Klinische Epidemiologie
Introductie & Opfrissen ziektefrequentie
Leerdoelen
- De student:
- Kent de verschillende onderdelen van een wetenschappelijke vraagstelling (PICO)
- Herkent de opzet van een experimenteel onderzoek (randomized controlled trial)
- Kent de betekenis van de begrippen randomisatie, blindering en placebo
- Is bekend met een intention-to-treat analyse en een perprotocol analyse
- Kan een artikel over een klinisch interventie onderzoek kritisch beoordelen op kwaliteit,
validiteit en generaliseerbaarheid
Klinische epidemiologie
- ‘’Wetenschap die zich bezighoudt met het bestuderen van de frequentie van ziekte in een
menselijke populatie’’
- Hoe doen we dit? Welke methoden van onderzoek worden gebruikt?
- Vier domeinen:
o Interventie
o Diagnose
o Etiologie
o Prognose
Klinische epidemiologie
- Onderwerpen
o Interventie (CONSORT)
o Diagnostiek
o Klinimetrie
o Prognostiek
o Etiologie
o Validiteit en precisie (STROBE)
,Opfrissen ziektefrequentie
Quiz
1. Het centraal bureau voor de statistiek rapporteerde het volgende: ‘’Bijna 3 procent van de
kinderen van 4 tot 12 heeft volgens de ouders of verzorgers autisme of een aanverwante
stoornis, zoals het syndroom van Asperger of PDD-NOS. Dat komt overeen met zo’n 43
duizend kinderen.”
- Welke frequentiemaat wordt hier gebruikt?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
2. In een artikel over het risico op het optreden van coeliakie bij 944 kinderen die op zeer jonge
leeftijd gerandomiseerd werden tussen glutentoevoeging en placebo aan een normaal dieet,
staat de volgende zin: “The risk of celiac disease at 5 years of age was 12.1% (95% CI, 9.2 to
15.0).”
- Welke frequentiemaat wordt hier met risk aangeduid?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
3. Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) rapporteerde op 9 oktober 2015: “Ruim 1 op de
10 Nederlanders van 12 jaar of ouder had in 2014 psychische klachten. Vrouwen kampten
vaker met psychische problemen dan mannen. Vooral meisjes tussen de 16 en de 20 jaar en
oudere vrouwen vanaf 65 jaar voelden zich vaker somber of zaten vaker in de put dan hun
mannelijke leeftijdsgenoten.
- Welke frequentiemaat voor psychische klachten wordt hier gebruikt?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
4. In een artikel over het risico op cardiovasculaire ziekte bij het gebruik van de
cholesterolverlager ezetimibe bovenop statine na acuut coronair syndroom staat de
volgende zin: “The Kaplan–Meier event rate for the primary end point at 7 years was 32.7%
in the simvastatin– ezetimibe group, as compared with 34.7% in the simvastatinmonotherapy
group (absolute risk difference, 2.0 percentage points; hazard ratio, 0.936; 95% confidence
interval, 0.89 to 0.99; P=0.016).”
- Welke frequentiemaat voor het primaire eindpunt wordt hier gebruikt?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
5. In een artikel over het risico op recidief veneuze trombo-embolie (VTE) en bloedingen bij
patiënten met kanker staat de volgende zin: “Of 477 patients, 139 developed recurrent VTE
over the course of 1533 person-years of follow-up. The adjusted 10-year VTE recurrence rate
was 28.6%. The adjusted 90-day major bleeding on anticoagulation rate was 1.9%.”
- Welke frequentiemaat wordt hier de eerste keer met “rate’’ bedoeld?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentie
,Ziektefrequentie
- Ziektefrequentie = totaal aantal zieken / totaal aantal personen in de populatie
o Bestaande (prevalentie) of nieuwe gevallen (incidentie)
- Frequentiematen
o Prevalentie
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid (incidentiecijfer)
Prevalentie
- Prevalent: aantal bestaande gevallen op een bepaald moment
o Prevalentiecijfer: aantal op bepaald moment /totale aantal
- Voorbeeld:
Populatie van 50 studenten. Registratie van griep in week 12. Op maandag hebben er 5 griep.
Prevalentiecijfer voor de maandag is 1 op 10.
- Prevalente gevallen = selecte groep
o Minder geschikt voor onderzoek naar de oorzaken van ziektes
o Wel geschikt voor bepalen zorgbehoefte
Incidentie
- Incident: aantal nieuwe gevallen in een bepaalde periode
- Voorbeeld:
Stel van de 5 studenten met grip op maandag hadden 4 de week ervoor al griep. Op
maandag krijgt 1 student griep, op dinsdag en woensdag krijgen telkens 2 studenten griep,
op donderdag, vrijdag en zondag krijgt telkens 1 student griep.
Hoeveel incidente gevallen van griep in week 12? 8
Incidentiematen
- Cumulatieve incidentie (CI): aantal nieuwe gevallen / populatie ‘’at risk”
- We hadden dus 8 incidente gevallen in ons voorbeeld.
o Wat is de populatie at risk? 46
o En wat is dan de CI? CI = 8/46 = 0,174 = 174 per 1000 studenten
- Incidentiecijfer (IC): aantal nieuwe gevallen / aantal persoonsjaren
o Persoonsjaren (tijd)
o Voorbeeld:
Totaal 46 studenten, waarvan 38 studenten geen griep:
38 * 7 persoonsdagen = 266 dagen
1 student kreeg op maandag griep = ½ dag
2 studenten kregen op dinsdag griep: 2 * 1 ½ dag = 3 dagen
2 studenten op woensdag: 2 * 2 ½ persoonsdag = 5 dagen
1 student donderdag = 3 ½ dag
1 student vrijdag = 4 ½ dag
1 student zondag = 6 ½ dag
Totaal = 289 dagen
IC = = 0,028 = 28 per 1000 persoonsdagen
,College 1 Interventie
Interventie onderzoek richt zich primair op het bestuderen van het bedoelde effect van preventieve
of therapeutische interventies zoals bijvoorbeeld vaccinaties, fysiotherapie, geneesmiddelen of een
operatie. Dit onderzoeksdesign kenmerkt zich doordat de onderzoeker ingrijpt op één of meerdere
determinanten.
Het effect wat wordt waargenomen (WE) in een experimentele studie is een optelsom van:
het specifieke effect van de interventie (SE) waarin je als onderzoeker geïnteresseerd bent
het placebo-effect (PE), het aspecifieke effect wat o.m. afhangt van het vertrouwen in de
therapie en de behandelaar
het natuurlijk verloop (NV), want ook zonder interventie is er verbetering mogelijk
externe variabelen (EV), confounders die de grootte van het WE beïnvloeden
de meetfout (MF) in vooral subjectieve uitkomst metingen
De vergelijking WE = SE + PE + NV + EV + MF geldt voor zowel de interventiegroep als de
controlegroep (die de interventie niet krijgt) en het verschil in het waargenomen effect tussen beide
groepen weerspiegelt de meerwaarde van de interventie indien alle andere effecten gelijk zijn in
beide groepen. In de opzet van het onderzoek kunnen verschillende technieken worden toegepast
om deze gelijkheid te bewerkstelligen. Allereerst is het belangrijk dat er een controlegroep is, die de
interventie niet krijgt. Vervolgens maakt randomisatie, het willekeurig verdelen van de deelnemers
over de interventiegroep en controlegroep, dat de groepen vergelijkbaar zijn ten aanzien van het NV
en EV. Ten slotte zorgt blindering ervoor dat deze vergelijkbaarheid tot het eind vastgehouden wordt
doordat de invloed van het PE, EV en de MF vergelijkbaar zijn. Als deze technieken allemaal
toegepast worden, spreken we van een RCT (randomised placebo controlled double-blind trial). Dit
wordt gezien als dé standaard opzet om vragen binnen het therapeutisch domein te beantwoorden.
Leerdoelen
- Je kent de verschillende onderdelen van een wetenschappelijke vraagstelling (PICO)
- Je herkent de opzet van een experimenteel onderzoek (randomized controlled trial)
- Je kent de betekenis van de begrippen randomisatie, blindering en placebo
- Je bent bekend met een intention-to-treat analyse en een per-protocol analyse
- Je kan een artikel over een klinisch interventie onderzoek kritisch beoordelen op kwaliteit,
validiteit en generaliseerbaarheid (CONSORT)
Wetenschappelijke vraagstelling
- Determinant (onafhankelijke variabele, expositie, risicofactor) uitkomst (afhankelijke
variabele)
- Doelpopulatie
o Tijdsdimensie
o Plaats
o Kenmerken
Domeinen
- Interventie – therapie/ behandeling
- Diagnose – ziekte ja/nee
- Prognose – verloop ziekteproces
- Etiologie – oorzaak
, Domeinen – designs
- Interventie experiment
- Diagnose dwarsdoorsnede onderzoek
- Prognose follow-up onderzoek observationeel onderzoek
- Etiologie follow-up onderzoek
patiëntcontrole onderzoek
Experimenteel vs. Observationeel
- Experimenteel
o Expositie bepaald door de onderzoeker
o Bedoelde effecten
- Observationeel
o Natuurlijke expositie – ‘’is gewoon zo’’
o Onbedoelde effecten – bijwerkingen
Experimenteel onderzoek
- Preventieve interventies
o Ontstaan aandoening voorkomen (vaccinaties/ gezondheidsvoorlichting)
- Therapeutische interventies
o Verloop aandoening beïnvloeden of de gevolgen ervan minimaliseren (medicijnen/
fysiotherapie)
- Werkzaamheid en veiligheid nieuw geneesmiddel (gereguleerd)
o Fase 1: farmacokinetiek, - dynamiek en toxische effecten
o Fase 2: werkzame dosis
o Fase 3: klinische effecten
o Fase 4: registratie bijwerkingen (post-marketing surveillance)
PICO
- Determinant uitkomst
- Doelpopulatie
o Ziek – klinische trial
o Gezond – preventieve trials
- P = Patient
- I = Intervention
- C = Comparison
- O = Outcome
- Voorbeeld
o Effectiveness of corticosteroid injections versus physiotherapy for treatment of
painful stiff shoulder in primary care: a randomised trial
P – patient with painful stiff should in primary care
I – corticosteroid injections
C – physiotherapy
O – effectiveness (hoe meten we dit?)
Introductie & Opfrissen ziektefrequentie
Leerdoelen
- De student:
- Kent de verschillende onderdelen van een wetenschappelijke vraagstelling (PICO)
- Herkent de opzet van een experimenteel onderzoek (randomized controlled trial)
- Kent de betekenis van de begrippen randomisatie, blindering en placebo
- Is bekend met een intention-to-treat analyse en een perprotocol analyse
- Kan een artikel over een klinisch interventie onderzoek kritisch beoordelen op kwaliteit,
validiteit en generaliseerbaarheid
Klinische epidemiologie
- ‘’Wetenschap die zich bezighoudt met het bestuderen van de frequentie van ziekte in een
menselijke populatie’’
- Hoe doen we dit? Welke methoden van onderzoek worden gebruikt?
- Vier domeinen:
o Interventie
o Diagnose
o Etiologie
o Prognose
Klinische epidemiologie
- Onderwerpen
o Interventie (CONSORT)
o Diagnostiek
o Klinimetrie
o Prognostiek
o Etiologie
o Validiteit en precisie (STROBE)
,Opfrissen ziektefrequentie
Quiz
1. Het centraal bureau voor de statistiek rapporteerde het volgende: ‘’Bijna 3 procent van de
kinderen van 4 tot 12 heeft volgens de ouders of verzorgers autisme of een aanverwante
stoornis, zoals het syndroom van Asperger of PDD-NOS. Dat komt overeen met zo’n 43
duizend kinderen.”
- Welke frequentiemaat wordt hier gebruikt?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
2. In een artikel over het risico op het optreden van coeliakie bij 944 kinderen die op zeer jonge
leeftijd gerandomiseerd werden tussen glutentoevoeging en placebo aan een normaal dieet,
staat de volgende zin: “The risk of celiac disease at 5 years of age was 12.1% (95% CI, 9.2 to
15.0).”
- Welke frequentiemaat wordt hier met risk aangeduid?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
3. Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) rapporteerde op 9 oktober 2015: “Ruim 1 op de
10 Nederlanders van 12 jaar of ouder had in 2014 psychische klachten. Vrouwen kampten
vaker met psychische problemen dan mannen. Vooral meisjes tussen de 16 en de 20 jaar en
oudere vrouwen vanaf 65 jaar voelden zich vaker somber of zaten vaker in de put dan hun
mannelijke leeftijdsgenoten.
- Welke frequentiemaat voor psychische klachten wordt hier gebruikt?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
4. In een artikel over het risico op cardiovasculaire ziekte bij het gebruik van de
cholesterolverlager ezetimibe bovenop statine na acuut coronair syndroom staat de
volgende zin: “The Kaplan–Meier event rate for the primary end point at 7 years was 32.7%
in the simvastatin– ezetimibe group, as compared with 34.7% in the simvastatinmonotherapy
group (absolute risk difference, 2.0 percentage points; hazard ratio, 0.936; 95% confidence
interval, 0.89 to 0.99; P=0.016).”
- Welke frequentiemaat voor het primaire eindpunt wordt hier gebruikt?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentiecijfer
5. In een artikel over het risico op recidief veneuze trombo-embolie (VTE) en bloedingen bij
patiënten met kanker staat de volgende zin: “Of 477 patients, 139 developed recurrent VTE
over the course of 1533 person-years of follow-up. The adjusted 10-year VTE recurrence rate
was 28.6%. The adjusted 90-day major bleeding on anticoagulation rate was 1.9%.”
- Welke frequentiemaat wordt hier de eerste keer met “rate’’ bedoeld?
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid
o Prevalentie
,Ziektefrequentie
- Ziektefrequentie = totaal aantal zieken / totaal aantal personen in de populatie
o Bestaande (prevalentie) of nieuwe gevallen (incidentie)
- Frequentiematen
o Prevalentie
o Cumulatieve incidentie
o Incidentiedichtheid (incidentiecijfer)
Prevalentie
- Prevalent: aantal bestaande gevallen op een bepaald moment
o Prevalentiecijfer: aantal op bepaald moment /totale aantal
- Voorbeeld:
Populatie van 50 studenten. Registratie van griep in week 12. Op maandag hebben er 5 griep.
Prevalentiecijfer voor de maandag is 1 op 10.
- Prevalente gevallen = selecte groep
o Minder geschikt voor onderzoek naar de oorzaken van ziektes
o Wel geschikt voor bepalen zorgbehoefte
Incidentie
- Incident: aantal nieuwe gevallen in een bepaalde periode
- Voorbeeld:
Stel van de 5 studenten met grip op maandag hadden 4 de week ervoor al griep. Op
maandag krijgt 1 student griep, op dinsdag en woensdag krijgen telkens 2 studenten griep,
op donderdag, vrijdag en zondag krijgt telkens 1 student griep.
Hoeveel incidente gevallen van griep in week 12? 8
Incidentiematen
- Cumulatieve incidentie (CI): aantal nieuwe gevallen / populatie ‘’at risk”
- We hadden dus 8 incidente gevallen in ons voorbeeld.
o Wat is de populatie at risk? 46
o En wat is dan de CI? CI = 8/46 = 0,174 = 174 per 1000 studenten
- Incidentiecijfer (IC): aantal nieuwe gevallen / aantal persoonsjaren
o Persoonsjaren (tijd)
o Voorbeeld:
Totaal 46 studenten, waarvan 38 studenten geen griep:
38 * 7 persoonsdagen = 266 dagen
1 student kreeg op maandag griep = ½ dag
2 studenten kregen op dinsdag griep: 2 * 1 ½ dag = 3 dagen
2 studenten op woensdag: 2 * 2 ½ persoonsdag = 5 dagen
1 student donderdag = 3 ½ dag
1 student vrijdag = 4 ½ dag
1 student zondag = 6 ½ dag
Totaal = 289 dagen
IC = = 0,028 = 28 per 1000 persoonsdagen
,College 1 Interventie
Interventie onderzoek richt zich primair op het bestuderen van het bedoelde effect van preventieve
of therapeutische interventies zoals bijvoorbeeld vaccinaties, fysiotherapie, geneesmiddelen of een
operatie. Dit onderzoeksdesign kenmerkt zich doordat de onderzoeker ingrijpt op één of meerdere
determinanten.
Het effect wat wordt waargenomen (WE) in een experimentele studie is een optelsom van:
het specifieke effect van de interventie (SE) waarin je als onderzoeker geïnteresseerd bent
het placebo-effect (PE), het aspecifieke effect wat o.m. afhangt van het vertrouwen in de
therapie en de behandelaar
het natuurlijk verloop (NV), want ook zonder interventie is er verbetering mogelijk
externe variabelen (EV), confounders die de grootte van het WE beïnvloeden
de meetfout (MF) in vooral subjectieve uitkomst metingen
De vergelijking WE = SE + PE + NV + EV + MF geldt voor zowel de interventiegroep als de
controlegroep (die de interventie niet krijgt) en het verschil in het waargenomen effect tussen beide
groepen weerspiegelt de meerwaarde van de interventie indien alle andere effecten gelijk zijn in
beide groepen. In de opzet van het onderzoek kunnen verschillende technieken worden toegepast
om deze gelijkheid te bewerkstelligen. Allereerst is het belangrijk dat er een controlegroep is, die de
interventie niet krijgt. Vervolgens maakt randomisatie, het willekeurig verdelen van de deelnemers
over de interventiegroep en controlegroep, dat de groepen vergelijkbaar zijn ten aanzien van het NV
en EV. Ten slotte zorgt blindering ervoor dat deze vergelijkbaarheid tot het eind vastgehouden wordt
doordat de invloed van het PE, EV en de MF vergelijkbaar zijn. Als deze technieken allemaal
toegepast worden, spreken we van een RCT (randomised placebo controlled double-blind trial). Dit
wordt gezien als dé standaard opzet om vragen binnen het therapeutisch domein te beantwoorden.
Leerdoelen
- Je kent de verschillende onderdelen van een wetenschappelijke vraagstelling (PICO)
- Je herkent de opzet van een experimenteel onderzoek (randomized controlled trial)
- Je kent de betekenis van de begrippen randomisatie, blindering en placebo
- Je bent bekend met een intention-to-treat analyse en een per-protocol analyse
- Je kan een artikel over een klinisch interventie onderzoek kritisch beoordelen op kwaliteit,
validiteit en generaliseerbaarheid (CONSORT)
Wetenschappelijke vraagstelling
- Determinant (onafhankelijke variabele, expositie, risicofactor) uitkomst (afhankelijke
variabele)
- Doelpopulatie
o Tijdsdimensie
o Plaats
o Kenmerken
Domeinen
- Interventie – therapie/ behandeling
- Diagnose – ziekte ja/nee
- Prognose – verloop ziekteproces
- Etiologie – oorzaak
, Domeinen – designs
- Interventie experiment
- Diagnose dwarsdoorsnede onderzoek
- Prognose follow-up onderzoek observationeel onderzoek
- Etiologie follow-up onderzoek
patiëntcontrole onderzoek
Experimenteel vs. Observationeel
- Experimenteel
o Expositie bepaald door de onderzoeker
o Bedoelde effecten
- Observationeel
o Natuurlijke expositie – ‘’is gewoon zo’’
o Onbedoelde effecten – bijwerkingen
Experimenteel onderzoek
- Preventieve interventies
o Ontstaan aandoening voorkomen (vaccinaties/ gezondheidsvoorlichting)
- Therapeutische interventies
o Verloop aandoening beïnvloeden of de gevolgen ervan minimaliseren (medicijnen/
fysiotherapie)
- Werkzaamheid en veiligheid nieuw geneesmiddel (gereguleerd)
o Fase 1: farmacokinetiek, - dynamiek en toxische effecten
o Fase 2: werkzame dosis
o Fase 3: klinische effecten
o Fase 4: registratie bijwerkingen (post-marketing surveillance)
PICO
- Determinant uitkomst
- Doelpopulatie
o Ziek – klinische trial
o Gezond – preventieve trials
- P = Patient
- I = Intervention
- C = Comparison
- O = Outcome
- Voorbeeld
o Effectiveness of corticosteroid injections versus physiotherapy for treatment of
painful stiff shoulder in primary care: a randomised trial
P – patient with painful stiff should in primary care
I – corticosteroid injections
C – physiotherapy
O – effectiveness (hoe meten we dit?)
