuretica........................................................................................................................ 22
Hypolipemiërende farmaca...........................................................................25
Statines......................................................................................................................... 26
2
, Fibraten......................................................................................................................... 26
Anionenuitwisselaars..................................................................................................... 27
Ezetimibe...................................................................................................................... 27
Omega 3-vetzuren......................................................................................................... 27
PCSK9-inhibitoren.......................................................................................................... 27
Inclisiran........................................................................................................................ 28
Bempedoïnezuur........................................................................................................... 28
Combinatiepreparaten................................................................................................... 28
Hormonaal stelsel – Diabetes........................................................................28
Diabetes........................................................................................................................ 30
Type 1........................................................................................................................ 30
Type 2........................................................................................................................ 30
Insuline.......................................................................................................................... 31
OAD’s (Oral Antidiabetic Drugs)....................................................................................32
Metformine.................................................................................................................... 32
Hypoglycemiërende sulfamiden of sulfonylurea............................................................32
Gliniden......................................................................................................................... 32
Glitazonen..................................................................................................................... 33
GLP-1-analogen (incretinemimetica).............................................................................33
DPP-4-inhibitoren (gliptinen).........................................................................................33
SGLT2-inhibitoren (gliflozinen)......................................................................................33
Hormonaal stelsel – schildklierpathologie......................................................33
Thyroïd hormonen (schildklierhormonen)......................................................................34
Thyrotropine-alfa........................................................................................................... 34
Thyreostatica................................................................................................................. 34
Jood............................................................................................................................... 35
Hormonaal stelsel – corticosteroïden.............................................................35
Glucocorticosteroïden / glucocorticoïden.......................................................................36
Hormonaal stelsel – geslachtshormonen........................................................36
Oestrogenen.................................................................................................................. 37
Selectieve oestrogeenreceptor-modulatoren.................................................................37
Progestagenen.............................................................................................................. 37
Androgenen en anabole steroïden.................................................................................37
Oestroprogestagenen voor anticonceptie......................................................................38
Progestagenen voor anticonceptie................................................................................38
3
, Intra-uteriene devices (IUD).......................................................................................... 38
Noodanticonceptie........................................................................................................ 38
Geneesmiddelen bij pijn, koorts en ontsteking...............................................39
Nociceptieve pijn........................................................................................................ 40
Neuropathische pijn.................................................................................................... 40
Acute pijn................................................................................................................... 40
Chronische pijn........................................................................................................... 40
Anatomie/fysiologie van pijn.......................................................................................40
Ingebouwde pijnstilling lichaam..................................................................................40
Medicamenteuze koorts- en pijnbestrijding...................................................................42
Paracetamol.................................................................................................................. 42
Acetylsalicylzuur............................................................................................................ 43
Combinatiepreparaten................................................................................................... 43
Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs (NSAID’s)............................................................43
Arylazijnzuurderivaten................................................................................................... 44
Arylpropionzuurderivaten..............................................................................................44
Indoolderivaten............................................................................................................. 44
Oxicams........................................................................................................................ 44
COX-2-selectieve NSAID’s.............................................................................................. 44
Nabumeton.................................................................................................................... 44
Opioïde analgetica......................................................................................................... 45
Zwakke opioïden........................................................................................................ 45
Krachtige opioïden...................................................................................................... 45
Gastro-intestinaal stelsel – maagzuursecretie-inhibitor & antacida.................46
Protonpomp (H+/K+-ATPASE) -inhibitoren (PPI)...............................................................47
H2-antihistaminica......................................................................................................... 47
Prostaglandine E1-analogen..........................................................................................47
Antacida........................................................................................................................ 48
Bismut........................................................................................................................... 48
Gastro-intestinaal stelsel – laxativa & anti-diarreica.......................................48
Laxativa......................................................................................................................... 49
Osmotische laxativa................................................................................................... 49
Contactlaxativa.......................................................................................................... 49
Rectale laxativa.......................................................................................................... 50
Antidiarreica.................................................................................................................. 50
Probiotica................................................................................................................... 50
Transitinhibitoren....................................................................................................... 50
Inhibitoren van serotoninesecretie.............................................................................51
Antibiotica................................................................................................... 51
4
, -lactamantibiotica....................................................................................................... 52
Macroliden..................................................................................................................... 53
tetracyclines.................................................................................................................. 53
Chinolonen.................................................................................................................... 53
Co-trimoxazol................................................................................................................ 53
Urinaire antibacteriële middelen...................................................................................53
Tuberculostatica............................................................................................................ 55
Aminoglycosiden........................................................................................................... 55
Glycopeptiden............................................................................................................... 55
5
,INLEIDING IN DE FARMACOLOGIE
Vroeger Nu
1) Extractie uit planten 1) Drug design
a. Morfine
b. Digitalisglycosiden
2) Afgescheiden door schimmels
a. Penicilline
3) Extractie uit dierlijke organen
a. Insuline (pancreas)
ONTWIKKELING VAN FARMACA
Pre-klinische fase Klinische fase
- In vitro (op cellen) - FASE I
- In vivo (dierexperimenten) - FASE II
o Toxiciteit - FASE III
o Orgaanafwijkingen - FASE IV
o Werkingsmechanisme
o Farmacokinetische
eiegenschappen (ADME)
FASE I
- Is het geneesmiddel veilig? Wat is de optimale dosering?
- Getest op 20 vrijwilligers
FASE II
- Is het geneesmiddel doeltreffend? Wat zijn de bijwerkingen?
- 100-tal patiënten
FASE III
- Werkt het geneesmiddel beter, even goed of minder dan al bestaande
geneesmiddelen of placebo?
- > 1000 patiënten
FASE IV (post-marketing)
- Wat zijn nieuwe of zeldzame bijwerkingen of langetermijneffecten?
TOEDIENINGSVORMEN VAN FARMACA
Vaste preparaten Halfvaste preparaten Vloeibare preparaten
- Poeders - Zalven - Oplossingen
- Tabletten (smelt-, - Crèmes - Siropen
retard-, - Gelen (suikergehalte!)
maagsapresistent) - Emulsies
- Capsules (gelules) (olie/water,
- Suppositoria schudden!)
(zetpillen) - Suspensies (vaste
stof in vloeistof,
schudden!)
6
,TOEDIENINGSWIJZEN VAN FARMACA
LOKALE TOEDIENING
Voordeel: hoge concentratie van het geneesmiddel kan toegediend worden en het wordt
niet of slechts in kleine hoeveelheden opgenomen in de bloedbaan minder
bijwerkingen
Voorbeelden:
- Zalven
- Crèmes
- Neus-, oog-, oordruppels
- Inhalatie d.m.v. dosisaerosol (puffer)
SYSTEMISCHE TOEDIENING
1. Enterale toediening: via het maag-darmstelsel
o Oraal: via mond
Opname in mucosa maag- darmkanaal/dunne darm
Je slikt het door
o Sublinguaal en buccaal: via mond
Opname via de mondmucosa (slijmvlies)
Snelle werking en omzeiling van first-pass-effect
Geneesmiddelen in lage conc.
Niet doorslikken!
o Rectaal: via anus (slijmvlies)
Omzeiling first-pass-effect
Suppo en klysma
Voordeel: makkelijk toedienen bij kinderen, slikproblemen,
bewusteloosheid…
Nadeel: absorptie zeer variabel
2. Parentale toediening: via injectie of infuus (niet via GI-stelsel; first-pass-effect
vermijden)
o Intraveneus (IV)
Via infuus
Niet echte opname want GM moet niet door membraan (naald prikt
door membraan)
Direct in bloedcirculatie, snel effect
o Subcutaan (SC)
Onderhuids
o Intramusculair (IM)
Via spier
o Transdermaal
Doorheen huid
Pleister, gel
o Pulmonair
In de longen
7
, 3. Topisch: via een bepaalde plaats
FARMACOKINETIEK
beschrijf de processen waaraan een GM in het lichaam wordt onderworpen
Bloedcirculatie speelt een centrale rol. Het geneesmiddel wordt opgenomen (absorptie)
in het bloed en verdeelt zich over de bloedbaan (distributie). Zo komt het in het
targetweefsel terecht of in de klaringsorganen voor metabolisatie en excretie. De 4
fasen worden vaak met ADME aangeduid.
PLASMACONCENTRATIE-TIJDCURVE
Cmax: maximale plasmaconc. die
bereikt wordt.
Tmax: tijd waarbij max plasmaconc.
bereikt wordt
AUC: Area Under the Curve: maat
voor de biologische beschikbaarheid
van een GM en maat voor de
blootstelling van het GM aan ons
lichaam
Therapeutische
Figuur 1. het verloop van de plasmaconcentratie ifv de tijd na een
eenmalige orale toediening van een GM breedte/therapeutischvenster: de
twee bloedspiegelwaarden
waartussen het GM optimaal werkt,
Onder de laagste plasmaconcentratie van het venster GM onvoldoende therapeutisch
effect
Boven de hoogste waarde van het venster zorgt vergroot kans op bijwerkingen en
toxiciteit
Bij een smalle therapeutische breedte treden bij cumulatie of kleine overdosering snel
toxische effecten op en is het nuttig de bloedspiegel regelmatig te bepalen
Voorbeelden GM met nauwe therapeutische breedte:
- Anti-epilaptica
- Digoxine
- Lithium
- Vitamine-K-antagonisten
MEC: minimaal effectieve concentratie: laagste bloedspeigelwaarde van het GM waarbij
gewenste therapeutisch effect bereikt wordt
MTC: minimaal toxische concentratie/maximale toelaatbare concentratie: hoogste
bloedspiegelwaarde van een GM die verdragen kan worden vooraleer toxische effecten
optreden
8
KLINISCHE
TOXICOLOGIE
Samenvatting 2023-2024
Biomedische laboratoriumtechnologie - Hogent
K. Van Wilderode
,Inhoudsopgave
Inleiding in de farmacologie...........................................................................6
Ontwikkeling van farmaca............................................................................................... 6
Toedieningsvormen van farmaca....................................................................................6
Toedieningswijzen van farmaca......................................................................................7
Lokale toediening......................................................................................................... 7
Systemische toediening................................................................................................7
Farmacokinetiek............................................................................................8
Plasmaconcentratie-tijdcurve.......................................................................................8
Absorptie......................................................................................................................... 9
First-pass effect en biologische beschikbaarheid........................................................10
Distributie...................................................................................................................... 11
Verdelingsvolume Vd................................................................................................... 13
Bloed-hersenbarrière.................................................................................................. 13
Placenta (barrière)...................................................................................................... 14
Moedermelk................................................................................................................ 14
Eliminatie...................................................................................................................... 14
Metabolisatie.............................................................................................................. 14
Excretie...................................................................................................................... 16
Farmacodynamiek........................................................................................17
Aangrijpingspunten van farmaca...................................................................................17
Ionenkanalen.............................................................................................................. 17
Enzymen..................................................................................................................... 18
Transporteiwitten....................................................................................................... 18
Receptoren................................................................................................................. 18
Agonisten mimeticum................................................................................................ 18
antagonisten Lyticum = blokker................................................................................18
Farmacon en receptor................................................................................................... 19
Farmacon en orgaanrespons.........................................................................................19
Antihypertensiva..........................................................................................20
Bèta ()-blokkers.......................................................................................................... 20
Calciumantagonisten..................................................................................................... 21
ACE-inhibitoren (angiotensineconversie-enzyminhibitoren)..........................................22
Angiotensine II-receptorantagonisten (Sartanen)..........................................................22
Sartanen of ACE-inhibitoren?......................................................................................22
Diuretica........................................................................................................................ 22
Hypolipemiërende farmaca...........................................................................25
Statines......................................................................................................................... 26
2
, Fibraten......................................................................................................................... 26
Anionenuitwisselaars..................................................................................................... 27
Ezetimibe...................................................................................................................... 27
Omega 3-vetzuren......................................................................................................... 27
PCSK9-inhibitoren.......................................................................................................... 27
Inclisiran........................................................................................................................ 28
Bempedoïnezuur........................................................................................................... 28
Combinatiepreparaten................................................................................................... 28
Hormonaal stelsel – Diabetes........................................................................28
Diabetes........................................................................................................................ 30
Type 1........................................................................................................................ 30
Type 2........................................................................................................................ 30
Insuline.......................................................................................................................... 31
OAD’s (Oral Antidiabetic Drugs)....................................................................................32
Metformine.................................................................................................................... 32
Hypoglycemiërende sulfamiden of sulfonylurea............................................................32
Gliniden......................................................................................................................... 32
Glitazonen..................................................................................................................... 33
GLP-1-analogen (incretinemimetica).............................................................................33
DPP-4-inhibitoren (gliptinen).........................................................................................33
SGLT2-inhibitoren (gliflozinen)......................................................................................33
Hormonaal stelsel – schildklierpathologie......................................................33
Thyroïd hormonen (schildklierhormonen)......................................................................34
Thyrotropine-alfa........................................................................................................... 34
Thyreostatica................................................................................................................. 34
Jood............................................................................................................................... 35
Hormonaal stelsel – corticosteroïden.............................................................35
Glucocorticosteroïden / glucocorticoïden.......................................................................36
Hormonaal stelsel – geslachtshormonen........................................................36
Oestrogenen.................................................................................................................. 37
Selectieve oestrogeenreceptor-modulatoren.................................................................37
Progestagenen.............................................................................................................. 37
Androgenen en anabole steroïden.................................................................................37
Oestroprogestagenen voor anticonceptie......................................................................38
Progestagenen voor anticonceptie................................................................................38
3
, Intra-uteriene devices (IUD).......................................................................................... 38
Noodanticonceptie........................................................................................................ 38
Geneesmiddelen bij pijn, koorts en ontsteking...............................................39
Nociceptieve pijn........................................................................................................ 40
Neuropathische pijn.................................................................................................... 40
Acute pijn................................................................................................................... 40
Chronische pijn........................................................................................................... 40
Anatomie/fysiologie van pijn.......................................................................................40
Ingebouwde pijnstilling lichaam..................................................................................40
Medicamenteuze koorts- en pijnbestrijding...................................................................42
Paracetamol.................................................................................................................. 42
Acetylsalicylzuur............................................................................................................ 43
Combinatiepreparaten................................................................................................... 43
Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs (NSAID’s)............................................................43
Arylazijnzuurderivaten................................................................................................... 44
Arylpropionzuurderivaten..............................................................................................44
Indoolderivaten............................................................................................................. 44
Oxicams........................................................................................................................ 44
COX-2-selectieve NSAID’s.............................................................................................. 44
Nabumeton.................................................................................................................... 44
Opioïde analgetica......................................................................................................... 45
Zwakke opioïden........................................................................................................ 45
Krachtige opioïden...................................................................................................... 45
Gastro-intestinaal stelsel – maagzuursecretie-inhibitor & antacida.................46
Protonpomp (H+/K+-ATPASE) -inhibitoren (PPI)...............................................................47
H2-antihistaminica......................................................................................................... 47
Prostaglandine E1-analogen..........................................................................................47
Antacida........................................................................................................................ 48
Bismut........................................................................................................................... 48
Gastro-intestinaal stelsel – laxativa & anti-diarreica.......................................48
Laxativa......................................................................................................................... 49
Osmotische laxativa................................................................................................... 49
Contactlaxativa.......................................................................................................... 49
Rectale laxativa.......................................................................................................... 50
Antidiarreica.................................................................................................................. 50
Probiotica................................................................................................................... 50
Transitinhibitoren....................................................................................................... 50
Inhibitoren van serotoninesecretie.............................................................................51
Antibiotica................................................................................................... 51
4
, -lactamantibiotica....................................................................................................... 52
Macroliden..................................................................................................................... 53
tetracyclines.................................................................................................................. 53
Chinolonen.................................................................................................................... 53
Co-trimoxazol................................................................................................................ 53
Urinaire antibacteriële middelen...................................................................................53
Tuberculostatica............................................................................................................ 55
Aminoglycosiden........................................................................................................... 55
Glycopeptiden............................................................................................................... 55
5
,INLEIDING IN DE FARMACOLOGIE
Vroeger Nu
1) Extractie uit planten 1) Drug design
a. Morfine
b. Digitalisglycosiden
2) Afgescheiden door schimmels
a. Penicilline
3) Extractie uit dierlijke organen
a. Insuline (pancreas)
ONTWIKKELING VAN FARMACA
Pre-klinische fase Klinische fase
- In vitro (op cellen) - FASE I
- In vivo (dierexperimenten) - FASE II
o Toxiciteit - FASE III
o Orgaanafwijkingen - FASE IV
o Werkingsmechanisme
o Farmacokinetische
eiegenschappen (ADME)
FASE I
- Is het geneesmiddel veilig? Wat is de optimale dosering?
- Getest op 20 vrijwilligers
FASE II
- Is het geneesmiddel doeltreffend? Wat zijn de bijwerkingen?
- 100-tal patiënten
FASE III
- Werkt het geneesmiddel beter, even goed of minder dan al bestaande
geneesmiddelen of placebo?
- > 1000 patiënten
FASE IV (post-marketing)
- Wat zijn nieuwe of zeldzame bijwerkingen of langetermijneffecten?
TOEDIENINGSVORMEN VAN FARMACA
Vaste preparaten Halfvaste preparaten Vloeibare preparaten
- Poeders - Zalven - Oplossingen
- Tabletten (smelt-, - Crèmes - Siropen
retard-, - Gelen (suikergehalte!)
maagsapresistent) - Emulsies
- Capsules (gelules) (olie/water,
- Suppositoria schudden!)
(zetpillen) - Suspensies (vaste
stof in vloeistof,
schudden!)
6
,TOEDIENINGSWIJZEN VAN FARMACA
LOKALE TOEDIENING
Voordeel: hoge concentratie van het geneesmiddel kan toegediend worden en het wordt
niet of slechts in kleine hoeveelheden opgenomen in de bloedbaan minder
bijwerkingen
Voorbeelden:
- Zalven
- Crèmes
- Neus-, oog-, oordruppels
- Inhalatie d.m.v. dosisaerosol (puffer)
SYSTEMISCHE TOEDIENING
1. Enterale toediening: via het maag-darmstelsel
o Oraal: via mond
Opname in mucosa maag- darmkanaal/dunne darm
Je slikt het door
o Sublinguaal en buccaal: via mond
Opname via de mondmucosa (slijmvlies)
Snelle werking en omzeiling van first-pass-effect
Geneesmiddelen in lage conc.
Niet doorslikken!
o Rectaal: via anus (slijmvlies)
Omzeiling first-pass-effect
Suppo en klysma
Voordeel: makkelijk toedienen bij kinderen, slikproblemen,
bewusteloosheid…
Nadeel: absorptie zeer variabel
2. Parentale toediening: via injectie of infuus (niet via GI-stelsel; first-pass-effect
vermijden)
o Intraveneus (IV)
Via infuus
Niet echte opname want GM moet niet door membraan (naald prikt
door membraan)
Direct in bloedcirculatie, snel effect
o Subcutaan (SC)
Onderhuids
o Intramusculair (IM)
Via spier
o Transdermaal
Doorheen huid
Pleister, gel
o Pulmonair
In de longen
7
, 3. Topisch: via een bepaalde plaats
FARMACOKINETIEK
beschrijf de processen waaraan een GM in het lichaam wordt onderworpen
Bloedcirculatie speelt een centrale rol. Het geneesmiddel wordt opgenomen (absorptie)
in het bloed en verdeelt zich over de bloedbaan (distributie). Zo komt het in het
targetweefsel terecht of in de klaringsorganen voor metabolisatie en excretie. De 4
fasen worden vaak met ADME aangeduid.
PLASMACONCENTRATIE-TIJDCURVE
Cmax: maximale plasmaconc. die
bereikt wordt.
Tmax: tijd waarbij max plasmaconc.
bereikt wordt
AUC: Area Under the Curve: maat
voor de biologische beschikbaarheid
van een GM en maat voor de
blootstelling van het GM aan ons
lichaam
Therapeutische
Figuur 1. het verloop van de plasmaconcentratie ifv de tijd na een
eenmalige orale toediening van een GM breedte/therapeutischvenster: de
twee bloedspiegelwaarden
waartussen het GM optimaal werkt,
Onder de laagste plasmaconcentratie van het venster GM onvoldoende therapeutisch
effect
Boven de hoogste waarde van het venster zorgt vergroot kans op bijwerkingen en
toxiciteit
Bij een smalle therapeutische breedte treden bij cumulatie of kleine overdosering snel
toxische effecten op en is het nuttig de bloedspiegel regelmatig te bepalen
Voorbeelden GM met nauwe therapeutische breedte:
- Anti-epilaptica
- Digoxine
- Lithium
- Vitamine-K-antagonisten
MEC: minimaal effectieve concentratie: laagste bloedspeigelwaarde van het GM waarbij
gewenste therapeutisch effect bereikt wordt
MTC: minimaal toxische concentratie/maximale toelaatbare concentratie: hoogste
bloedspiegelwaarde van een GM die verdragen kan worden vooraleer toxische effecten
optreden
8
