Iris Zoutendijk, LST jaar 2
CB2, LB2621
H25: Alkylatie van enolaten
Hier electrofiele aanval op nucleofiel (de carbonyl groep) voor het maken van
nieuwe C-C binding.
o Carbonyl moet niet reageren als electrofiel
anders zelf-condensatie
o Dus: voorkomen nucleofiel aanval op carbonyl C=O binding (mbv
alkylering)
Alkylatie in 2 stappen:
o Vormen van gestabiliseerde anion (meestal een enolaat) met
deprotonatie door een base
o Substitutie (electrofiel toevoegen)
Keuze base voor alkylatie:
o Sterke base:
Volledige deprotonatie
Later toevoegen electrofiel
Of base en electrofiel reageren met elkaar maakt niet uit
o Zwakkere base:
Geconjugeerd zuur heeft lagere pKa dan electrofiel
Electrofiel tegelijkertijd aanwezig; niet volledige deprotonatie
Base en electrofiel mogen niet met elkaar reageren
C=O binding vervangen door functionele groepen die minder electrofiel zijn:
Alkylatie van nitrielen
Nitriel groep:
o N minder elektronegatief dan O: minder snel aanval van nucleofielen
o Gevormde anion reageert goed met alkyl halide (R 2-X)
o SN2 reactie
Volledige deprotonatie niet nodig: met NaOH klein beetje anion gevormd
Nitriel gestabiliseerd anion zo nucleofiel dat quaternair centrum met C zonder
H atomen makkelijk gevormd kan worden
2 equivalenten van NaH: alkylatie kan meer dan één keer voorkomen
DMF en DMSO lost anion niet op: meer reactief anion
2 nitriel groepen: anion is heel stabiel, zelfs een zwakke base kan
deprotoneren
Electrofiel en nitriel in dezelfde molecuul & genoeg spacing:
Intramoleculaire alkylatie zorgt voor cyclisatie: vormt ringen
Alkylatie van nitroalkanen
1
, Nitroalkaan:
o Deprotonatie zelfs met erg zwakke base mogelijk
o Nitro groep 2x zoveel elektron aantrekkende kracht als carbonyl
Nitro-stabiliseerde anion:
o reageren met koolstof electrofielen
o bijna hetzelfde als enolaat alkylatie
Alkylatie in één stap met OH als base
o Ook als eventuele vorming quaternair koolstof
Keuze electrofiel voor alkylatie
Enolaat alkylatie = SN2 reactie
Primaire en benzylische alkyl halides als electrofiel
Lithium enolaten van carbonyl stoffen
Zelf-condensatie = enolaat reageert met niet-geënoliseerde carbonyl
o afwezigheid van niet-geënoliseerde carbonyl bij basis omstandigheden:
dan niet mogelijk
o voorkomen zelf-condensatie:
sterke base (pKa 3 of 4 keer groter dan die van carbonyl) toevoegen
bv. LDA:
onomkeerbaar enolaat gevormd bij lage temperatuur (-78ºC)
deprotonatie via cyclisch mechanisme
Alkylatie van lithium enolaten
Alkylatie van ketonen, esters en carbonzuren loopt het beste met lithium
enolaten
Alkylatie van ketonen:
o Stabiliteit bij lage temperaturen: lithium enolaat voorkeur
o Sterke Na en K basen kunnen ook gebruikt worden:
Instabiliteit van enolaat
Reactie in één stap: base en electrofiel moeten combitabel zijn
Alkylatie van esters:
2
CB2, LB2621
H25: Alkylatie van enolaten
Hier electrofiele aanval op nucleofiel (de carbonyl groep) voor het maken van
nieuwe C-C binding.
o Carbonyl moet niet reageren als electrofiel
anders zelf-condensatie
o Dus: voorkomen nucleofiel aanval op carbonyl C=O binding (mbv
alkylering)
Alkylatie in 2 stappen:
o Vormen van gestabiliseerde anion (meestal een enolaat) met
deprotonatie door een base
o Substitutie (electrofiel toevoegen)
Keuze base voor alkylatie:
o Sterke base:
Volledige deprotonatie
Later toevoegen electrofiel
Of base en electrofiel reageren met elkaar maakt niet uit
o Zwakkere base:
Geconjugeerd zuur heeft lagere pKa dan electrofiel
Electrofiel tegelijkertijd aanwezig; niet volledige deprotonatie
Base en electrofiel mogen niet met elkaar reageren
C=O binding vervangen door functionele groepen die minder electrofiel zijn:
Alkylatie van nitrielen
Nitriel groep:
o N minder elektronegatief dan O: minder snel aanval van nucleofielen
o Gevormde anion reageert goed met alkyl halide (R 2-X)
o SN2 reactie
Volledige deprotonatie niet nodig: met NaOH klein beetje anion gevormd
Nitriel gestabiliseerd anion zo nucleofiel dat quaternair centrum met C zonder
H atomen makkelijk gevormd kan worden
2 equivalenten van NaH: alkylatie kan meer dan één keer voorkomen
DMF en DMSO lost anion niet op: meer reactief anion
2 nitriel groepen: anion is heel stabiel, zelfs een zwakke base kan
deprotoneren
Electrofiel en nitriel in dezelfde molecuul & genoeg spacing:
Intramoleculaire alkylatie zorgt voor cyclisatie: vormt ringen
Alkylatie van nitroalkanen
1
, Nitroalkaan:
o Deprotonatie zelfs met erg zwakke base mogelijk
o Nitro groep 2x zoveel elektron aantrekkende kracht als carbonyl
Nitro-stabiliseerde anion:
o reageren met koolstof electrofielen
o bijna hetzelfde als enolaat alkylatie
Alkylatie in één stap met OH als base
o Ook als eventuele vorming quaternair koolstof
Keuze electrofiel voor alkylatie
Enolaat alkylatie = SN2 reactie
Primaire en benzylische alkyl halides als electrofiel
Lithium enolaten van carbonyl stoffen
Zelf-condensatie = enolaat reageert met niet-geënoliseerde carbonyl
o afwezigheid van niet-geënoliseerde carbonyl bij basis omstandigheden:
dan niet mogelijk
o voorkomen zelf-condensatie:
sterke base (pKa 3 of 4 keer groter dan die van carbonyl) toevoegen
bv. LDA:
onomkeerbaar enolaat gevormd bij lage temperatuur (-78ºC)
deprotonatie via cyclisch mechanisme
Alkylatie van lithium enolaten
Alkylatie van ketonen, esters en carbonzuren loopt het beste met lithium
enolaten
Alkylatie van ketonen:
o Stabiliteit bij lage temperaturen: lithium enolaat voorkeur
o Sterke Na en K basen kunnen ook gebruikt worden:
Instabiliteit van enolaat
Reactie in één stap: base en electrofiel moeten combitabel zijn
Alkylatie van esters:
2
