BIOCHEMIE II
17. VETZUURSYNTHESE
A. INLEIDING
Cellulaire functie van de lipiden
- Opslag als triaglycerolen
- Structurele componenten van de membranen (membraanlipiden)
- Gespecialiseerde lipiden met functies als hormonen, pigmenten, …
Primaire componenten van de vetten zijn de vetzuren ➔ VZ synthese is dus een hele
belangrijke PW
De vetzuursynthese = strategie om wateronoplosbare vetzuren te produceren op basis van wateroplosbare precursoren
(primaire aanmaak van verzadigde vetzuren (a) en dan daaruit onverzadigde (b))
ΒETA OXIDATIE (HERHALING BIOCHEMIE 1)
= de vetzuuroxidatie
Afsplitsing van 2 koolstofatomen per cyclus. de β-oxidatie (afbraak) (in de MCH) en de VZ-synthese
(aanmaak) (in het CS) zijn totaal anders. Wel is de synthese ook een cyclisch proces met een groei van
telkens 2C’atomen. Maar andere PW’s, enzymen en doorgaan in andere delen van de cel.
Synthese = opeenvolgend aaneenhechten van 2C-elementen
Vetzuuroxidatie = opeenvolgend afsplitsen van 2C-elementen
ALGEMENE KENMERKEN BIOSYNTHESE VAN VETZUREN
- Endergonisch = kost ATP (veel)
- Reductief = eindigen met verzadigde vetzuren daarna pas onverzadiging
- ATP als metabole energiebron
- NADPH als reductant (NADPH is essentieel, dus essentieel de productie hiervan nodig)
- Vindt plaats in het cytosol van de cel
B. VOORBEREIDENDE FASE
Niet alle intermediairen kennen, de enzymnamen wel
De vetzuursynthese is een repetitieve reactie-sequentie van 4 stappen
Herhalende vier-stapssequentie gekatalyseerd door een multi-enzymencomplex:
vetzuursynthase (enzymcomplex die de 4 stappen uitvoert)
Gebruikt als basisbouwstenen: Acetyl-CoA (2C) en Malonyl-CoA (3C)
Per cyclus worden er 2 C-atomen toegevoegd totdat 16C (palmitaat, 16:0) de cyclus verlaat,
vanuit palmitaat worden de nodige aanpassingen gemaakt voor andere structuren
Malonyl-CoA wordt gevormd uit Acetyl-CoA
Bronnen van Acetyl-CoA: in de mitochondriën
- Acetyl CoA voor de synthese in de mitochondriën gevormd (uit glucose)
- Oxidatie van pyruvaat en katabolisme aminozuren (uit aminozuren)
- Acetyl-CoA van vetzuuroxidatie is geen bron: reciproke regulatie van de vetzuursynthese en de afbraak ervan
Vetzuursynthese in het cytosol: transport van de acetyl-Coa is nodig (transport uit MCH naar CS)
Vetzuur wordt gevormd vanuit 2C-units
- Afkomstig van de acetyl-CoA
- Acetyl-CoA moet eerst worden geactiveerd door conversie naar malonyl-CoA
,Malonyl-CoA gevormd uit acetyl-CoA en bicarbonaat
- Irrversibel proces
- Gekatalyseerd door acetyl-CoA-carboxylase (= regulatorische
enzym van de VZ synthese)
Acetyl-CoA carboxylase is een multi-enzymencomplex
Acetyl-CoA + ATP + CO2 ➔ malonyl-CoA (KOST ATP!!)
Het is een controlerende stap in de synthese van de vetzuren en
wordt allosterisch gereguleerd
1 molecule ATP verbruik voor elke molecule malonyl-CoA die
gevormd wordt
C. DE VETZUURSYNTHESE
Is een 4-staps reactiesequentie, binden acetyl-CoA/malonyl-CoA aan de vetzuursynthase
1. Condensatie
2. Reductie
3. Dehydratatie
4. Reductie
Niet uit het hoofd kennen meer kunnen
begrijpen
1ste stap = direct al CO2 afsplitsen
2de stap = NADPH gebruiken
3de stap = H2O verlies
4de stap = NADPH gebruiken
2 reductiestappen aanwezig die allebei
NADPH nodig hebben (stap 2 en 4)
De 1ste 2 C ’atomen afkomstig van AcCoA,
daarna van MalCoA
De gesatureerde acylgroep is vervolgens een substraat voor de condensatie met volgende geactiveerde malonylgroep
Na elke 4-staps cyclus wordt de keten met 2C verlengd
- Eerste 2 afkomstig van de acCoA: terminaal methyleinde van vetzuur
Wanneer de ketenlengte 16C (palmitaat) bereikt, product verlaat de synthesecyclus (2C van 1 AcCoA en 14C van 7 MalCoA)
DE ENERGIEBALANS
8 acCoA ➔ °1 palmitaat (via MalCoA of rechtstreeks (de 1ste stap))
,D. TRANSMEMBRANAIR TRANSPORT
Subcellulaire localisatie
Hogere eukaryoten: vetzuursynthasecomplex uitsluitend in cytosol
Noodzakelijke componenten zijn: ATP, Acetyl-CoA en NADPH
ACETYL-COA ALS NOODZAKELIJKE COMPONENT
- Gevormd in de MCH
o Pyruvaatoxidatie
o Katabolisme C-skeletten aminozuren
o Acetyl-CoA van de vetzuuroxidatie geen bron voor de vetzuursynthese
- Binnenste membraan MCH impermeabel voor acetyl-CoA ➔ shuttle transfereert acetylgroep-equivalenten over
membraan heen
1ste stap CZC ➔ °citroenzuur (linkse uitroepteken)
Citraat wordt omgezet in oxaloacetaat door citraatlyase (het
terugvormen van AcCoa in het cytosol met vorming van
oxaloacetaat) (KOST ATP)
Er is zowel ATP nodig voor de import als de export ➔ °15ATP voor
1 palmitaat
2 terugkeer-routes mogelijk
--- --- --- = Malaat-aspartaatshuttle (deel) (basismanier) ➔ - 1ATP
----------- = (plan B als het echt nodig is) kost meer ATP ➔ - 2ATP
(als er onvoldoende NADPH is)
Anapleurotische reactie ➔ oxalo-acetaat voor de CZC
De Malaat-aspartaat shuttle
Deze vervult eigenlijk 3 rollen
- NADH importeren uit de glycolyse in de MCH voor ETK
- Exporteren van AcCoA en importeren oxaalazijnzuur
- Connectie tussen de CZC en de ureumcyclus
Zie later schema
Ex. Teken de 2 in 1 tekening en duidt aan welke rol deze speelt
tijdens de vetzuursynthese/of andere metabole toestanden
NADPH ALS NOODZAKELIJKE COMPONENT
, VZ-synthese zelf ➔ 7 ATP
Transport 8 acCoA ➔ 8 ATP
Min. 15 ATP kosten maar dit is theoretisch
In praktijk nooit 100% de goedkoopste route
Stel 100% duurste route ➔ 16 ATP voor transport acCoA
Max. 23 ATP kosten
(F2) Vereenvoudigde weergave
De 2 functies van de malaat-aspartaatshuttle kunnen tegelijk voorkomen
Verschil tussen NADH en NADPH
Zowel de glycolyse als de VZ-synthese zijn in het Cytosol tegelijk
actief (reducerend en afbraakverloop).
Om deze tegelijk en onafhankelijk van elkaar te laten verlopen
Glycolyse ➔ NADH
VZS ➔ NADPH
In het cytosol is er veel NAD+ aanwezig tov NADH en veel NADPH tov
NADP+
Anabool en katabool proces tegelijk laten doorgaan
NADPH = elektrondonor in de anabole processen
NAD+ = elektronenacceptor in de katabole processen
VZ-synthese in cytosol
Veel katabole reacties in de MCH, maar glycolyse in cytosol
[NADPH]/[NADP+] hoog in cytosol
[NADH]/[NAD+] laag in cytosol
[NADH]/[NAD+] hoog in mitochondriën
[NADPH]/[NADP+] hoog in cytosol
• Sterk reducerende omgeving
• Ideaal voor synthese van vetzuren en andere
biomoleculen
[NADH]/[NAD+] laag in cytosol
•Oxidatief katabolisme van glucose vindt plaats in
hetzelfde compartiment
• En op hetzelfde tijdstip
17. VETZUURSYNTHESE
A. INLEIDING
Cellulaire functie van de lipiden
- Opslag als triaglycerolen
- Structurele componenten van de membranen (membraanlipiden)
- Gespecialiseerde lipiden met functies als hormonen, pigmenten, …
Primaire componenten van de vetten zijn de vetzuren ➔ VZ synthese is dus een hele
belangrijke PW
De vetzuursynthese = strategie om wateronoplosbare vetzuren te produceren op basis van wateroplosbare precursoren
(primaire aanmaak van verzadigde vetzuren (a) en dan daaruit onverzadigde (b))
ΒETA OXIDATIE (HERHALING BIOCHEMIE 1)
= de vetzuuroxidatie
Afsplitsing van 2 koolstofatomen per cyclus. de β-oxidatie (afbraak) (in de MCH) en de VZ-synthese
(aanmaak) (in het CS) zijn totaal anders. Wel is de synthese ook een cyclisch proces met een groei van
telkens 2C’atomen. Maar andere PW’s, enzymen en doorgaan in andere delen van de cel.
Synthese = opeenvolgend aaneenhechten van 2C-elementen
Vetzuuroxidatie = opeenvolgend afsplitsen van 2C-elementen
ALGEMENE KENMERKEN BIOSYNTHESE VAN VETZUREN
- Endergonisch = kost ATP (veel)
- Reductief = eindigen met verzadigde vetzuren daarna pas onverzadiging
- ATP als metabole energiebron
- NADPH als reductant (NADPH is essentieel, dus essentieel de productie hiervan nodig)
- Vindt plaats in het cytosol van de cel
B. VOORBEREIDENDE FASE
Niet alle intermediairen kennen, de enzymnamen wel
De vetzuursynthese is een repetitieve reactie-sequentie van 4 stappen
Herhalende vier-stapssequentie gekatalyseerd door een multi-enzymencomplex:
vetzuursynthase (enzymcomplex die de 4 stappen uitvoert)
Gebruikt als basisbouwstenen: Acetyl-CoA (2C) en Malonyl-CoA (3C)
Per cyclus worden er 2 C-atomen toegevoegd totdat 16C (palmitaat, 16:0) de cyclus verlaat,
vanuit palmitaat worden de nodige aanpassingen gemaakt voor andere structuren
Malonyl-CoA wordt gevormd uit Acetyl-CoA
Bronnen van Acetyl-CoA: in de mitochondriën
- Acetyl CoA voor de synthese in de mitochondriën gevormd (uit glucose)
- Oxidatie van pyruvaat en katabolisme aminozuren (uit aminozuren)
- Acetyl-CoA van vetzuuroxidatie is geen bron: reciproke regulatie van de vetzuursynthese en de afbraak ervan
Vetzuursynthese in het cytosol: transport van de acetyl-Coa is nodig (transport uit MCH naar CS)
Vetzuur wordt gevormd vanuit 2C-units
- Afkomstig van de acetyl-CoA
- Acetyl-CoA moet eerst worden geactiveerd door conversie naar malonyl-CoA
,Malonyl-CoA gevormd uit acetyl-CoA en bicarbonaat
- Irrversibel proces
- Gekatalyseerd door acetyl-CoA-carboxylase (= regulatorische
enzym van de VZ synthese)
Acetyl-CoA carboxylase is een multi-enzymencomplex
Acetyl-CoA + ATP + CO2 ➔ malonyl-CoA (KOST ATP!!)
Het is een controlerende stap in de synthese van de vetzuren en
wordt allosterisch gereguleerd
1 molecule ATP verbruik voor elke molecule malonyl-CoA die
gevormd wordt
C. DE VETZUURSYNTHESE
Is een 4-staps reactiesequentie, binden acetyl-CoA/malonyl-CoA aan de vetzuursynthase
1. Condensatie
2. Reductie
3. Dehydratatie
4. Reductie
Niet uit het hoofd kennen meer kunnen
begrijpen
1ste stap = direct al CO2 afsplitsen
2de stap = NADPH gebruiken
3de stap = H2O verlies
4de stap = NADPH gebruiken
2 reductiestappen aanwezig die allebei
NADPH nodig hebben (stap 2 en 4)
De 1ste 2 C ’atomen afkomstig van AcCoA,
daarna van MalCoA
De gesatureerde acylgroep is vervolgens een substraat voor de condensatie met volgende geactiveerde malonylgroep
Na elke 4-staps cyclus wordt de keten met 2C verlengd
- Eerste 2 afkomstig van de acCoA: terminaal methyleinde van vetzuur
Wanneer de ketenlengte 16C (palmitaat) bereikt, product verlaat de synthesecyclus (2C van 1 AcCoA en 14C van 7 MalCoA)
DE ENERGIEBALANS
8 acCoA ➔ °1 palmitaat (via MalCoA of rechtstreeks (de 1ste stap))
,D. TRANSMEMBRANAIR TRANSPORT
Subcellulaire localisatie
Hogere eukaryoten: vetzuursynthasecomplex uitsluitend in cytosol
Noodzakelijke componenten zijn: ATP, Acetyl-CoA en NADPH
ACETYL-COA ALS NOODZAKELIJKE COMPONENT
- Gevormd in de MCH
o Pyruvaatoxidatie
o Katabolisme C-skeletten aminozuren
o Acetyl-CoA van de vetzuuroxidatie geen bron voor de vetzuursynthese
- Binnenste membraan MCH impermeabel voor acetyl-CoA ➔ shuttle transfereert acetylgroep-equivalenten over
membraan heen
1ste stap CZC ➔ °citroenzuur (linkse uitroepteken)
Citraat wordt omgezet in oxaloacetaat door citraatlyase (het
terugvormen van AcCoa in het cytosol met vorming van
oxaloacetaat) (KOST ATP)
Er is zowel ATP nodig voor de import als de export ➔ °15ATP voor
1 palmitaat
2 terugkeer-routes mogelijk
--- --- --- = Malaat-aspartaatshuttle (deel) (basismanier) ➔ - 1ATP
----------- = (plan B als het echt nodig is) kost meer ATP ➔ - 2ATP
(als er onvoldoende NADPH is)
Anapleurotische reactie ➔ oxalo-acetaat voor de CZC
De Malaat-aspartaat shuttle
Deze vervult eigenlijk 3 rollen
- NADH importeren uit de glycolyse in de MCH voor ETK
- Exporteren van AcCoA en importeren oxaalazijnzuur
- Connectie tussen de CZC en de ureumcyclus
Zie later schema
Ex. Teken de 2 in 1 tekening en duidt aan welke rol deze speelt
tijdens de vetzuursynthese/of andere metabole toestanden
NADPH ALS NOODZAKELIJKE COMPONENT
, VZ-synthese zelf ➔ 7 ATP
Transport 8 acCoA ➔ 8 ATP
Min. 15 ATP kosten maar dit is theoretisch
In praktijk nooit 100% de goedkoopste route
Stel 100% duurste route ➔ 16 ATP voor transport acCoA
Max. 23 ATP kosten
(F2) Vereenvoudigde weergave
De 2 functies van de malaat-aspartaatshuttle kunnen tegelijk voorkomen
Verschil tussen NADH en NADPH
Zowel de glycolyse als de VZ-synthese zijn in het Cytosol tegelijk
actief (reducerend en afbraakverloop).
Om deze tegelijk en onafhankelijk van elkaar te laten verlopen
Glycolyse ➔ NADH
VZS ➔ NADPH
In het cytosol is er veel NAD+ aanwezig tov NADH en veel NADPH tov
NADP+
Anabool en katabool proces tegelijk laten doorgaan
NADPH = elektrondonor in de anabole processen
NAD+ = elektronenacceptor in de katabole processen
VZ-synthese in cytosol
Veel katabole reacties in de MCH, maar glycolyse in cytosol
[NADPH]/[NADP+] hoog in cytosol
[NADH]/[NAD+] laag in cytosol
[NADH]/[NAD+] hoog in mitochondriën
[NADPH]/[NADP+] hoog in cytosol
• Sterk reducerende omgeving
• Ideaal voor synthese van vetzuren en andere
biomoleculen
[NADH]/[NAD+] laag in cytosol
•Oxidatief katabolisme van glucose vindt plaats in
hetzelfde compartiment
• En op hetzelfde tijdstip
