IMMUNOLOGIE 2
2021
[DATUM]
[BEDRIJFSNAAM]
[Bedrijfsadres]
,1 HOOFDSTUK I: Inleiding tot het immuunsysteem
1.1 Het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem
Mechanische componenten
• Huid
• Mucosa→ deeltjes gevangen in mucus; via hoesten, niezen, trilhaarbewegingen verwijderd
Chemische componenten
• Lysozyme in lichaamsvochten (tranen, neussecreet, speeksel,...) = antibacterieel
• Zure laag van de huid (melkzuur en vetzuren geproduceerd door talgklieren) = antibacterieel
• Zuur maagsap = bacteriedodend
• Acute fase eiwitten
• Complement: zie later
• Interferon (IFN):bescherming virale infectie
Microbiologische componenten → Commensale darmflora: beschermend tegen potentiële
pathogenen
Cellulaire componenten
• Granulocyten en macrofagen: fagocyterende cellen
• Naturalkiller (NK) cellen: elimineren van viraal geïnfecteerde en/of getransformeerde cellen
(= kankercellen)
Wanneer pathogeen lichaam binnendringt
Vroege onmiddellijke respons -> macrofagen fagocyteren m.o. + opstart vroeg geïnduceerde respons
door uitsturen signalen (cytokines en chemokines)
Vroege geïnduceerde respons (na +/-4u)
➢ Neutrofielen worden gerekruteerd
➢ Activatie lokale bloedvaten en hun endotheel: vasodilatatie, verhoogde vasculaire
permeabiliteit, diapedese van neutrofielen bevorderen.
Lokale inflammatie of ontsteking = acute fase reactie.
− Calor/ warmte
− Rubor/roodheid
− Dolor/pijn
− Tumor/zwelling
➢ Acute fase eiwitten, geproduceerd door de lever. C-reactive protein(CRP): bindt op
oppervlak van bepaalde dode en stervende cellen en sommige pathogenen →gemerkt voor
opruiming
Late respons: aangeboren(DC) + verworven, specifiek of adaptief
1
,1.2 Het verworven, adaptieve of specifieke immuunsysteem
1.2.1 De start van het specifiek immuunsysteem
DC: dendritische cellen → APC: antigeen presenterende cellen. Behoren nog tot het aangeboren,
niet-specifieke immuunsysteem. Via macropinocytose nemen immature DC extracellulair op, ook
antigenen van pathogenen. Wanneer ze een pathogeen herkennen worden ze geactiveerd en
migreren ze naar de dichtstbijzijnde lymfeknoop. Daar presenteren ze de antigenen aan de rustende
T- en B-lymfocyten.
GEVOLG: vorming van immuunproducten gericht tegen die antigenen
1. ANTILICHAMEN –> de humorale immuunrespons
2. EFFECTOR-T-LYMFOCYTEN –> de cellulaire immuunrespons
1.2.2 De humorale immuunrespons
Extracellulaire bescherming, vaak bacteriën
Geactiveerde B-lymfocyten (hulp van T-helpercel) → plasmacellen→ produceren specifiek
antilichaam met als functie:
• Neutraliseren
• Opsoniseren
• Complement activeren
1.2.3 De cellulaire immuunrespons
Intracellulaire bescherming tegen pathogenen, virussen, parasieten
Cytotoxische T-lymfocyten: rechtstreeks afdoden van een geïnfecteerde cel
T-helpercellen
• T-helper 1 cellen→ rekruteren en activeren van macrofagen, rol bij activeren CTL
• T-helper 2 cellen → rol bij activeren B-lymfocyten
Suppressor of regulatorische T-lymfocyten: inhiberen adaptieve immuunrespons
1.2.4 Kenmerken/essentiële eigenschappen van de specifieke immuunrespons
Specificiteit: gericht tegen één specifiek pathogeen
Onderscheid tussen lichaamseigen(SELF) en lichaamsvreemd (NON-SELF) → tolerantie
Onderscheid tussen gevaarlijk en niet gevaarlijke lichaamsvreemde antigenen
Immuungeheugen → specifieke immuniteit → vaccinatie
2
,1.3 Een immuunrespons met niet-specifieke en specifieke componenten
WBC van belang in immuunsysteem
• Fagocyten:
− Niet-specifiek
− Herkennen en opnemen van microbiële componenten
− Antigeenpresentatie
• Lymfocyten:
− Specifiek
− Productie antilichamen
− Geïnfecteerde cellen afdoden
Vroege respons
• Onmiddellijk: macrofagen (NS)
• Vroeg geïnduceerd: macrofagen + neutrofielen(NS)
Late respons
• Dendritische cellen (NS)
• T en B lymfocyten (S)
3
,2 HOOFDSTUK II: Het niet-specifiek immuunsysteem meer in detail
2.1 De onmiddellijke en vroeg-geïnduceerde respons
2.1.1 Het complement systeem
= systeem dat bestaat uit tenminste dertig eiwitten, in hun inactieve vorm aanwezig in het plasma
DOEL: afdoden van pathogene m.o.
2.1.1.1 Fase 1: herkenningsfase
Lectine pathway
Herkenning van PAMP’s = Pathogen Associated Molecular Patterns
• Uniek voor micro-organismen => specifiek voor gevaar
• Essentieel voor microbiële fysiologie => geconserveerd, blijven aanwezig ondanks evolutie
van bacterie
• Voorbeelden
− LPS
− Specifieke suikergroepen (mannose)
− Flagelline(flagel van bacteriën)
− Peptidoglycaan
− dsRNA(geassocieerd met virussen)
PAMP’s worden herkend door de Pattern Recognition Receptors (PRR’s) die zich op de antigeen
presenterende cellen (APC’s) bevinden of in de oplosbare vorm in het plasma.
• Mannose Bindend Lectine (MBL)
− Komt voor in plasma geassocieerd met een inactief serine protease: MBL-associated
Serine Protease (MASP)
− Bindt op oppervlak van pathogeen m.o. op de PAMP
Conformatieverandering waarbij het actief centrum van het serine protease vrij komt
Het actieve protease kan C4 en C2 knippen en activeren
Klassieke pathway
• Noemt zo omdat het eerst ontdekt is.
• C1 = complementfactor 1 bindt op verschillende zaken waardoor ook de serine protease
actief wordt.
4
, • C1q: 6 subunits elk met een globulaire kop en een staart →globulaire kop herkent en bindt
op het bacteriële opp.
• C1s en C1r: houden staarten bijeen
• C1q bindt Indirect via CRP op pathogeen oppervlak
• C1q bindt Indirect via Antilichamen op pathogeen
o Binding op Fc staart van IgM en IgG
o één IgM molecule op membraan is voldoende om de reactie te starten
o Twee naast elkaar gelegen IgG’s nodig: gem. 800 IgG moleculen op membraan van
cel nodig om er twee naast mekaar te hebben
• C1q bindt rechtstreeks op pathogeen oppervlak
• Na binding volgt een conformatie verandering waarbij de C1s geactiveerd wordt = serine
protease, hiermee start ook de tweede fase
Alternatieve pathway (na fase twee)
• Doel: amplificatielus voor de productie van grote hoeveelheden C3b
• Start: klein beetje C3b nodig: afkomstig van klassieke of lectine pathway → grote
hoeveelheden C3b gevormd = amplificatie lus
2.1.1.2 Fase 2: de vorming/activatie van C3 convertase en C3b
Na binding van een PRR (C1 of MBL/MASP) op een PAMP wordt een serine protease geactiveerd
(MASP of C1s). dit zet een cascadesysteem in gang waarbij het serine protease een stukje knipt van
een inactieve complementfactor, hierdoor wordt de complementfactor geactiveerd tot actief serine
protease die op zijn beurt een volgende zal activeren.
• C1s zorgt voor de proteolytische splitsing van C4 → C4a en C4b
− C4a (klein fragment) wordt vrijgesteld
− C4b (groot fragment) bindt naast C1-Al complex op opp pathogeen
• C2 bindt op C4b en kan door C1s gesplitst worden in C2a en C2b
− C2a (klein fragment wordt vrijgesteld
− C2b (groot fragment) blijft gebonden aan C4b en vormt het C4b2b complex = C3 convertase
• C3 bindt op het C4b2b complex en wordt gesplitst in C3a en C3b
− C3a (klein fragment) wordt vrijgesteld
− C3b (groot fragment) bindt ofwel
▪ Aan het C4b2b complex → gat in membraan
▪ Covalent op pathogeen de membraan → opsonisatie
2.1.1.3 Fase 3: aanval van het pathogeen micro-organisme= effectormechanisme
1. Opsonisatie door C3b binding op opp pathogeen
C3b-receptoren: op neutrofielen, eosinofielen, monocyten, macrofagen, B-cellen, zorgen voor de
binding aan de C3b geopsoniseerde pathogeen. (immuunadherentie)
➔ Fagocytose geactiveerd
➔ Verhoogde activatie van immuuneffectorcel (B-cel → humorale immuun respons)
5
2021
[DATUM]
[BEDRIJFSNAAM]
[Bedrijfsadres]
,1 HOOFDSTUK I: Inleiding tot het immuunsysteem
1.1 Het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem
Mechanische componenten
• Huid
• Mucosa→ deeltjes gevangen in mucus; via hoesten, niezen, trilhaarbewegingen verwijderd
Chemische componenten
• Lysozyme in lichaamsvochten (tranen, neussecreet, speeksel,...) = antibacterieel
• Zure laag van de huid (melkzuur en vetzuren geproduceerd door talgklieren) = antibacterieel
• Zuur maagsap = bacteriedodend
• Acute fase eiwitten
• Complement: zie later
• Interferon (IFN):bescherming virale infectie
Microbiologische componenten → Commensale darmflora: beschermend tegen potentiële
pathogenen
Cellulaire componenten
• Granulocyten en macrofagen: fagocyterende cellen
• Naturalkiller (NK) cellen: elimineren van viraal geïnfecteerde en/of getransformeerde cellen
(= kankercellen)
Wanneer pathogeen lichaam binnendringt
Vroege onmiddellijke respons -> macrofagen fagocyteren m.o. + opstart vroeg geïnduceerde respons
door uitsturen signalen (cytokines en chemokines)
Vroege geïnduceerde respons (na +/-4u)
➢ Neutrofielen worden gerekruteerd
➢ Activatie lokale bloedvaten en hun endotheel: vasodilatatie, verhoogde vasculaire
permeabiliteit, diapedese van neutrofielen bevorderen.
Lokale inflammatie of ontsteking = acute fase reactie.
− Calor/ warmte
− Rubor/roodheid
− Dolor/pijn
− Tumor/zwelling
➢ Acute fase eiwitten, geproduceerd door de lever. C-reactive protein(CRP): bindt op
oppervlak van bepaalde dode en stervende cellen en sommige pathogenen →gemerkt voor
opruiming
Late respons: aangeboren(DC) + verworven, specifiek of adaptief
1
,1.2 Het verworven, adaptieve of specifieke immuunsysteem
1.2.1 De start van het specifiek immuunsysteem
DC: dendritische cellen → APC: antigeen presenterende cellen. Behoren nog tot het aangeboren,
niet-specifieke immuunsysteem. Via macropinocytose nemen immature DC extracellulair op, ook
antigenen van pathogenen. Wanneer ze een pathogeen herkennen worden ze geactiveerd en
migreren ze naar de dichtstbijzijnde lymfeknoop. Daar presenteren ze de antigenen aan de rustende
T- en B-lymfocyten.
GEVOLG: vorming van immuunproducten gericht tegen die antigenen
1. ANTILICHAMEN –> de humorale immuunrespons
2. EFFECTOR-T-LYMFOCYTEN –> de cellulaire immuunrespons
1.2.2 De humorale immuunrespons
Extracellulaire bescherming, vaak bacteriën
Geactiveerde B-lymfocyten (hulp van T-helpercel) → plasmacellen→ produceren specifiek
antilichaam met als functie:
• Neutraliseren
• Opsoniseren
• Complement activeren
1.2.3 De cellulaire immuunrespons
Intracellulaire bescherming tegen pathogenen, virussen, parasieten
Cytotoxische T-lymfocyten: rechtstreeks afdoden van een geïnfecteerde cel
T-helpercellen
• T-helper 1 cellen→ rekruteren en activeren van macrofagen, rol bij activeren CTL
• T-helper 2 cellen → rol bij activeren B-lymfocyten
Suppressor of regulatorische T-lymfocyten: inhiberen adaptieve immuunrespons
1.2.4 Kenmerken/essentiële eigenschappen van de specifieke immuunrespons
Specificiteit: gericht tegen één specifiek pathogeen
Onderscheid tussen lichaamseigen(SELF) en lichaamsvreemd (NON-SELF) → tolerantie
Onderscheid tussen gevaarlijk en niet gevaarlijke lichaamsvreemde antigenen
Immuungeheugen → specifieke immuniteit → vaccinatie
2
,1.3 Een immuunrespons met niet-specifieke en specifieke componenten
WBC van belang in immuunsysteem
• Fagocyten:
− Niet-specifiek
− Herkennen en opnemen van microbiële componenten
− Antigeenpresentatie
• Lymfocyten:
− Specifiek
− Productie antilichamen
− Geïnfecteerde cellen afdoden
Vroege respons
• Onmiddellijk: macrofagen (NS)
• Vroeg geïnduceerd: macrofagen + neutrofielen(NS)
Late respons
• Dendritische cellen (NS)
• T en B lymfocyten (S)
3
,2 HOOFDSTUK II: Het niet-specifiek immuunsysteem meer in detail
2.1 De onmiddellijke en vroeg-geïnduceerde respons
2.1.1 Het complement systeem
= systeem dat bestaat uit tenminste dertig eiwitten, in hun inactieve vorm aanwezig in het plasma
DOEL: afdoden van pathogene m.o.
2.1.1.1 Fase 1: herkenningsfase
Lectine pathway
Herkenning van PAMP’s = Pathogen Associated Molecular Patterns
• Uniek voor micro-organismen => specifiek voor gevaar
• Essentieel voor microbiële fysiologie => geconserveerd, blijven aanwezig ondanks evolutie
van bacterie
• Voorbeelden
− LPS
− Specifieke suikergroepen (mannose)
− Flagelline(flagel van bacteriën)
− Peptidoglycaan
− dsRNA(geassocieerd met virussen)
PAMP’s worden herkend door de Pattern Recognition Receptors (PRR’s) die zich op de antigeen
presenterende cellen (APC’s) bevinden of in de oplosbare vorm in het plasma.
• Mannose Bindend Lectine (MBL)
− Komt voor in plasma geassocieerd met een inactief serine protease: MBL-associated
Serine Protease (MASP)
− Bindt op oppervlak van pathogeen m.o. op de PAMP
Conformatieverandering waarbij het actief centrum van het serine protease vrij komt
Het actieve protease kan C4 en C2 knippen en activeren
Klassieke pathway
• Noemt zo omdat het eerst ontdekt is.
• C1 = complementfactor 1 bindt op verschillende zaken waardoor ook de serine protease
actief wordt.
4
, • C1q: 6 subunits elk met een globulaire kop en een staart →globulaire kop herkent en bindt
op het bacteriële opp.
• C1s en C1r: houden staarten bijeen
• C1q bindt Indirect via CRP op pathogeen oppervlak
• C1q bindt Indirect via Antilichamen op pathogeen
o Binding op Fc staart van IgM en IgG
o één IgM molecule op membraan is voldoende om de reactie te starten
o Twee naast elkaar gelegen IgG’s nodig: gem. 800 IgG moleculen op membraan van
cel nodig om er twee naast mekaar te hebben
• C1q bindt rechtstreeks op pathogeen oppervlak
• Na binding volgt een conformatie verandering waarbij de C1s geactiveerd wordt = serine
protease, hiermee start ook de tweede fase
Alternatieve pathway (na fase twee)
• Doel: amplificatielus voor de productie van grote hoeveelheden C3b
• Start: klein beetje C3b nodig: afkomstig van klassieke of lectine pathway → grote
hoeveelheden C3b gevormd = amplificatie lus
2.1.1.2 Fase 2: de vorming/activatie van C3 convertase en C3b
Na binding van een PRR (C1 of MBL/MASP) op een PAMP wordt een serine protease geactiveerd
(MASP of C1s). dit zet een cascadesysteem in gang waarbij het serine protease een stukje knipt van
een inactieve complementfactor, hierdoor wordt de complementfactor geactiveerd tot actief serine
protease die op zijn beurt een volgende zal activeren.
• C1s zorgt voor de proteolytische splitsing van C4 → C4a en C4b
− C4a (klein fragment) wordt vrijgesteld
− C4b (groot fragment) bindt naast C1-Al complex op opp pathogeen
• C2 bindt op C4b en kan door C1s gesplitst worden in C2a en C2b
− C2a (klein fragment wordt vrijgesteld
− C2b (groot fragment) blijft gebonden aan C4b en vormt het C4b2b complex = C3 convertase
• C3 bindt op het C4b2b complex en wordt gesplitst in C3a en C3b
− C3a (klein fragment) wordt vrijgesteld
− C3b (groot fragment) bindt ofwel
▪ Aan het C4b2b complex → gat in membraan
▪ Covalent op pathogeen de membraan → opsonisatie
2.1.1.3 Fase 3: aanval van het pathogeen micro-organisme= effectormechanisme
1. Opsonisatie door C3b binding op opp pathogeen
C3b-receptoren: op neutrofielen, eosinofielen, monocyten, macrofagen, B-cellen, zorgen voor de
binding aan de C3b geopsoniseerde pathogeen. (immuunadherentie)
➔ Fagocytose geactiveerd
➔ Verhoogde activatie van immuuneffectorcel (B-cel → humorale immuun respons)
5
