Algemene farmacologie
Inhoud
Lecture A – The absorption and metabolism of drugs and alcohol.........................................................1
Routes of administration....................................................................................................................1
Drug administration............................................................................................................................2
Absorption of drugs............................................................................................................................3
Metabolisme......................................................................................................................................5
Seminar A...............................................................................................................................................8
Book Chapter 9: Absorption and distribution of drugs.........................................................................11
The movement of drug molecules across cell barriers.....................................................................11
Diffusie door lipid.........................................................................................................................12
Ion trapping..................................................................................................................................12
Carrier mediated transport...........................................................................................................13
Lecture B – Distribution and clearance of drugs...................................................................................14
Pharmacogenetics............................................................................................................................20
Seminar B.............................................................................................................................................22
Lecture C – ADME integration..............................................................................................................27
Principles of ADE administration......................................................................................................27
Single dosing regimens.....................................................................................................................29
Multiple dosing regimens.................................................................................................................30
Seminar C.............................................................................................................................................34
Lecture D – Clinical pharmokinetics......................................................................................................37
Dosing in renal and hepatic disorders..............................................................................................37
Non-linear pharmokinetics...............................................................................................................38
Lecture A – The absorption and metabolism of drugs and
alcohol
Routes of administration
Een drug is een substantie om:
- Een ziekte te verhelpen
- Een ziekte te voorkomen
- Een diagnose te stellen
Er zijn twee typen drugs:
- Conventionele drugs:
o Synthetische substanties
o Kunnen identiek gemaakt worden
, o kleine geneesmiddelen, zoals paracetamol/ritalin/ibuprofen
o korte halfwaardetijden
o veel drug-drug interactions
- Biofarmaceutische drugs
o Unieke geneesmiddelen
o Lange halfwaardetijden
o Minder drug-drug interacties
o Kan immuunreacties opwekken
Pharmokinetics: hoe het lichaam de drugs behandeld. Het lot van een drug in het lichaam. Het bevat
de processen van ADME: absorption, distribution, metabolisme en eliminatie.
Wanneer je geneesmiddelen oraal
neemt/abosrbeert, komt het eerst langs het
metabolisme. Vanuit daar gaat het het bloed
in en wordt het verspreid door de weefsels.
Iedere keer dat de drug door de lever/nieren
gaat wordt de drug geklaard en zo wordt het
uiteindelijk uit het lichaam verwijderd.
Plasmaconcentratie tijd curve van een orale
toediening. Je hebt een MTC (minimal toxic concentration) en een MEC
(minimal effective concentration). Je wilt hiertussen in dit werkgebied
werken. Ook bij de piek van concentratie vindt er al elimination plaats van
de drug, alleen vindt het minder plaats dan de absorption.
Farmokinetische processen met hun parameters
- Absorptie Bioavailability (F)
- Metabolisme Clearance (CL)
- Distribution Volume of Distribution (Vd )
- Elimination Elimination Constant (ke)
Drug administration
Je hebt twee routes van administration: lokaal en systemisch. Bij lokale administratie (intranasal,
vaginal, rectal, intraocular, intra-articular and dermal) werkt de drug op de plek van administratie,
terwijl bij een systemische administratie (oral, recal, transdermal patch, parenteral (intravenous,
intramuscular and SC)), het bloed door de bloedbaan circuleert en vervolgens op zijn site of action
terecht komt.
,First-pass is de eerste keer dat een drug door de lever gaat, maar wanneer je de drug direct in het
bloed toedient, skip je de first-pass (dit vindt alleen 100% plaats bij IV toediening). Wanneer je je
drugs bijvoorbeeld sublingual (onder de tong) of rectaal geeft, kunnen de drugs direct de bloedvaten
in treden.
Entral is via je gastrocontestinale weg, en parentraal is niet via deze weg (intravenous, intramuscular
and subcutaneaos).
Absorption of drugs
Je geeft een dosis oraal, komt in gastro-intestinaal system. Er zijn entero sites. Hierin zitten enzymen
die de drug kunnen afbreken. Vervolgens gaat het via de poortader naar de lever. Daar zitten
enzymen die ook een deel kunnen afbreken/metaboliseren. Vervolgens komt het in het bloed. pas
vanaf daar kan de drug naar het hart en wordt het door het lichaam gepompt. Vanaf dat moment is
de drug beschikbaar en noem je het bioavailability.
Orale toediening van drugs gaat via de maag, duodenum-jejunum-ileum en colon. Maar vooral in de
duodenum-jejunum-ileum vindt de meeste absorptie plaats, vanwege de grote oppervlakte
Wanneer je drugs in tablet toedient, moet het eerst in stukjes breken en opgelost worden om
vervolgens opgenomen te kunnen worden. Als je drug al een oplossing is kan het sneller worden
opgenomen.
Er zijn barrières voor de drug voordat het bloed in kan. De grootste barrière is het membraan. De
meeste drugs kunnen via passieve diffusie door het membraan. Andere kleine drugs kunnen door
aquaporines en soms via carrier eiwitten.
, De passieve diffusie is afhankelijk van:
- Concentration gradient
- Surface area
- Permeability
Drug eigenschappen die absorptie beïnvloeden
- Grootte
- Dosage form
- Lading/mate van ionisering (pKa)
- Lipofiliciteit
Hoe groter de drug, hoe moeilijker het het membraan kruist. Ongeladen drugs gaan makkelijker over
een membraan, omdat geladen deeltjes polair zijn en dus hydofiel, terwijl het membraan apolair is.
Alle drugs zijn of een zwak zuur of zwakke base. Dit betekent
dat het in evenwicht in twee vormen voorkomt: geioniseerd en
ongeioniseerd. De ongeioniseerde vorm is apolair en kan dus
het membraan doorkruisen. De geioniseerde vorm is polair en
kan dus niet door het membraan. Basen kunnen in normale
vorm vaak door het membraan, bij zuren is het andersom
In welke vorm een drug is, is afhankelijk van:
- Pka: how willing is the substance to be ionized.
- pH
Henderson-Hasselbach equations:
- ( unionized
weak acids: pH = pK a + log
ionized
)
weak bases: pH = pK + log (
ionized )
unionized
- a
liophilicity: hoe fijn vindt een substantie het om in vettige omstantie te zitten en dus in een
nonpolaire omgeving.De mate van lipophiliciteit wordt uitgedrukt als de partition-coefficient (Log P).
[ octanol ]
log P=
[ water ]
Lipophilicity is nodig voor het transport over het membraan en hydrophilicity is nodig voor het
oplossen van de drugs. Wanneer LogP laag is, is het zeer hydrofiel, wanneer LogP hoog is, is het heel
lipofiel.
Fysiologische factoren die absorptie beïnvloeden
- gut inhoud, wanneer er veel voedsel in je maag blijft, komt het langzamer in de darmen
- gastrointestinale bewegelijkheid
- bloodflow
Inhoud
Lecture A – The absorption and metabolism of drugs and alcohol.........................................................1
Routes of administration....................................................................................................................1
Drug administration............................................................................................................................2
Absorption of drugs............................................................................................................................3
Metabolisme......................................................................................................................................5
Seminar A...............................................................................................................................................8
Book Chapter 9: Absorption and distribution of drugs.........................................................................11
The movement of drug molecules across cell barriers.....................................................................11
Diffusie door lipid.........................................................................................................................12
Ion trapping..................................................................................................................................12
Carrier mediated transport...........................................................................................................13
Lecture B – Distribution and clearance of drugs...................................................................................14
Pharmacogenetics............................................................................................................................20
Seminar B.............................................................................................................................................22
Lecture C – ADME integration..............................................................................................................27
Principles of ADE administration......................................................................................................27
Single dosing regimens.....................................................................................................................29
Multiple dosing regimens.................................................................................................................30
Seminar C.............................................................................................................................................34
Lecture D – Clinical pharmokinetics......................................................................................................37
Dosing in renal and hepatic disorders..............................................................................................37
Non-linear pharmokinetics...............................................................................................................38
Lecture A – The absorption and metabolism of drugs and
alcohol
Routes of administration
Een drug is een substantie om:
- Een ziekte te verhelpen
- Een ziekte te voorkomen
- Een diagnose te stellen
Er zijn twee typen drugs:
- Conventionele drugs:
o Synthetische substanties
o Kunnen identiek gemaakt worden
, o kleine geneesmiddelen, zoals paracetamol/ritalin/ibuprofen
o korte halfwaardetijden
o veel drug-drug interactions
- Biofarmaceutische drugs
o Unieke geneesmiddelen
o Lange halfwaardetijden
o Minder drug-drug interacties
o Kan immuunreacties opwekken
Pharmokinetics: hoe het lichaam de drugs behandeld. Het lot van een drug in het lichaam. Het bevat
de processen van ADME: absorption, distribution, metabolisme en eliminatie.
Wanneer je geneesmiddelen oraal
neemt/abosrbeert, komt het eerst langs het
metabolisme. Vanuit daar gaat het het bloed
in en wordt het verspreid door de weefsels.
Iedere keer dat de drug door de lever/nieren
gaat wordt de drug geklaard en zo wordt het
uiteindelijk uit het lichaam verwijderd.
Plasmaconcentratie tijd curve van een orale
toediening. Je hebt een MTC (minimal toxic concentration) en een MEC
(minimal effective concentration). Je wilt hiertussen in dit werkgebied
werken. Ook bij de piek van concentratie vindt er al elimination plaats van
de drug, alleen vindt het minder plaats dan de absorption.
Farmokinetische processen met hun parameters
- Absorptie Bioavailability (F)
- Metabolisme Clearance (CL)
- Distribution Volume of Distribution (Vd )
- Elimination Elimination Constant (ke)
Drug administration
Je hebt twee routes van administration: lokaal en systemisch. Bij lokale administratie (intranasal,
vaginal, rectal, intraocular, intra-articular and dermal) werkt de drug op de plek van administratie,
terwijl bij een systemische administratie (oral, recal, transdermal patch, parenteral (intravenous,
intramuscular and SC)), het bloed door de bloedbaan circuleert en vervolgens op zijn site of action
terecht komt.
,First-pass is de eerste keer dat een drug door de lever gaat, maar wanneer je de drug direct in het
bloed toedient, skip je de first-pass (dit vindt alleen 100% plaats bij IV toediening). Wanneer je je
drugs bijvoorbeeld sublingual (onder de tong) of rectaal geeft, kunnen de drugs direct de bloedvaten
in treden.
Entral is via je gastrocontestinale weg, en parentraal is niet via deze weg (intravenous, intramuscular
and subcutaneaos).
Absorption of drugs
Je geeft een dosis oraal, komt in gastro-intestinaal system. Er zijn entero sites. Hierin zitten enzymen
die de drug kunnen afbreken. Vervolgens gaat het via de poortader naar de lever. Daar zitten
enzymen die ook een deel kunnen afbreken/metaboliseren. Vervolgens komt het in het bloed. pas
vanaf daar kan de drug naar het hart en wordt het door het lichaam gepompt. Vanaf dat moment is
de drug beschikbaar en noem je het bioavailability.
Orale toediening van drugs gaat via de maag, duodenum-jejunum-ileum en colon. Maar vooral in de
duodenum-jejunum-ileum vindt de meeste absorptie plaats, vanwege de grote oppervlakte
Wanneer je drugs in tablet toedient, moet het eerst in stukjes breken en opgelost worden om
vervolgens opgenomen te kunnen worden. Als je drug al een oplossing is kan het sneller worden
opgenomen.
Er zijn barrières voor de drug voordat het bloed in kan. De grootste barrière is het membraan. De
meeste drugs kunnen via passieve diffusie door het membraan. Andere kleine drugs kunnen door
aquaporines en soms via carrier eiwitten.
, De passieve diffusie is afhankelijk van:
- Concentration gradient
- Surface area
- Permeability
Drug eigenschappen die absorptie beïnvloeden
- Grootte
- Dosage form
- Lading/mate van ionisering (pKa)
- Lipofiliciteit
Hoe groter de drug, hoe moeilijker het het membraan kruist. Ongeladen drugs gaan makkelijker over
een membraan, omdat geladen deeltjes polair zijn en dus hydofiel, terwijl het membraan apolair is.
Alle drugs zijn of een zwak zuur of zwakke base. Dit betekent
dat het in evenwicht in twee vormen voorkomt: geioniseerd en
ongeioniseerd. De ongeioniseerde vorm is apolair en kan dus
het membraan doorkruisen. De geioniseerde vorm is polair en
kan dus niet door het membraan. Basen kunnen in normale
vorm vaak door het membraan, bij zuren is het andersom
In welke vorm een drug is, is afhankelijk van:
- Pka: how willing is the substance to be ionized.
- pH
Henderson-Hasselbach equations:
- ( unionized
weak acids: pH = pK a + log
ionized
)
weak bases: pH = pK + log (
ionized )
unionized
- a
liophilicity: hoe fijn vindt een substantie het om in vettige omstantie te zitten en dus in een
nonpolaire omgeving.De mate van lipophiliciteit wordt uitgedrukt als de partition-coefficient (Log P).
[ octanol ]
log P=
[ water ]
Lipophilicity is nodig voor het transport over het membraan en hydrophilicity is nodig voor het
oplossen van de drugs. Wanneer LogP laag is, is het zeer hydrofiel, wanneer LogP hoog is, is het heel
lipofiel.
Fysiologische factoren die absorptie beïnvloeden
- gut inhoud, wanneer er veel voedsel in je maag blijft, komt het langzamer in de darmen
- gastrointestinale bewegelijkheid
- bloodflow
