Genetica
Samenvatting Medical Genetics
Hoofdstuk 3 – Genetische variatie: oorsprong en detectie
Genetische variatie onder mensen (eigenschappen, ziektetoestanden) komt door mutaties, ofwel
veranderingen in de DNA-sequentie van een gen. Daarbij worden zowel kiemlijncellen (die gameten
produceren) als somatische cellen (wat tot kanker kan leiden) aangetast.
• Allelen: de verschillende sequenties.
• Locus: de locatie van een gen op een chromosoom.
• Homozygoot: als een persoon hetzelfde allel heeft op beide leden van een chromosoompaar.
• Heterozygoot: als de allelen verschillen in DNA sequentie.
• Genotype: de combinatie van allelen die op een bepaalde locus aanwezig is.
Onderscheid tussen mutatie en polymorfisme
• Mutatie: DNA-sequentieveranderingen die zeldzaam (<1%) en ziekteverwekkend zijn.
• Polymorfismen: DNA-sequentieveranderingen die vaker voorkomen in populaties en goedaardig zijn.
o Loei (mv van Locus) met meerdere allelen zijn polymorf.
• Traditionele onderscheid wordt steeds vager:
o Allelen met frequentie <1% worden soms ook polymorfismen genoemd.
o Veelvoorkomende polymorfismen beïnvloeden de risico’s op complexe, veelvoorkomende
ziekten.
De effecten van het ene allel op een locus kunnen die van een ander allel op dezelfde locus maskeren.
Bij heterozygoten zijn de gevolgen van een recessief allel verborgen. Een dominant allel heeft effect in zowel
homozygoten als in heterozygoten. Het recessieve allel is alleen waarneembaar in homozygote vorm.
Mutatie: de bron van genetische variatie
Soorten mutaties
Chromosoomafwijkingen à ontstaan door mutaties die leiden tot een wijziging van het aantal/de structuur
van chromosomen; kunnen microscopisch worden waargenomen (H6).
Als een mutatie in coderend DNA/regulerende sequenties (exonen) plaatsvindt kan de eiwitsynthese negatief
beïnvloed worden. Mutaties in een intron hebben vaak geen belangrijke gevolgen voor het genotype.
Basenparensubstitutie: het ene basenpaar wordt vervangen door het andere à
verandering in de DNA-sequentie. Verschillende soorten:
• Stille mutatie: mutatie waarbij, ondanks de sequentieverandering, toch
hetzelfde aminozuur wordt ingebouwd (er zijn meerdere tripletcodes
die coderen voor één aminozuur). Een substitutie heeft dan geen effect.
• Missense-mutatie: mutatie die resulteert in een ander aminozuur.
• Nonsense-mutatie: mutatie waarbij een normaal codon (sense condon)
wordt omzet in een stopcodon (nonsense codon; UAA/UAG/UGA).
1
, Genetica
o Stop-gain: een voortijdige nonsense-mutatie, die leidt tot
vroege beëindiging van de polypeptideketen of vernietiging van
het transcript (nonsense-gemedieerd mRNA-verval).
o Stop-loss: het wijzigen van een stopcodon zodat het codeert
voor een aminozuur, waardoor een abnormaal langwerpige
polypeptide kan ontstaan.
Deleties (verwijdering) en inserties (toevoeging) van een of meer basenparen kunnen leiden tot
extra/ontbrekende aminozuren.
• Frameshift-mutatie: het aantal ontbrekende/extra basenparen is geen
veelvoud van drie (er worden geen hele ‘codons’ ingebouwd),
waardoor de stroomafwaartse codons kunnen veranderen à het
leesraam (frameshift) zal verschuiven. Vaak wordt er stroomafwaarts
een stopcodon geproduceerd, wat leidt tot een ingekort polypeptide.
Duplicaties van hele genen kunnen ook leiden tot genetische ziekten.
• Bv. ziekte van Charcot-Marie-Tooth à aandoening van perifere ZS, die leidt tot progressieve atrofie
van distale spieren v/d ledematen.
Mutaties die de transcriptie-/translatieregulatie kunnen veranderen:
• Promotormutatie: vermindert de affiniteit van RNA-polymerase voor een promotorplaats à
verminderde mRNA-productie à verminderde eiwitproductie.
o Mutaties van transcriptiefactorgenen of enhancersequenties à vergelijkbare effecten.
Splice-site mutaties (intron-exongrens):
op de GT-sequentie (5’-splitsingsplaats; donorplaats), op de AG-
sequentie (3’-splitsingsplaats; acceptorplaats), of op sequenties in
de buurt v de donor-/acceptorplaats.
® Verandering van het splitsingssignaal, dat nodig is voor een
juiste intron-excisie (uitsnede).
® Gedeeltelijke of volledige verwijdering van een exon.
o Gebeurt bij een excisie op cryptische (verborgen)
splitsingsplaatsen in het volgende exon, waarvan
de DNA-sequentie verschilt met die van een
normale splitsingsplaats.
§ Wanneer een mutatie optreedt op een
cryptische splitsingsplaats, verschijnt deze
als ‘normale splitsingsplaats’ à
concurreert met de normale
splitsingsplaats.
® Abnormale opname van (een deel van) een intron in het rijpe mRNA.
o Afbeelding:
B. De donorsequentie (GT) wordt vervangen door AT à verkeerde splicing à een deel
van het intron blijft in het mRNA.
§ Er wordt een tweede GT donorplaats gecreëerd binnen het eerste intron à
combinatie van abnormaal en normaal gespliced mRNA-product.
2
Samenvatting Medical Genetics
Hoofdstuk 3 – Genetische variatie: oorsprong en detectie
Genetische variatie onder mensen (eigenschappen, ziektetoestanden) komt door mutaties, ofwel
veranderingen in de DNA-sequentie van een gen. Daarbij worden zowel kiemlijncellen (die gameten
produceren) als somatische cellen (wat tot kanker kan leiden) aangetast.
• Allelen: de verschillende sequenties.
• Locus: de locatie van een gen op een chromosoom.
• Homozygoot: als een persoon hetzelfde allel heeft op beide leden van een chromosoompaar.
• Heterozygoot: als de allelen verschillen in DNA sequentie.
• Genotype: de combinatie van allelen die op een bepaalde locus aanwezig is.
Onderscheid tussen mutatie en polymorfisme
• Mutatie: DNA-sequentieveranderingen die zeldzaam (<1%) en ziekteverwekkend zijn.
• Polymorfismen: DNA-sequentieveranderingen die vaker voorkomen in populaties en goedaardig zijn.
o Loei (mv van Locus) met meerdere allelen zijn polymorf.
• Traditionele onderscheid wordt steeds vager:
o Allelen met frequentie <1% worden soms ook polymorfismen genoemd.
o Veelvoorkomende polymorfismen beïnvloeden de risico’s op complexe, veelvoorkomende
ziekten.
De effecten van het ene allel op een locus kunnen die van een ander allel op dezelfde locus maskeren.
Bij heterozygoten zijn de gevolgen van een recessief allel verborgen. Een dominant allel heeft effect in zowel
homozygoten als in heterozygoten. Het recessieve allel is alleen waarneembaar in homozygote vorm.
Mutatie: de bron van genetische variatie
Soorten mutaties
Chromosoomafwijkingen à ontstaan door mutaties die leiden tot een wijziging van het aantal/de structuur
van chromosomen; kunnen microscopisch worden waargenomen (H6).
Als een mutatie in coderend DNA/regulerende sequenties (exonen) plaatsvindt kan de eiwitsynthese negatief
beïnvloed worden. Mutaties in een intron hebben vaak geen belangrijke gevolgen voor het genotype.
Basenparensubstitutie: het ene basenpaar wordt vervangen door het andere à
verandering in de DNA-sequentie. Verschillende soorten:
• Stille mutatie: mutatie waarbij, ondanks de sequentieverandering, toch
hetzelfde aminozuur wordt ingebouwd (er zijn meerdere tripletcodes
die coderen voor één aminozuur). Een substitutie heeft dan geen effect.
• Missense-mutatie: mutatie die resulteert in een ander aminozuur.
• Nonsense-mutatie: mutatie waarbij een normaal codon (sense condon)
wordt omzet in een stopcodon (nonsense codon; UAA/UAG/UGA).
1
, Genetica
o Stop-gain: een voortijdige nonsense-mutatie, die leidt tot
vroege beëindiging van de polypeptideketen of vernietiging van
het transcript (nonsense-gemedieerd mRNA-verval).
o Stop-loss: het wijzigen van een stopcodon zodat het codeert
voor een aminozuur, waardoor een abnormaal langwerpige
polypeptide kan ontstaan.
Deleties (verwijdering) en inserties (toevoeging) van een of meer basenparen kunnen leiden tot
extra/ontbrekende aminozuren.
• Frameshift-mutatie: het aantal ontbrekende/extra basenparen is geen
veelvoud van drie (er worden geen hele ‘codons’ ingebouwd),
waardoor de stroomafwaartse codons kunnen veranderen à het
leesraam (frameshift) zal verschuiven. Vaak wordt er stroomafwaarts
een stopcodon geproduceerd, wat leidt tot een ingekort polypeptide.
Duplicaties van hele genen kunnen ook leiden tot genetische ziekten.
• Bv. ziekte van Charcot-Marie-Tooth à aandoening van perifere ZS, die leidt tot progressieve atrofie
van distale spieren v/d ledematen.
Mutaties die de transcriptie-/translatieregulatie kunnen veranderen:
• Promotormutatie: vermindert de affiniteit van RNA-polymerase voor een promotorplaats à
verminderde mRNA-productie à verminderde eiwitproductie.
o Mutaties van transcriptiefactorgenen of enhancersequenties à vergelijkbare effecten.
Splice-site mutaties (intron-exongrens):
op de GT-sequentie (5’-splitsingsplaats; donorplaats), op de AG-
sequentie (3’-splitsingsplaats; acceptorplaats), of op sequenties in
de buurt v de donor-/acceptorplaats.
® Verandering van het splitsingssignaal, dat nodig is voor een
juiste intron-excisie (uitsnede).
® Gedeeltelijke of volledige verwijdering van een exon.
o Gebeurt bij een excisie op cryptische (verborgen)
splitsingsplaatsen in het volgende exon, waarvan
de DNA-sequentie verschilt met die van een
normale splitsingsplaats.
§ Wanneer een mutatie optreedt op een
cryptische splitsingsplaats, verschijnt deze
als ‘normale splitsingsplaats’ à
concurreert met de normale
splitsingsplaats.
® Abnormale opname van (een deel van) een intron in het rijpe mRNA.
o Afbeelding:
B. De donorsequentie (GT) wordt vervangen door AT à verkeerde splicing à een deel
van het intron blijft in het mRNA.
§ Er wordt een tweede GT donorplaats gecreëerd binnen het eerste intron à
combinatie van abnormaal en normaal gespliced mRNA-product.
2
