Hoofdstuk 3: farmacologie van lokaal-anesthetica
Lokaal anesthetica werken de totstandkoming van de actiepotentiaal tegen en zorgen voor een
blokkade van de natriumkanalen van de zenuwcel zodat een cellulaire impulsgeleiding niet voor komt.
3.1 groepsindeling
Anesthetica bestaan uit:
- lipofiele groep voor vetoplosbaarheid: aromatische verbinding met een benzeenring
- hydrofiele groep voor wateroplosbaarheid: secundair of tertiair amine
- intermediair deel bestaand uit vier/vijf c-atomen en OF een esthergroep OF een amidegroep
Procaïne is een esther, lidocaïne is een
amide.
Wanneer koolstofatomen worden toegevoegd aan het intermediaire deel krijg je verschillen in
soorten lokale anesthetica, zoals mate van eiwitbinding, vetoplosbaarheid en wijze van eliminatie.
Hierdoor krijg je verschillen in intreetijd, werkingsduur en effectiviteit.
Bupivacaïne heeft de meest langzame intreetijd, prilocaïne de snelste.
Bupivacaïne werkt het langst, prilocaïne het kortst.
Bupivacaïne is het meest effectief, prolicaïne het minst.
Toch zijn deze waarden sterk afhankelijk van plaats en manier van toediening.
Op basis van molecuulstructuur kunnen anesthetica dus worden ingedeeld in twee groepen:
- Esthers
Het aromatische deel met daarin de benzeenring is afgeleid van het PABAzuur. De karakteristieke
tussenketen bevat een esterbinding. Meest bekend voorbeeld is procaïne.
- Amides
Hebben een amide binding in de intermediaire keten. Amides zijn verder onderverdeeld in
subgroepen:
- xylidinen
Tertiaire amines met aromatisch deel van twee methylgroepen.
Lidocaïne (xylocaine), mepivacaïne (scandicaine) en bupivacaïne (marcaine) zijn xyliden.
Bupivacaïne is een sterk anestheticum met een lange werkingsduur. Dit komt omdat het een
andere samenstelling heeft dan de andere anesthetica.
- toluïden
Een benzeenring met één methylgroep. Bij het aminedeel zit een secundair amine.
Veelgebruikt is de prilocaïne (citanest)
- thiofenen
Hebben een afwijkende molecuulstructuur; zij bevatten namelijk in het aromatische deel een
zwavelhoudende thiofeenverbinding waardoor een betere penetratie in de mucosa en in het
kaakbot voorkomt met deze structuur. Articaïne (ultracain of septanest) is een voorbeeld
hiervan.
, 3.2 farmacodynamiek
Er zijn verschillen in intreetijd, werkingsduur en sterkte van analgetisch effect. Sterkte van het
verdovend effect is direct gerelateerd aan vetoplosbaarheid van lokaal anestheticum! Sterkte wordt
uitgedrukt in Cm (minimum concentratie anestheticum dat noodzakelijk is om binnen vijf minuten een
afname van 50 procent te geven van amplitude van actiepotentiaal bij een PH van 7,2-7,4 en een
frequentie van 20 Hz. Van sterk naar minst sterk:
1. bupivacaïne (xylidine: amide)
2. articaïne (thyofeen: amide)
3. lidocaïne (xylide: amide)
4. prilocaïne (toluïde: amide)
5. mepivacaïne (xyline: amide)
Overzicht van factoren die intrinsiek activiteit van anesthetica kunnen beïnvloeden:
Zwangerschap: progesteron kan de zenuwblokkerende eigenschappen van het lokaal-anestheticum
versterken
PH-verandering: ontsteking en uremie verlagen de weefsel PH. Hierdoor neemt namelijk een
percentage van de ongeladen vorm af, daarbij kan het de binding aan plasma- en weefseleiwitten
beïnvloedden en lijkt het van belang bij het snel optreden van tolerantie bij een volgende injectie.
Vasodilatatie: snellere eliminatie
Vasoconstrictie: toename van effectiviteit en toename van lengte van de verdoving
4.3 farmacokinetiek
Fysisch-chemische eigenschappen
Anestheticum zijn van zichzelf zwakke basen, instabiel en matig in water oplosbaar. Daarom wordt
zoutzuur toegevoegd waardoor het een omkeerbaar ion wordt: zowel wateroplosbaar als
vetoplosbaar. Daarnaast wordt de stabiliteit verhoogt.
Dit komt omdat bij het toevoegen van HCL de tertiaire amine R 3N laat omzetten in chloridezout
(geïoniseerde quarternaire kationvorm) R3NH+.
Diffusie
De vetoplosbare/ongeladen vorm is belangrijk voor het passeren van het celmembraan bij
zenuwcellen. De vetoplosbaarheid van een anestheticum worrdt bepaald door de lading van het
molecuul en door de lengte van de keten van het molecuul; hoe langer het molecuul des te groter de
vetoplosbaarheid.
Wateroplosbaarheid is pas belangrijk binnen de cel, de PH is binnen namelijk lager dan de PH buiten
de cel.
In ontstoken gebied…
Door toevoeging van HCL heeft het anestheticum een Ph van 4 tot 6 en heeft de wateroplosbare
vorm de overhand. Na toediening van het anestheticum wordt het anestheticum in de weefsels
geneutraliseerd (naar PH 7,4) waardoor het anestheticum weer meer vetoplosbaar wordt.
Wanneer de vloeistof in ontstoken gebied terecht komt, komt het in een zuur milieu (laag weefsel
PH). Door de lage PH is de vloeistof wordt het overwegend wateroplosbaar waardoor heet de
membraan niet kan passeren: in ontstoken gebied zijn anesthetica dus minder werkzaam.
Wat het effect versterkt is dat in ontstoken gebied sprake is van hyperemie (meer bloedvaten open)
waardoor lokaal anestheticum versneld wordt afgevoerd.
Bij spuiten zorgt er ook voor dat het milieu zuurder wordt (omdat de PH 4-6 van injectievloeistof zo
is), dit gegeven zorgt er dus ook voor dat de vloeistof minder goed werkt.
Lokaal anesthetica werken de totstandkoming van de actiepotentiaal tegen en zorgen voor een
blokkade van de natriumkanalen van de zenuwcel zodat een cellulaire impulsgeleiding niet voor komt.
3.1 groepsindeling
Anesthetica bestaan uit:
- lipofiele groep voor vetoplosbaarheid: aromatische verbinding met een benzeenring
- hydrofiele groep voor wateroplosbaarheid: secundair of tertiair amine
- intermediair deel bestaand uit vier/vijf c-atomen en OF een esthergroep OF een amidegroep
Procaïne is een esther, lidocaïne is een
amide.
Wanneer koolstofatomen worden toegevoegd aan het intermediaire deel krijg je verschillen in
soorten lokale anesthetica, zoals mate van eiwitbinding, vetoplosbaarheid en wijze van eliminatie.
Hierdoor krijg je verschillen in intreetijd, werkingsduur en effectiviteit.
Bupivacaïne heeft de meest langzame intreetijd, prilocaïne de snelste.
Bupivacaïne werkt het langst, prilocaïne het kortst.
Bupivacaïne is het meest effectief, prolicaïne het minst.
Toch zijn deze waarden sterk afhankelijk van plaats en manier van toediening.
Op basis van molecuulstructuur kunnen anesthetica dus worden ingedeeld in twee groepen:
- Esthers
Het aromatische deel met daarin de benzeenring is afgeleid van het PABAzuur. De karakteristieke
tussenketen bevat een esterbinding. Meest bekend voorbeeld is procaïne.
- Amides
Hebben een amide binding in de intermediaire keten. Amides zijn verder onderverdeeld in
subgroepen:
- xylidinen
Tertiaire amines met aromatisch deel van twee methylgroepen.
Lidocaïne (xylocaine), mepivacaïne (scandicaine) en bupivacaïne (marcaine) zijn xyliden.
Bupivacaïne is een sterk anestheticum met een lange werkingsduur. Dit komt omdat het een
andere samenstelling heeft dan de andere anesthetica.
- toluïden
Een benzeenring met één methylgroep. Bij het aminedeel zit een secundair amine.
Veelgebruikt is de prilocaïne (citanest)
- thiofenen
Hebben een afwijkende molecuulstructuur; zij bevatten namelijk in het aromatische deel een
zwavelhoudende thiofeenverbinding waardoor een betere penetratie in de mucosa en in het
kaakbot voorkomt met deze structuur. Articaïne (ultracain of septanest) is een voorbeeld
hiervan.
, 3.2 farmacodynamiek
Er zijn verschillen in intreetijd, werkingsduur en sterkte van analgetisch effect. Sterkte van het
verdovend effect is direct gerelateerd aan vetoplosbaarheid van lokaal anestheticum! Sterkte wordt
uitgedrukt in Cm (minimum concentratie anestheticum dat noodzakelijk is om binnen vijf minuten een
afname van 50 procent te geven van amplitude van actiepotentiaal bij een PH van 7,2-7,4 en een
frequentie van 20 Hz. Van sterk naar minst sterk:
1. bupivacaïne (xylidine: amide)
2. articaïne (thyofeen: amide)
3. lidocaïne (xylide: amide)
4. prilocaïne (toluïde: amide)
5. mepivacaïne (xyline: amide)
Overzicht van factoren die intrinsiek activiteit van anesthetica kunnen beïnvloeden:
Zwangerschap: progesteron kan de zenuwblokkerende eigenschappen van het lokaal-anestheticum
versterken
PH-verandering: ontsteking en uremie verlagen de weefsel PH. Hierdoor neemt namelijk een
percentage van de ongeladen vorm af, daarbij kan het de binding aan plasma- en weefseleiwitten
beïnvloedden en lijkt het van belang bij het snel optreden van tolerantie bij een volgende injectie.
Vasodilatatie: snellere eliminatie
Vasoconstrictie: toename van effectiviteit en toename van lengte van de verdoving
4.3 farmacokinetiek
Fysisch-chemische eigenschappen
Anestheticum zijn van zichzelf zwakke basen, instabiel en matig in water oplosbaar. Daarom wordt
zoutzuur toegevoegd waardoor het een omkeerbaar ion wordt: zowel wateroplosbaar als
vetoplosbaar. Daarnaast wordt de stabiliteit verhoogt.
Dit komt omdat bij het toevoegen van HCL de tertiaire amine R 3N laat omzetten in chloridezout
(geïoniseerde quarternaire kationvorm) R3NH+.
Diffusie
De vetoplosbare/ongeladen vorm is belangrijk voor het passeren van het celmembraan bij
zenuwcellen. De vetoplosbaarheid van een anestheticum worrdt bepaald door de lading van het
molecuul en door de lengte van de keten van het molecuul; hoe langer het molecuul des te groter de
vetoplosbaarheid.
Wateroplosbaarheid is pas belangrijk binnen de cel, de PH is binnen namelijk lager dan de PH buiten
de cel.
In ontstoken gebied…
Door toevoeging van HCL heeft het anestheticum een Ph van 4 tot 6 en heeft de wateroplosbare
vorm de overhand. Na toediening van het anestheticum wordt het anestheticum in de weefsels
geneutraliseerd (naar PH 7,4) waardoor het anestheticum weer meer vetoplosbaar wordt.
Wanneer de vloeistof in ontstoken gebied terecht komt, komt het in een zuur milieu (laag weefsel
PH). Door de lage PH is de vloeistof wordt het overwegend wateroplosbaar waardoor heet de
membraan niet kan passeren: in ontstoken gebied zijn anesthetica dus minder werkzaam.
Wat het effect versterkt is dat in ontstoken gebied sprake is van hyperemie (meer bloedvaten open)
waardoor lokaal anestheticum versneld wordt afgevoerd.
Bij spuiten zorgt er ook voor dat het milieu zuurder wordt (omdat de PH 4-6 van injectievloeistof zo
is), dit gegeven zorgt er dus ook voor dat de vloeistof minder goed werkt.
