Advanced molecular immunology and cell biology
Master Biomedical Sciences, VU Amsterdam Hoorcolleges, 2015
Hoorcollege 1: Introduction into immunology
Immuuncellen oorsprong in beenmerg pluripotent hematopoietic stam cel.
Differentieert verder tot lymfoïde of myeloïde precursor cellen.
Lymfoïd: B-cellen, T-cellen, NK-cellen
Myeloïd: Granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, basofielen, monocyten)
Uit megakarytocyten ontstaan erytroblasten en bloedplaatjes. Uit erytroblasten ontstaat
erytrocyten.
Monocyten kunnen migreren naar het weefsel en worden dan macrofagen genoemd.
“innate” immuunrespons: Acuut, treedt op bij eerste keer aanraking met pathogeen. Wordt ingezet
om pathogeen snel te verwijderen. Macrofagen en neutrofielen zijn actief.
Na fagocytose worden cyto- en chemokines vrijgelaten aantrekking andere immuuniteitscellen
naar juiste gebied en reactie op endotheelcellen om open te gaan zodat cellen er doorheen kunnen.
Wanneer chemokines binden aan chemokine receptoren, worden G-protein gekoppelde signalling
processen in werking gezet. Na binding aan de receptor wordt GDP (gebonden in inactieve staat)
verwisseld voor GTP. Het G-protein wordt gesplitst in twee delen (alpha en beta-gamma subunits),
welke ieder andere eiwitten kunnen activeren. Hierdoor kan adhesie optreden.
Cytokine receptoren hebben twee chains, waarbij de domeinen die zich in het cytoplasma bevinden
kunnen binden aan Janus kinasen (JAKs). Na binding van een cytokine wordt de receptor
gedimeriseerd, waardoor de twee cytoplasmatische JAKs worden samengebracht. Deze activeren
elkaar en fosforyleren de receptor. Transcription factors (STATs) binden aan de gefosforyleerde
receptoren en worden daarna opnieuw gefosforyleerd door de geactiveerde JAKs. De
gefosforyleerde STATs vormen dimeren en transloceren naar de nucleus, zodat transcriptie van een
nieuw gen optreedt.
“adaptive” immuunrespons: Verworven, response vanuit geheugen cellen. Treedt in werking bij
tweede keer herkenning van hetzelfde pathogeen. B- en T-cellen zijn actief.
Dendritische cellen fagocyteren migreren naar een lymfknoop en presenteren antigen aan T-cel
Proliferatie van T-cellen. Infectie wordt verwijderd door specifiek antilichaam, macrofagen worden T-
cel afhankelijk geactiveerd en cytotoxische T-cellen worden gestuurd.
Op macrofaag bevinden zich verschillende soorten receptoren die zorgen voor fagocytose:
- Mannose receptor (C-type lectines) Herkenning pathogenen, signaling, cytokine
productie, expressie van co-stimulatoire moleculen (CD80, CD83, CD86, B7)
- Scavanger receptors
- Fc receptors
- Complement receptors
Toll-like receptors (TLR)kunnen binden aan cytokines en zorgen voor DC (dendritic cell) maturatie en
expressie van co-stimulatie moleculen. Komt ook op DC voor.
Dendritische cellen komen voor in twee fasen:
- Onvolwassen: expressie van TLR en antigen uptake receptors. Kunnen pathogenen
herkennen
- Volwassen: Expressie van co-stimulatoire moleculen, MHC I en II en chemokine receptoren
, MHC wordt gebruikt om antigenen mee te presenteren aan T-cellen wanneer de DC’s zijn gemigreerd
naar de T-cell zone in de lymfknoop. T-cellen herkennen het antigen met behulp van T-cell receptors.
Antibody presenting cells: APC DC, macrofagen, B-cellen.
B-cellen produceren antilichamen
Co-stimulatie is een indirecte, belangrijke interactie tussen twee cellen naast een directie interactie.
Signaal 1: Interactie MHC & TCR
Signaal 2: Co-stimulatie
Signaal 3: Cytokines (niet nodig voor effectorcellen)
Hierna treedt proliferatie en differentiatie tot functionele cellen op.
B-cellen hebben immunoglobulinen (antilichamen) op hun oppervlak. Na binding aan een pathogeen
worden er antilichaam secreterende plasma cellen gevormd.
Het epitoop is het specifieke deel van een antigeen dat wordt herkend door een lymfocyt receptor of
antilichaam. Bij lineaire epitopen ligt het herkenningsgebied naast elkaar op het eiwit van het
antigen. Bij discontinue epitopen worden verschillende onderdelen die niet naast elkaar liggen
herkend.
Nadat specifieke antilichamen een bacterie hebben herkend, treedt het volgende op:
- Neutralisatie: Antistoffen binden aan bepaald gebied van antigen, waardoor het antigen
geen interacties meer aan kan gaan. Werking gaat verloren. (gebeurt bijv. bij gifstoffen
geproduceerd door bacteriën en virussen)
- Opsonisatie: Bacterie wordt gecoverd met antilichamen, waardoor het geïnfecteerde gebied
beter kan worden herkend en er sneller fagocytose door macrofagen zal optreden.
- Complement activatie: Geactiveerd door het Fc-gedeelte van een antilichaam. Lysis zal
sneller optreden
Twee soorten T-cellen:
- CD4 Helper cel, onderverdeeld in verschillende soorten
o TH1: activeert macrofagen (betere fagocytose)
o TH2: activeert B-cellen (betere antilichaam productie met hogere affinity)
o TH17: Neutrofielen
o Treg: Regulerende T-cellen (induceren van immuunrespons, zou anders eeuwig
doorgaan)
In reacties met bacteriën, want deze moeten gefagocyteerd worden.
Antigenen worden hier aan gepresenteerd via MHC II (op alle APC)
- CD8 Cytotoxisch
In reacties met virussen, want deze moeten gekilled worden met giftige stoffen
Antigenen worden hier aan gepresenteerd via MHC I (op alle cellen met een celkern)
Kunnen granulocyten loslaten om de host cel te killen. Produceert IL2.
Wanneer antigenen in het cytoplasma terecht komen, worden deze naar het ER gebracht en op een
leeg MHC I molecuul geplaatst. Alle antigenen die dus in cytoplasma komen, eindigen op een MHC I !
Na fagocytose komen antigenen in een endosoom terecht Antigen wordt hierin in kleine stukjes
gehakt, een klein deel wordt gepresenteerd via MHC II.
Cytokines zorgen voor een verdere differentiatie, wordt beschouwd als signaal 3. Vindt alleen plaats
bij CD4 cellen. Signaal 1 en 2 zijn enorm van belang (beiden nodig om interactie te laten
plaatsvinden), 3 is enkel als extra.
Master Biomedical Sciences, VU Amsterdam Hoorcolleges, 2015
Hoorcollege 1: Introduction into immunology
Immuuncellen oorsprong in beenmerg pluripotent hematopoietic stam cel.
Differentieert verder tot lymfoïde of myeloïde precursor cellen.
Lymfoïd: B-cellen, T-cellen, NK-cellen
Myeloïd: Granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, basofielen, monocyten)
Uit megakarytocyten ontstaan erytroblasten en bloedplaatjes. Uit erytroblasten ontstaat
erytrocyten.
Monocyten kunnen migreren naar het weefsel en worden dan macrofagen genoemd.
“innate” immuunrespons: Acuut, treedt op bij eerste keer aanraking met pathogeen. Wordt ingezet
om pathogeen snel te verwijderen. Macrofagen en neutrofielen zijn actief.
Na fagocytose worden cyto- en chemokines vrijgelaten aantrekking andere immuuniteitscellen
naar juiste gebied en reactie op endotheelcellen om open te gaan zodat cellen er doorheen kunnen.
Wanneer chemokines binden aan chemokine receptoren, worden G-protein gekoppelde signalling
processen in werking gezet. Na binding aan de receptor wordt GDP (gebonden in inactieve staat)
verwisseld voor GTP. Het G-protein wordt gesplitst in twee delen (alpha en beta-gamma subunits),
welke ieder andere eiwitten kunnen activeren. Hierdoor kan adhesie optreden.
Cytokine receptoren hebben twee chains, waarbij de domeinen die zich in het cytoplasma bevinden
kunnen binden aan Janus kinasen (JAKs). Na binding van een cytokine wordt de receptor
gedimeriseerd, waardoor de twee cytoplasmatische JAKs worden samengebracht. Deze activeren
elkaar en fosforyleren de receptor. Transcription factors (STATs) binden aan de gefosforyleerde
receptoren en worden daarna opnieuw gefosforyleerd door de geactiveerde JAKs. De
gefosforyleerde STATs vormen dimeren en transloceren naar de nucleus, zodat transcriptie van een
nieuw gen optreedt.
“adaptive” immuunrespons: Verworven, response vanuit geheugen cellen. Treedt in werking bij
tweede keer herkenning van hetzelfde pathogeen. B- en T-cellen zijn actief.
Dendritische cellen fagocyteren migreren naar een lymfknoop en presenteren antigen aan T-cel
Proliferatie van T-cellen. Infectie wordt verwijderd door specifiek antilichaam, macrofagen worden T-
cel afhankelijk geactiveerd en cytotoxische T-cellen worden gestuurd.
Op macrofaag bevinden zich verschillende soorten receptoren die zorgen voor fagocytose:
- Mannose receptor (C-type lectines) Herkenning pathogenen, signaling, cytokine
productie, expressie van co-stimulatoire moleculen (CD80, CD83, CD86, B7)
- Scavanger receptors
- Fc receptors
- Complement receptors
Toll-like receptors (TLR)kunnen binden aan cytokines en zorgen voor DC (dendritic cell) maturatie en
expressie van co-stimulatie moleculen. Komt ook op DC voor.
Dendritische cellen komen voor in twee fasen:
- Onvolwassen: expressie van TLR en antigen uptake receptors. Kunnen pathogenen
herkennen
- Volwassen: Expressie van co-stimulatoire moleculen, MHC I en II en chemokine receptoren
, MHC wordt gebruikt om antigenen mee te presenteren aan T-cellen wanneer de DC’s zijn gemigreerd
naar de T-cell zone in de lymfknoop. T-cellen herkennen het antigen met behulp van T-cell receptors.
Antibody presenting cells: APC DC, macrofagen, B-cellen.
B-cellen produceren antilichamen
Co-stimulatie is een indirecte, belangrijke interactie tussen twee cellen naast een directie interactie.
Signaal 1: Interactie MHC & TCR
Signaal 2: Co-stimulatie
Signaal 3: Cytokines (niet nodig voor effectorcellen)
Hierna treedt proliferatie en differentiatie tot functionele cellen op.
B-cellen hebben immunoglobulinen (antilichamen) op hun oppervlak. Na binding aan een pathogeen
worden er antilichaam secreterende plasma cellen gevormd.
Het epitoop is het specifieke deel van een antigeen dat wordt herkend door een lymfocyt receptor of
antilichaam. Bij lineaire epitopen ligt het herkenningsgebied naast elkaar op het eiwit van het
antigen. Bij discontinue epitopen worden verschillende onderdelen die niet naast elkaar liggen
herkend.
Nadat specifieke antilichamen een bacterie hebben herkend, treedt het volgende op:
- Neutralisatie: Antistoffen binden aan bepaald gebied van antigen, waardoor het antigen
geen interacties meer aan kan gaan. Werking gaat verloren. (gebeurt bijv. bij gifstoffen
geproduceerd door bacteriën en virussen)
- Opsonisatie: Bacterie wordt gecoverd met antilichamen, waardoor het geïnfecteerde gebied
beter kan worden herkend en er sneller fagocytose door macrofagen zal optreden.
- Complement activatie: Geactiveerd door het Fc-gedeelte van een antilichaam. Lysis zal
sneller optreden
Twee soorten T-cellen:
- CD4 Helper cel, onderverdeeld in verschillende soorten
o TH1: activeert macrofagen (betere fagocytose)
o TH2: activeert B-cellen (betere antilichaam productie met hogere affinity)
o TH17: Neutrofielen
o Treg: Regulerende T-cellen (induceren van immuunrespons, zou anders eeuwig
doorgaan)
In reacties met bacteriën, want deze moeten gefagocyteerd worden.
Antigenen worden hier aan gepresenteerd via MHC II (op alle APC)
- CD8 Cytotoxisch
In reacties met virussen, want deze moeten gekilled worden met giftige stoffen
Antigenen worden hier aan gepresenteerd via MHC I (op alle cellen met een celkern)
Kunnen granulocyten loslaten om de host cel te killen. Produceert IL2.
Wanneer antigenen in het cytoplasma terecht komen, worden deze naar het ER gebracht en op een
leeg MHC I molecuul geplaatst. Alle antigenen die dus in cytoplasma komen, eindigen op een MHC I !
Na fagocytose komen antigenen in een endosoom terecht Antigen wordt hierin in kleine stukjes
gehakt, een klein deel wordt gepresenteerd via MHC II.
Cytokines zorgen voor een verdere differentiatie, wordt beschouwd als signaal 3. Vindt alleen plaats
bij CD4 cellen. Signaal 1 en 2 zijn enorm van belang (beiden nodig om interactie te laten
plaatsvinden), 3 is enkel als extra.
