Toxicologie Syllabus
1. Toxicologische basisprincipes
Toxicologie: leer van vergiften, multidisciplinaire wetenschap
- Chemische stoffen die de mens via lucht, voedsel of drinkwater bereiken kunnen
nadelige effecten op metabolisme hebben (afhankelijk van dosis op plaats werking)
Paracelsus: alchemist, basis van hedendaagse toxicologie en farmacie
- Dosis-effect relatie: “Alles is giftig, maar de dosis bepaalt of een stof wel of geen
giftige effecten zal hebben”
Mate van toxiciteit / mediane letale dosis (LD50, µg per kg lichaamsgewicht):
hoeveelheid nodig om de helft van een groep proefdieren te laten overlijden binnen een
bepaalde periode, na een éénmalige inname via de mond.
Meest giftige verbindingen van natuurlijke oorsprong
Acute toxiciteit: verschijnselen die optreden kort na inname éénmalige dosis
Chronische toxiciteit: effecten die optreden bij langdurige, herhaalde of continue
blootstelling aan lage hoeveelheden stof (concentratie bereikt kritische waarde, accumulatie)
- Sub-letale effecten: gedragsverandering, groeivermindering, verlies
reproductiecapaciteit, storing immuunsysteem
Xenobiotica: vreemd aan het leven, door de mens (antropogeen) gesynthetiseerd, komen
niet in de natuur voor
Van nature voorkomende stoffen
- Nodig voor metabolisme: vitamine A en koper (deficiëntie bij tekort)
- Niet nodig: zware metalen
,Risicobeoordeling: wettelijke maatregelen (normen), toelating geneesmiddelen,
beoordeling verontreinigde grond, etc.
1. Heeft de stof een intrinsieke gevaarlijkheid (hazard assessment)?
2. Wat is de dosis waarbij nadelige effecten op de gezondheid ontstaan (effect
assessment)?
3. Wat is de dosis waaraan mensen blootgesteld kunnen worden (exposure
assessment)?
4. Is er een redelijke marge tussen blootstelling en effect (risk evaluation)?
5. Welke maatregelen kunnen genomen worden om de marge zo groot mogelijk te
maken of te houden (risk management)?
Stap 1: Hazard assessment
Beoordeling op basis van fysisch-chemische gedrag of gelijkenis met andere stoffen
- Hoeveelheden gemaakt of verspreid wordt meegewogen
Europese regelgeving chemische stoffen / REACH: Registration, Evaluation and
Authorisation (and restriction) of Chemicals
- Elke nieuw geproduceerde stof melden bij overheid, zelf gegevens aandragen voor
risicobeoordeling (hoeveelheid info hangt af van productie- / gebruiksvolume)
- Protocol risicobeoordeling / EUSES: European Uniform System for the evaluation of
Substances
Stap 2: Effect assessment
Gegevens genereren werkelijke toxiciteit stof (REACH: > in-silico methoden, < proefdieren)
- Proefdieren, cellijnen, organen op een chip (in vitro-testen)
- Read across: toxiciteit afleiden uit andere vergelijkbare stoffen (chemische structuur
en werkingsmechanisme)
- QSAR, Quantitative Structure Activity Relationships: wiskundige verbanden tussen
toxiciteit en stof eigenschap
Resultaat: geschat uit dosis-effect relatie, S-kromme
Acuut
- LD50: mediane letale dosis
- LC50: mediane letale concentratie in milieu of voeding
Sub-letale effecten
- EC50: concentratie in het milieu of de voeding die leidt tot een afname van een
gemeten parameter
- NOEC, No Observed Effect Concentration: hoogste concentratie in het milieu of de
voeding die geen negatieve (sub-letale) effecten oproept
Stap 3: Exposure assessment
Blootstelling
- Direct: geneesmiddelen, voedseladditieven
- Indirect: schatting van emissie naar milieu, berekenen concentratie voeding / water /
lucht / bodem → schatten hoeveel mens binnenkrijgt
Stap 4: Risk evaluation
, Veiligheidsfactor 100 = blootstelling moet factor 100 onder giftigheid drempel liggen
(geneesmiddelen kleinere marge)
Stap 5: Risk management
Maatregelen geformuleerd die de veiligheidsmarge aanvaardbaar moet maken
- Vervoer, gevaaraanduiding op verpakking, belasting op lozingen
- Monitoring concentraties stoffen in milieu of voeding
NvT: Vereniging voor Toxicologie
Internationaal een goede naam, belangrijke bijdragen aan beter inzicht in de
werkingsmechanismen, biotransformatie en risicobeoordeling
Erkenningsprocedure toxicoloog
- PET: Post-doctorale Opleiding Toxicologie
- Direct overgenomen door Europese vereniging van toxicologen, EUROTOX
Soorten toxicologie
- Milieutoxicologie = negatieve effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht
en voeding) op de mens
- Ecotoxicologie = negatieve effecten van stoffen op milieu zelf (dieren, planten en
micro-organismen)
- Arbeidstoxicologie, immunotoxicologie, neurotoxicologie, etc.
1980-2000: Blootstelling van de mens aan gevaarlijke chemicaliën sterk teruggedrongen
- Toch nog regelmatig gevaarlijke situaties waarbij toxicologische expertise nodig is
- Ook: nieuwe ontwikkelingen zoals microplastics, nanodeeltjes, etc.
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname
Lotgevallen: manier waarop stof zich in het milieu gedraagt, sterk bepaald door
eigenschappen zoals wateroplosbaarheid, vluchtigheid en binding aan de bodem
Verdelings / partitie coëfficiënten: verhouding tussen de concentraties in evenwicht in de
twee media, die met elkaar in contact staan
- Henry-coëfficiënt (H): verhouding van stof tussen dampdruk in lucht en
oplosbaarheid in water
- Wateroplosbaarheid: concentratie stof in verzadigde oplossing
- Sorptie Coëfficiënt, Kd: constante, bepaalt verdeling over bodem en water (mate
waarin stof door de vaste fase van bodem geadsorbeerd wordt)
→ Koc, verdelingscoëfficiënt tussen de organische fractie van een bodem of
sediment, uitgedrukt als organisch koolstof, en water (corrigeren voor invloed
organisch stof gehalte)
- Octanol-water-verdelingscoëfficiënt, Kow: verdeling van een stof over n-octanol en
water (maat voor de affiniteit van de stof voor vet, lipofiliteit → log Kow)
+ Hoge log Kow: lipofiel, inname via voeding, binden sterk aan dood organisch
materiaal, weinig mobiel (geen probleem voor drinkwater, wel voor ingestie
grond)
+ Lage log Kow: hydrofiel (probleem drinkwater)
1. Toxicologische basisprincipes
Toxicologie: leer van vergiften, multidisciplinaire wetenschap
- Chemische stoffen die de mens via lucht, voedsel of drinkwater bereiken kunnen
nadelige effecten op metabolisme hebben (afhankelijk van dosis op plaats werking)
Paracelsus: alchemist, basis van hedendaagse toxicologie en farmacie
- Dosis-effect relatie: “Alles is giftig, maar de dosis bepaalt of een stof wel of geen
giftige effecten zal hebben”
Mate van toxiciteit / mediane letale dosis (LD50, µg per kg lichaamsgewicht):
hoeveelheid nodig om de helft van een groep proefdieren te laten overlijden binnen een
bepaalde periode, na een éénmalige inname via de mond.
Meest giftige verbindingen van natuurlijke oorsprong
Acute toxiciteit: verschijnselen die optreden kort na inname éénmalige dosis
Chronische toxiciteit: effecten die optreden bij langdurige, herhaalde of continue
blootstelling aan lage hoeveelheden stof (concentratie bereikt kritische waarde, accumulatie)
- Sub-letale effecten: gedragsverandering, groeivermindering, verlies
reproductiecapaciteit, storing immuunsysteem
Xenobiotica: vreemd aan het leven, door de mens (antropogeen) gesynthetiseerd, komen
niet in de natuur voor
Van nature voorkomende stoffen
- Nodig voor metabolisme: vitamine A en koper (deficiëntie bij tekort)
- Niet nodig: zware metalen
,Risicobeoordeling: wettelijke maatregelen (normen), toelating geneesmiddelen,
beoordeling verontreinigde grond, etc.
1. Heeft de stof een intrinsieke gevaarlijkheid (hazard assessment)?
2. Wat is de dosis waarbij nadelige effecten op de gezondheid ontstaan (effect
assessment)?
3. Wat is de dosis waaraan mensen blootgesteld kunnen worden (exposure
assessment)?
4. Is er een redelijke marge tussen blootstelling en effect (risk evaluation)?
5. Welke maatregelen kunnen genomen worden om de marge zo groot mogelijk te
maken of te houden (risk management)?
Stap 1: Hazard assessment
Beoordeling op basis van fysisch-chemische gedrag of gelijkenis met andere stoffen
- Hoeveelheden gemaakt of verspreid wordt meegewogen
Europese regelgeving chemische stoffen / REACH: Registration, Evaluation and
Authorisation (and restriction) of Chemicals
- Elke nieuw geproduceerde stof melden bij overheid, zelf gegevens aandragen voor
risicobeoordeling (hoeveelheid info hangt af van productie- / gebruiksvolume)
- Protocol risicobeoordeling / EUSES: European Uniform System for the evaluation of
Substances
Stap 2: Effect assessment
Gegevens genereren werkelijke toxiciteit stof (REACH: > in-silico methoden, < proefdieren)
- Proefdieren, cellijnen, organen op een chip (in vitro-testen)
- Read across: toxiciteit afleiden uit andere vergelijkbare stoffen (chemische structuur
en werkingsmechanisme)
- QSAR, Quantitative Structure Activity Relationships: wiskundige verbanden tussen
toxiciteit en stof eigenschap
Resultaat: geschat uit dosis-effect relatie, S-kromme
Acuut
- LD50: mediane letale dosis
- LC50: mediane letale concentratie in milieu of voeding
Sub-letale effecten
- EC50: concentratie in het milieu of de voeding die leidt tot een afname van een
gemeten parameter
- NOEC, No Observed Effect Concentration: hoogste concentratie in het milieu of de
voeding die geen negatieve (sub-letale) effecten oproept
Stap 3: Exposure assessment
Blootstelling
- Direct: geneesmiddelen, voedseladditieven
- Indirect: schatting van emissie naar milieu, berekenen concentratie voeding / water /
lucht / bodem → schatten hoeveel mens binnenkrijgt
Stap 4: Risk evaluation
, Veiligheidsfactor 100 = blootstelling moet factor 100 onder giftigheid drempel liggen
(geneesmiddelen kleinere marge)
Stap 5: Risk management
Maatregelen geformuleerd die de veiligheidsmarge aanvaardbaar moet maken
- Vervoer, gevaaraanduiding op verpakking, belasting op lozingen
- Monitoring concentraties stoffen in milieu of voeding
NvT: Vereniging voor Toxicologie
Internationaal een goede naam, belangrijke bijdragen aan beter inzicht in de
werkingsmechanismen, biotransformatie en risicobeoordeling
Erkenningsprocedure toxicoloog
- PET: Post-doctorale Opleiding Toxicologie
- Direct overgenomen door Europese vereniging van toxicologen, EUROTOX
Soorten toxicologie
- Milieutoxicologie = negatieve effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht
en voeding) op de mens
- Ecotoxicologie = negatieve effecten van stoffen op milieu zelf (dieren, planten en
micro-organismen)
- Arbeidstoxicologie, immunotoxicologie, neurotoxicologie, etc.
1980-2000: Blootstelling van de mens aan gevaarlijke chemicaliën sterk teruggedrongen
- Toch nog regelmatig gevaarlijke situaties waarbij toxicologische expertise nodig is
- Ook: nieuwe ontwikkelingen zoals microplastics, nanodeeltjes, etc.
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname
Lotgevallen: manier waarop stof zich in het milieu gedraagt, sterk bepaald door
eigenschappen zoals wateroplosbaarheid, vluchtigheid en binding aan de bodem
Verdelings / partitie coëfficiënten: verhouding tussen de concentraties in evenwicht in de
twee media, die met elkaar in contact staan
- Henry-coëfficiënt (H): verhouding van stof tussen dampdruk in lucht en
oplosbaarheid in water
- Wateroplosbaarheid: concentratie stof in verzadigde oplossing
- Sorptie Coëfficiënt, Kd: constante, bepaalt verdeling over bodem en water (mate
waarin stof door de vaste fase van bodem geadsorbeerd wordt)
→ Koc, verdelingscoëfficiënt tussen de organische fractie van een bodem of
sediment, uitgedrukt als organisch koolstof, en water (corrigeren voor invloed
organisch stof gehalte)
- Octanol-water-verdelingscoëfficiënt, Kow: verdeling van een stof over n-octanol en
water (maat voor de affiniteit van de stof voor vet, lipofiliteit → log Kow)
+ Hoge log Kow: lipofiel, inname via voeding, binden sterk aan dood organisch
materiaal, weinig mobiel (geen probleem voor drinkwater, wel voor ingestie
grond)
+ Lage log Kow: hydrofiel (probleem drinkwater)
