Iris Zoutendijk, LST jaar 2
CB2, LB2621
H30 Aromatische heterocycles 2: synthese
(Cyclo-additie en Diels-Alder reacties geen onderdeel van dit vak (niet samengevat dus))
Voor synthese van heterocycles:
o C-O, C-N, C-S bindingen maken is makkelijk
o Intramoleculaire reacties voorkeur op intermoleculair
o 5- en 6-ledige ringen is makkelijk te vormen
o Aromaten zijn erg stabiele moleculen
Heteroatomen zijn meestal de nucleofielen in de heterocycles, met
gefunctionaliseerd koolstof atoom (carbonyl) als electrofiel
o Vooral nucleofiele substitutie zal gebruikt worden
Thermodynamica is aan onze zijde
Soms hoef je alleen maar paar stoffen bij elkaar te gooien en thermodynamica
doet de rest --> wel beperkt tot een paar basis ringen
Eerst het verbreken van de koolstof-heteroatoom verbinding
Door eerst de heteroatoom te verwijderen kun je zien welke electrofiel nodig is
o Zo is voor een enamine; een amine en carbonyl groep nodig
o 5-ringen maken: cyclisatie van 1,4-dicarbonyl stoffen met N, S of O
nucleofielen
--> geeft pyrrole, thiofeen en furan
o 6-ringen maken: cyclisatie van 1,5-dicarbonyl stoffen met N nucleofielen
-->geeft pyridine
1,4-diketonen kunnen zelf-condenseren, dus:
heterocycles met twee N atomen maken:
o 1,4-diketon met hydrazine (NH2NH2) gevolgd door oxidatie stap [O] geeft
pyridazine
o 1,3-diketon met hydrazine geeft 5-ring
o 1,3-diketon met amidine geeft 6-ring
Pyrroles, thiofenen en furanen vanaf 1,4-dicarbonyl stoffen
menthofuran (mint smaak)
o eerst enol ethers verbreken
o van aldehyde een ester maken (meer stabiel) mbv oxidatie
Dus in synthese: reductie nodig
Zuur om cyclisatie te laten plaatsvinden
Porphyrin (4 pyrrole ringen in macrocyclus, in bloed)
, Iris Zoutendijk, LST jaar 2
CB2, LB2621
o Synthese uitvogelen met geen vrije positie op C2 (mbv blokkeren)
o Geen 2 carbonyl groepen naast elkaar willen, dus maar één C-N
verbreken
o Dubbele band verplaatsen en die verbreken mbv aldol reactie geeft start
materialen
1,5-dicarbonyl kan gemaakt worden mbv geconjugeerde additie
amino-keto-ester maken door keto-ester in nitrisatie geeft oxime
Zink in azijnzuur = reductiemiddel (reduceert oxime tot amine)
Knorr pyrrole synthese = de pyrrole wordt in één stap gemaakt
Ofwel: stap voor stap uitvogelen hoe elk product is gevormd
Pyridines maken: Hantzsch pyridine synthese
Hantzsch pyridine synthese = 4-delige reactie waarbij twee keto-esters met
een N-atoom aan elkaar gekoppeld worden met behulp van een extra C atoom
(namelijk aldehyde)
--> N atoom is hier als nucleofiel toegevoegd ipv electrofiel + alles opgelost in
ethanol
o Aldol reactie tussen aldehyde en keto-ester
o Michael additie aan gevormde enone
o Additie van NH3 aan keton
o Cyclisatie van imine/enamine aan ander keton
De beste medicijnen waren echter assymetrisch, gemaakt door:
o Robinson: eerst helft van molecuul maken
o Ene helft is gemaakt van enamine, andere helft van een
gesynthetiseerde enone
Er zijn meerdere syntheses om direct pyridines te maken
o NH2OH (ipv NH3) gebruiken bij 1,5-diketon
Eerst C-N bindingen breken
Mannich reactie betere keuze dan reactie met erg reactieve
onverzadigde ketonen met enonen
(verdergaan met a dus)
behandeling met HCl in ethanol
CB2, LB2621
H30 Aromatische heterocycles 2: synthese
(Cyclo-additie en Diels-Alder reacties geen onderdeel van dit vak (niet samengevat dus))
Voor synthese van heterocycles:
o C-O, C-N, C-S bindingen maken is makkelijk
o Intramoleculaire reacties voorkeur op intermoleculair
o 5- en 6-ledige ringen is makkelijk te vormen
o Aromaten zijn erg stabiele moleculen
Heteroatomen zijn meestal de nucleofielen in de heterocycles, met
gefunctionaliseerd koolstof atoom (carbonyl) als electrofiel
o Vooral nucleofiele substitutie zal gebruikt worden
Thermodynamica is aan onze zijde
Soms hoef je alleen maar paar stoffen bij elkaar te gooien en thermodynamica
doet de rest --> wel beperkt tot een paar basis ringen
Eerst het verbreken van de koolstof-heteroatoom verbinding
Door eerst de heteroatoom te verwijderen kun je zien welke electrofiel nodig is
o Zo is voor een enamine; een amine en carbonyl groep nodig
o 5-ringen maken: cyclisatie van 1,4-dicarbonyl stoffen met N, S of O
nucleofielen
--> geeft pyrrole, thiofeen en furan
o 6-ringen maken: cyclisatie van 1,5-dicarbonyl stoffen met N nucleofielen
-->geeft pyridine
1,4-diketonen kunnen zelf-condenseren, dus:
heterocycles met twee N atomen maken:
o 1,4-diketon met hydrazine (NH2NH2) gevolgd door oxidatie stap [O] geeft
pyridazine
o 1,3-diketon met hydrazine geeft 5-ring
o 1,3-diketon met amidine geeft 6-ring
Pyrroles, thiofenen en furanen vanaf 1,4-dicarbonyl stoffen
menthofuran (mint smaak)
o eerst enol ethers verbreken
o van aldehyde een ester maken (meer stabiel) mbv oxidatie
Dus in synthese: reductie nodig
Zuur om cyclisatie te laten plaatsvinden
Porphyrin (4 pyrrole ringen in macrocyclus, in bloed)
, Iris Zoutendijk, LST jaar 2
CB2, LB2621
o Synthese uitvogelen met geen vrije positie op C2 (mbv blokkeren)
o Geen 2 carbonyl groepen naast elkaar willen, dus maar één C-N
verbreken
o Dubbele band verplaatsen en die verbreken mbv aldol reactie geeft start
materialen
1,5-dicarbonyl kan gemaakt worden mbv geconjugeerde additie
amino-keto-ester maken door keto-ester in nitrisatie geeft oxime
Zink in azijnzuur = reductiemiddel (reduceert oxime tot amine)
Knorr pyrrole synthese = de pyrrole wordt in één stap gemaakt
Ofwel: stap voor stap uitvogelen hoe elk product is gevormd
Pyridines maken: Hantzsch pyridine synthese
Hantzsch pyridine synthese = 4-delige reactie waarbij twee keto-esters met
een N-atoom aan elkaar gekoppeld worden met behulp van een extra C atoom
(namelijk aldehyde)
--> N atoom is hier als nucleofiel toegevoegd ipv electrofiel + alles opgelost in
ethanol
o Aldol reactie tussen aldehyde en keto-ester
o Michael additie aan gevormde enone
o Additie van NH3 aan keton
o Cyclisatie van imine/enamine aan ander keton
De beste medicijnen waren echter assymetrisch, gemaakt door:
o Robinson: eerst helft van molecuul maken
o Ene helft is gemaakt van enamine, andere helft van een
gesynthetiseerde enone
Er zijn meerdere syntheses om direct pyridines te maken
o NH2OH (ipv NH3) gebruiken bij 1,5-diketon
Eerst C-N bindingen breken
Mannich reactie betere keuze dan reactie met erg reactieve
onverzadigde ketonen met enonen
(verdergaan met a dus)
behandeling met HCl in ethanol
