HCO15, ontwikkelingstoxicologie (hfst 10)
Ontwikkelingstoxicologie, is een onderdeel van de reproductieve toxicologie. Het gaat specifiek in op
de effecten van agents of omstandigheden die tot abnormale vorming van kiemcellen en maturatie
van de embryo kunnen lijden.
Reproductieve toxicologie, bestudeert de effecten van chemicaliën die kunnen interfereren met de
reproductieve capaciteit of mogelijkheid.
Teratologie, kijkt naar de abnormale ontwikkeling en congenital malformations (aangeboren
afwijkingen). Dit is weer een onderdeel van de ontwikkelingsbiologie.
Teratogeen, betekent letterlijk monster en werd eerst altijd gebruikt om stoffen te beschrijven die
geboorte afwijkingen kunnen opleveren, zoals een hazenlip of Siamese tweeling.
Efficiëntie humane reproductie, het aantal succesvolle zwangerschappen is opvallend laag. Minder
dan de helft van de geboortes resulteert in een gezond kind:
- 31% gaat voor de implantatie al verloren
- 6-7% lijdt aan ernstige geboorteafwijkingen in het 1e jaar
- 14% lijdt aan kleine geboorteafwijkingen
- 1,4% sterft als kind
- 16-17% heeft een abnormale neurologische functie
Oorzaak afwijkingen, van een groot deel van de
geboorteafwijkingen weten we niet wat de oorzaak is. In de
taartdiagram rechts is te zien wat we wel weten. Hierin is te
zien dat 15-25% door genetische factoren veroorzaakt wordt
en dat 1% procent te wijten is aan chemicaliën en de
omgeving. Het is belangrijk om hier meer onderzoek naar te
doen, zodat we kunnen weten waarom het zo vaak misgaat.
Gevoeligheid embryo, de embryo is erg gevoelig voor toxische stoffen en dat heeft meerdere
redenen: het immuunsysteem is nog niet goed ontwikkeld, er vindt veel groei en dus celdeling plaats,
de embryo bestaat met name uit ongedifferentieerde cellen die gelimiteerde detoxificatie
mechanismen bevatten, er moet een spatiale en temporale sequentie van specifieke celdelingen en
differentiaties plaatsvinden voor normale ontwikkeling (timing) en de lever is nog aan het
ontwikkelen. De lever is ons belangrijkste detoxificatie orgaan en ondanks dat er wel wat
metabolisme plaatsvindt in de foetale lever en de placenta ook een groot deel overneemt, is de
embryo nog steeds erg gevoelig.
Principes teratologie, Wilson heeft een aantal algemene principes voor teratologie opgesteld:
- De gevoeligheid is afhankelijk van het genotype van de embryo en hoe het interacteert met
zijn omgeving.
- Gevoeligheid varieert met de ontwikkelingsstadia van de embryo (timing).
- Teratogenen werken volgens specifieke mechanismen om pathogenese te initiëren.
- Het nadelige effect is afhankelijk van de aard van het teratogeen. Dit geldt eigenlijk binnen
de hele toxicologie. De chemische en fysische eigenschappen zijn bepalend voor de mate van
toxiciteit. Denk hierbij aan lipofiliteit/hydrofiliteit, lading, grootte etc. Deze factoren hebben
invloed op opname, verspreiding en eliminatie van de stof. Vaak kunnen we aan de hand van
deze eigenschappen al bepalen waar een stof terechtkomt en wat voor effecten het zal
hebben.
- Teratogenen kunnen lijden tot afwijkende ontwikkeling: dood, misvorming,
groeiachterstand, functionele gebreken etc.
- Stoffen hebben een drempelwaarde. Eerst wordt de moeder blootgesteld aan een stof. Zij
kan deze stof dan omzetten, onschadelijk maken en uitscheiden. Pas als de stof boven een
bepaalde drempelwaarde komt, waardoor het de foetus kan bereiken, is het toxisch. De
defecten die door een stof veroorzaakt worden nemen toe in frequentie en mate met
toename van de dosis → drempelwaarde effect.
, Ontwikkelingstoxicanten, er zijn heel veel stoffen bekend als ontwikkelingstoxische stoffen. Er zijn
echter maar 50-60 chemische stoffen/klassen waarvan we zeker weten dat ze de prenatale
ontwikkeling van de mens beïnvloeden. Deze zijn van de markt gehaald. Niet alleen industriële
stoffen kunnen ontwikkelingstoxisch zijn. Virusinfecties bij de moeder tijdens de zwangerschap
kunnen bijvoorbeeld ook nadelige effecten hebben of virussen die aanwezig zijn in kattenpoep. Te
veel warmte kan ook nadelige effecten hebben op de baby, net als een tekort aan foliumzuur (→
open ruggetje).
MeHg, in de jaren 50 in Japan zijn veel misvormde kinderen geboren door blootstelling van de
moeders aan methylkwik. De moeders kregen dit binnen doordat de vissen uit Minimate Bay erg
vervuild waren met kwik. Er werd namelijk veel kwik geloosd in dit water door de industrie.
Methylkwik gaat gemakkelijk door de placenta en de bloed-hersenbarrière. Dit resulteert dan ook in
neurotoxiciteit bij de kinderen. Het heeft jaren geduurd voordat deze causatie gevonden is.
Roken, het is bekend dat kinderen van moeders die roken tijdens de zwangerschap een verhoogd
risico lopen op diabetes en moeilijkheden met eigen reproductie. Daarbij hebben de kinderen bij hun
geboorte een lager geboortegewicht dan normaal. Het is al lang bekend dat bij roken een mengsel
van giftige stoffen vrijkomt dat ontwikkelingstoxisch is.
Alcohol, zelfs een klein beetje alcohol kan de ontwikkeling van een kind al
beïnvloeden. Dit kan namelijk resulteren in het foetale alcohol syndroom
waarbij craniofaciale dysmorfie, groeiachterstand, psychomotorische &
intellectuele achterstand optreden.
DES, diethylstilbestrol, is een synthetisch oestrogeen dat vroeger op de markt
is gebracht als middel dat een miskraam zou voorkomen. De vrouwelijke
nakomelingen van moeders die DES slikten ontwikkelden echter (niet)
kankerachtige aanpassingen in de vagina en cervix, waardoor ze minder
vruchtbaar waren. De mannelijk nakomelingen hadden ook afwijkingen aan
hun reproductive tract. DES bleek dus ontzettend toxisch te zijn voor de embryo doordat het de goed
gereguleerde hormoonhuishouding verstoorde. DES dochters lopen ook een hoger risico op
baarmoederhals-, vagina- en borstkanker. Zelfs kleinkinderen en achterkleinkinderen lopen nog een
verhoogd risico op kanker.
Soort- & periodegevoeligheid, de duur van de zwangerschap beïnvloed de gevoeligheid voor
toxische stoffen. De muis en rat hebben een veel kortere zwangerschap als wij en bij hun gebeurt
veel meer in een korte tijd en gebeurt ook een hele hoop na de geboorte vergeleken met een
menselijk kind dat al ver ontwikkeld is bij de geboorte. Het is dus erg lastig om de gevoeligheid voor
bepaalde stoffen in proefdieren te onderzoeken omdat er soortverschillen zijn, maar ook
verschillende in de gevoelige periodes.
Homologie, in de vroege stadia van ontwikkeling komen vertebraten heel erg overeen
met elkaar, zoals rechts in de afbeelding te zien is. Dit kunnen we goed gebruiken als
model voor de mens. Naarmate de embryo’s echter ontwikkelen, lopen ze steeds
verder uit elkaar. De vroege ontwikkeling van de vis lijkt erg op die van de mens en de
zebravis wordt dus vaak als proefdier gebruikt.
Risicofactoren, gebruiken we om de verschillen in (tijdsbestek van) ontwikkeling weg
te nemen.
Soorten, een stof kan voor de ontwikkeling van het ene dier erg nadelig zijn en geen
effect hebben op een ander. Dat komt dan doordat de mechanismen waarop
de stof inwerkt verschillen of niet aanwezig zijn. Het zou ook kunnen dat de
hersen-bloed barrière bijvoorbeeld verschilt en het is dus heel belangrijk om
het juiste proefdier te kiezen.
Kritische perioden, als we kijken wanneer de mens gevoelig is in zijn
ontwikkeling, is dat met name in de organogenese. In deze periode zijn de
organen zich snel aan het ontwikkelen.
Sequentie humane ontwikkeling, verschillende organen en systemen
ontwikkelen zich op verschillende tijden in de ontwikkeling. Op de volgende
Ontwikkelingstoxicologie, is een onderdeel van de reproductieve toxicologie. Het gaat specifiek in op
de effecten van agents of omstandigheden die tot abnormale vorming van kiemcellen en maturatie
van de embryo kunnen lijden.
Reproductieve toxicologie, bestudeert de effecten van chemicaliën die kunnen interfereren met de
reproductieve capaciteit of mogelijkheid.
Teratologie, kijkt naar de abnormale ontwikkeling en congenital malformations (aangeboren
afwijkingen). Dit is weer een onderdeel van de ontwikkelingsbiologie.
Teratogeen, betekent letterlijk monster en werd eerst altijd gebruikt om stoffen te beschrijven die
geboorte afwijkingen kunnen opleveren, zoals een hazenlip of Siamese tweeling.
Efficiëntie humane reproductie, het aantal succesvolle zwangerschappen is opvallend laag. Minder
dan de helft van de geboortes resulteert in een gezond kind:
- 31% gaat voor de implantatie al verloren
- 6-7% lijdt aan ernstige geboorteafwijkingen in het 1e jaar
- 14% lijdt aan kleine geboorteafwijkingen
- 1,4% sterft als kind
- 16-17% heeft een abnormale neurologische functie
Oorzaak afwijkingen, van een groot deel van de
geboorteafwijkingen weten we niet wat de oorzaak is. In de
taartdiagram rechts is te zien wat we wel weten. Hierin is te
zien dat 15-25% door genetische factoren veroorzaakt wordt
en dat 1% procent te wijten is aan chemicaliën en de
omgeving. Het is belangrijk om hier meer onderzoek naar te
doen, zodat we kunnen weten waarom het zo vaak misgaat.
Gevoeligheid embryo, de embryo is erg gevoelig voor toxische stoffen en dat heeft meerdere
redenen: het immuunsysteem is nog niet goed ontwikkeld, er vindt veel groei en dus celdeling plaats,
de embryo bestaat met name uit ongedifferentieerde cellen die gelimiteerde detoxificatie
mechanismen bevatten, er moet een spatiale en temporale sequentie van specifieke celdelingen en
differentiaties plaatsvinden voor normale ontwikkeling (timing) en de lever is nog aan het
ontwikkelen. De lever is ons belangrijkste detoxificatie orgaan en ondanks dat er wel wat
metabolisme plaatsvindt in de foetale lever en de placenta ook een groot deel overneemt, is de
embryo nog steeds erg gevoelig.
Principes teratologie, Wilson heeft een aantal algemene principes voor teratologie opgesteld:
- De gevoeligheid is afhankelijk van het genotype van de embryo en hoe het interacteert met
zijn omgeving.
- Gevoeligheid varieert met de ontwikkelingsstadia van de embryo (timing).
- Teratogenen werken volgens specifieke mechanismen om pathogenese te initiëren.
- Het nadelige effect is afhankelijk van de aard van het teratogeen. Dit geldt eigenlijk binnen
de hele toxicologie. De chemische en fysische eigenschappen zijn bepalend voor de mate van
toxiciteit. Denk hierbij aan lipofiliteit/hydrofiliteit, lading, grootte etc. Deze factoren hebben
invloed op opname, verspreiding en eliminatie van de stof. Vaak kunnen we aan de hand van
deze eigenschappen al bepalen waar een stof terechtkomt en wat voor effecten het zal
hebben.
- Teratogenen kunnen lijden tot afwijkende ontwikkeling: dood, misvorming,
groeiachterstand, functionele gebreken etc.
- Stoffen hebben een drempelwaarde. Eerst wordt de moeder blootgesteld aan een stof. Zij
kan deze stof dan omzetten, onschadelijk maken en uitscheiden. Pas als de stof boven een
bepaalde drempelwaarde komt, waardoor het de foetus kan bereiken, is het toxisch. De
defecten die door een stof veroorzaakt worden nemen toe in frequentie en mate met
toename van de dosis → drempelwaarde effect.
, Ontwikkelingstoxicanten, er zijn heel veel stoffen bekend als ontwikkelingstoxische stoffen. Er zijn
echter maar 50-60 chemische stoffen/klassen waarvan we zeker weten dat ze de prenatale
ontwikkeling van de mens beïnvloeden. Deze zijn van de markt gehaald. Niet alleen industriële
stoffen kunnen ontwikkelingstoxisch zijn. Virusinfecties bij de moeder tijdens de zwangerschap
kunnen bijvoorbeeld ook nadelige effecten hebben of virussen die aanwezig zijn in kattenpoep. Te
veel warmte kan ook nadelige effecten hebben op de baby, net als een tekort aan foliumzuur (→
open ruggetje).
MeHg, in de jaren 50 in Japan zijn veel misvormde kinderen geboren door blootstelling van de
moeders aan methylkwik. De moeders kregen dit binnen doordat de vissen uit Minimate Bay erg
vervuild waren met kwik. Er werd namelijk veel kwik geloosd in dit water door de industrie.
Methylkwik gaat gemakkelijk door de placenta en de bloed-hersenbarrière. Dit resulteert dan ook in
neurotoxiciteit bij de kinderen. Het heeft jaren geduurd voordat deze causatie gevonden is.
Roken, het is bekend dat kinderen van moeders die roken tijdens de zwangerschap een verhoogd
risico lopen op diabetes en moeilijkheden met eigen reproductie. Daarbij hebben de kinderen bij hun
geboorte een lager geboortegewicht dan normaal. Het is al lang bekend dat bij roken een mengsel
van giftige stoffen vrijkomt dat ontwikkelingstoxisch is.
Alcohol, zelfs een klein beetje alcohol kan de ontwikkeling van een kind al
beïnvloeden. Dit kan namelijk resulteren in het foetale alcohol syndroom
waarbij craniofaciale dysmorfie, groeiachterstand, psychomotorische &
intellectuele achterstand optreden.
DES, diethylstilbestrol, is een synthetisch oestrogeen dat vroeger op de markt
is gebracht als middel dat een miskraam zou voorkomen. De vrouwelijke
nakomelingen van moeders die DES slikten ontwikkelden echter (niet)
kankerachtige aanpassingen in de vagina en cervix, waardoor ze minder
vruchtbaar waren. De mannelijk nakomelingen hadden ook afwijkingen aan
hun reproductive tract. DES bleek dus ontzettend toxisch te zijn voor de embryo doordat het de goed
gereguleerde hormoonhuishouding verstoorde. DES dochters lopen ook een hoger risico op
baarmoederhals-, vagina- en borstkanker. Zelfs kleinkinderen en achterkleinkinderen lopen nog een
verhoogd risico op kanker.
Soort- & periodegevoeligheid, de duur van de zwangerschap beïnvloed de gevoeligheid voor
toxische stoffen. De muis en rat hebben een veel kortere zwangerschap als wij en bij hun gebeurt
veel meer in een korte tijd en gebeurt ook een hele hoop na de geboorte vergeleken met een
menselijk kind dat al ver ontwikkeld is bij de geboorte. Het is dus erg lastig om de gevoeligheid voor
bepaalde stoffen in proefdieren te onderzoeken omdat er soortverschillen zijn, maar ook
verschillende in de gevoelige periodes.
Homologie, in de vroege stadia van ontwikkeling komen vertebraten heel erg overeen
met elkaar, zoals rechts in de afbeelding te zien is. Dit kunnen we goed gebruiken als
model voor de mens. Naarmate de embryo’s echter ontwikkelen, lopen ze steeds
verder uit elkaar. De vroege ontwikkeling van de vis lijkt erg op die van de mens en de
zebravis wordt dus vaak als proefdier gebruikt.
Risicofactoren, gebruiken we om de verschillen in (tijdsbestek van) ontwikkeling weg
te nemen.
Soorten, een stof kan voor de ontwikkeling van het ene dier erg nadelig zijn en geen
effect hebben op een ander. Dat komt dan doordat de mechanismen waarop
de stof inwerkt verschillen of niet aanwezig zijn. Het zou ook kunnen dat de
hersen-bloed barrière bijvoorbeeld verschilt en het is dus heel belangrijk om
het juiste proefdier te kiezen.
Kritische perioden, als we kijken wanneer de mens gevoelig is in zijn
ontwikkeling, is dat met name in de organogenese. In deze periode zijn de
organen zich snel aan het ontwikkelen.
Sequentie humane ontwikkeling, verschillende organen en systemen
ontwikkelen zich op verschillende tijden in de ontwikkeling. Op de volgende
