Oncologie week 2
Tumor ontwikkeld via stappenplan, meer mutaties, weer weefsel-> tumor. Dit duurt voor de meeste
typen tumoren tientallen jaren.
Tumorgroei kan mono- en polyklonaal
voorkomen. In de meeste gevallen is
het een monoklonaal proces, er moet
wel 1 cel zijn die muteert en de rest
overwoekert. Maar het kan ook
mixen. Alle cellen hebben dezelfde
mutatie als de voorlopercel.
Toch lijken veel tumoren histologisch
polyklonaal. Maar er zal altijd een
groepje cellen zijn wat mer groei heeft
dan de rest. Tumoren zijn genetisch
instabiel, voordeling. Veel nieuwe
mutaties, andere eigenschappen.
Hallmark 1
Tumorcelen hebben een afwijkend energie metabolisme. Energiehuishouding gebaseerd op glucose,
groot gebruik. tumorcellen gebruiken veel suiker maar maken daar geen ATP van maar bouwstoffen
om sneller te delen. Dit hebben ze meer nodig dan ATP. Mutatie in PK-M1 -> PK-M2, van aeroob naar
anaeroob.
Kanker is niet alleen gebaseerd op genetica en komt dus
ook op verschillende plaatsen op de wereld in
verschillende frequenties voor. Kan beïnvloed worden
door omgevingsfactoren en ‘dikke pech’. In Australië is de
intensiteit van de zon hoger, dus meer kans op
huidkanker.
Tussen erfelijkheid en omgevingsfactoren lijken
omgevingsfactoren de grootste invloed te hebben.
, Het risico op kanker neemt wel toe door levensstijl. Bijvoorbeeld een
groter risico op longkanker bij rokers dan bij niet-rokers.
Mutagenen en carcinogenen. Mutagenen (virussen, chemicaliën en
radioactiviteit) kunnen mutaties aanbrengen in het DNA en dit kan leiden
tot kanker (kankerverwekkend/carcinogeen). Wanneer een stof erg
mutageen is, is de stof vaak ook carcinogeen. Carcinogenen zijn echter
niet altijd mutageen.
Hallmark ongeremde celdeling
Als cellen dicht bij elkaar komen te liggen, stopen ze met delen. Wanneer
RSV aan die cellen werd toegevoegd, hadden ze maling aan
contactinhibitie en gingen de cellen ongeremd delen: transformeren.
Naast ongeremd delen kregen de cellen ook andere kenmerken die
overeenkwamen met tumorcellen. Bijvoorbeeld andere morfologie,
groeien zonder ergens aan vast te zitten, cellen gaan bijna niet meer dood,
minder groeifactoren nodig, meer glucoseverbruik.
Sommige virussen brengen oncogenen in gastheercellen. Retrovirusen
integreren in het genoom, wat in sommige gevallen proto-oncogenen
activeert.
Figuur 1; Ames test
Is kanker een infectieziekte?
Lange tijd werd aangenomen dat kanker een infectieziekte was, maar….
• Kanker is niet “besmettelijk”
• Kanker komt niet als “epidemieën” voor
• Virussen worden zelden geïsoleerd uit tumoren
• Slechts een klein aantal typen kanker (hematoom, cervixcarcinoom en
sommige leukemiëen) kunnen duidelijk worden gelinkt aan een
specifiek micro-organisme (virus)
Tumoren hebben dus meestal niet een infectieuze oorzaak, maar eerder veranderingen (mutaties) in
(onco)genen binnen het genoom als gevolg van carcinogenen
(straling en chemicaliën).
Oncogenen coderen voor eiwitten die, wanneer abnormaal
geactiveerd, het ontstaan van kanker stimuleren. Oncogenen zijn
het gaspedaal van de celcyclus (tumor ontwikkeling). Mutatie
leidt tot verhoogde activiteit (gain-of-function). Eén mutatie leidt
al tot verhoogde activiteit (dominant).
,Figuur 2; DNA uit humane cellen kan door de "species barrière" heen transformeren
Lokalisatie van een oncogen door bv gebruik te
maken van restrictie analyse of sequencing.
Sequencing liet zien dat normale (H-ras) proto-
oncogenen bijna niet verschillen van uit de blaas
geïsoleerde (H-ras) oncogenen. Eén enkele mutatie
kan de druppel zijn om van een pro-oncogen een
oncogen te maken. Oncogene Ras mutaties komen
in veel tumoren voor. Oncogene (missense)
mutaties in Ras eiwit schakelen de GTPase activiteit
uit waardoor Ras constant (groei-stimulerende)
signalen doorgeeft.
Figuur 3; normale functie van het Ras eiwit als G-eiwit
Wat is (geen) manier van oncogen conversie?
Manieren van oncogen conversie
1. Gen amplificatie (bv N-myc gen) in neuroectodermale tumoren. Aan te tonen met
bijvoorbeeld FISH
2. Translocaties waardoor 1) een gen (bv myc) onder invloed komt van een andere promotor,
bv voor immuunglobuline of 2) een nieuw eiwit wordt gevormd
3. Structuurveranderingen in eiwitten kunnen tot oncogen activatie leiden; constant “vuren”
van groeifactor receptoren. Dit leidt tot het ontstaan van nieuwe fusie eiwitten. Fusie van Bcr
en Abl zorgt voor ongecontroleerde groeistimulatie
Figuur 4; Structuurverandering in eiwit
, Belangrijke oncogenen:
EGF-receptor: HER2/neu
- HER2/neu codeert voor een receptor tyrosine kinase
- HER2/neu komt in veel (borst) tumoren tot over expressie door gen amplificatie
- Verhoogde expressie van HER2/neu-> verhoogde activiteit Ras-MAPK pathway -> cel
proliferatie
Cycline D
Over expressie cycline D door:
- Gen amplificatie
- Chromosomale inversie (cycline D onder controle van een andere, actieve promotor)
- Chromosomale translocatie (cycline D onder controle van een andere, actieve promotor)
- Over expressie van cycline D -> verhoogde Cdk4 – cycline D activiteit -> fosforylatie van
Rb (inactivatie) -> E2F1 komt vrij om transcriptie van proliferatie genen (bv. Cycline E) te
stimuleren -> activatie van Cdk2 – cycline E -> proliferatie
Figuur 5; Chromosomale inversie
Figuur 6; Chromosomale translocatie
Bcl-2
Over
expressie Bcl-2 door:
- Chromosomale translocatie (Bcl-2 onder controle van een andere, actieve promotor)
Bcl-2 is een anti-apoptotisch eiwit -> voorkomt het vrijkomen van cytochroom c uit het
mitochondrion -> remming vorming apoptosoom (complex van cytochroom c, Apaf-1 en procaspase-
Tumor ontwikkeld via stappenplan, meer mutaties, weer weefsel-> tumor. Dit duurt voor de meeste
typen tumoren tientallen jaren.
Tumorgroei kan mono- en polyklonaal
voorkomen. In de meeste gevallen is
het een monoklonaal proces, er moet
wel 1 cel zijn die muteert en de rest
overwoekert. Maar het kan ook
mixen. Alle cellen hebben dezelfde
mutatie als de voorlopercel.
Toch lijken veel tumoren histologisch
polyklonaal. Maar er zal altijd een
groepje cellen zijn wat mer groei heeft
dan de rest. Tumoren zijn genetisch
instabiel, voordeling. Veel nieuwe
mutaties, andere eigenschappen.
Hallmark 1
Tumorcelen hebben een afwijkend energie metabolisme. Energiehuishouding gebaseerd op glucose,
groot gebruik. tumorcellen gebruiken veel suiker maar maken daar geen ATP van maar bouwstoffen
om sneller te delen. Dit hebben ze meer nodig dan ATP. Mutatie in PK-M1 -> PK-M2, van aeroob naar
anaeroob.
Kanker is niet alleen gebaseerd op genetica en komt dus
ook op verschillende plaatsen op de wereld in
verschillende frequenties voor. Kan beïnvloed worden
door omgevingsfactoren en ‘dikke pech’. In Australië is de
intensiteit van de zon hoger, dus meer kans op
huidkanker.
Tussen erfelijkheid en omgevingsfactoren lijken
omgevingsfactoren de grootste invloed te hebben.
, Het risico op kanker neemt wel toe door levensstijl. Bijvoorbeeld een
groter risico op longkanker bij rokers dan bij niet-rokers.
Mutagenen en carcinogenen. Mutagenen (virussen, chemicaliën en
radioactiviteit) kunnen mutaties aanbrengen in het DNA en dit kan leiden
tot kanker (kankerverwekkend/carcinogeen). Wanneer een stof erg
mutageen is, is de stof vaak ook carcinogeen. Carcinogenen zijn echter
niet altijd mutageen.
Hallmark ongeremde celdeling
Als cellen dicht bij elkaar komen te liggen, stopen ze met delen. Wanneer
RSV aan die cellen werd toegevoegd, hadden ze maling aan
contactinhibitie en gingen de cellen ongeremd delen: transformeren.
Naast ongeremd delen kregen de cellen ook andere kenmerken die
overeenkwamen met tumorcellen. Bijvoorbeeld andere morfologie,
groeien zonder ergens aan vast te zitten, cellen gaan bijna niet meer dood,
minder groeifactoren nodig, meer glucoseverbruik.
Sommige virussen brengen oncogenen in gastheercellen. Retrovirusen
integreren in het genoom, wat in sommige gevallen proto-oncogenen
activeert.
Figuur 1; Ames test
Is kanker een infectieziekte?
Lange tijd werd aangenomen dat kanker een infectieziekte was, maar….
• Kanker is niet “besmettelijk”
• Kanker komt niet als “epidemieën” voor
• Virussen worden zelden geïsoleerd uit tumoren
• Slechts een klein aantal typen kanker (hematoom, cervixcarcinoom en
sommige leukemiëen) kunnen duidelijk worden gelinkt aan een
specifiek micro-organisme (virus)
Tumoren hebben dus meestal niet een infectieuze oorzaak, maar eerder veranderingen (mutaties) in
(onco)genen binnen het genoom als gevolg van carcinogenen
(straling en chemicaliën).
Oncogenen coderen voor eiwitten die, wanneer abnormaal
geactiveerd, het ontstaan van kanker stimuleren. Oncogenen zijn
het gaspedaal van de celcyclus (tumor ontwikkeling). Mutatie
leidt tot verhoogde activiteit (gain-of-function). Eén mutatie leidt
al tot verhoogde activiteit (dominant).
,Figuur 2; DNA uit humane cellen kan door de "species barrière" heen transformeren
Lokalisatie van een oncogen door bv gebruik te
maken van restrictie analyse of sequencing.
Sequencing liet zien dat normale (H-ras) proto-
oncogenen bijna niet verschillen van uit de blaas
geïsoleerde (H-ras) oncogenen. Eén enkele mutatie
kan de druppel zijn om van een pro-oncogen een
oncogen te maken. Oncogene Ras mutaties komen
in veel tumoren voor. Oncogene (missense)
mutaties in Ras eiwit schakelen de GTPase activiteit
uit waardoor Ras constant (groei-stimulerende)
signalen doorgeeft.
Figuur 3; normale functie van het Ras eiwit als G-eiwit
Wat is (geen) manier van oncogen conversie?
Manieren van oncogen conversie
1. Gen amplificatie (bv N-myc gen) in neuroectodermale tumoren. Aan te tonen met
bijvoorbeeld FISH
2. Translocaties waardoor 1) een gen (bv myc) onder invloed komt van een andere promotor,
bv voor immuunglobuline of 2) een nieuw eiwit wordt gevormd
3. Structuurveranderingen in eiwitten kunnen tot oncogen activatie leiden; constant “vuren”
van groeifactor receptoren. Dit leidt tot het ontstaan van nieuwe fusie eiwitten. Fusie van Bcr
en Abl zorgt voor ongecontroleerde groeistimulatie
Figuur 4; Structuurverandering in eiwit
, Belangrijke oncogenen:
EGF-receptor: HER2/neu
- HER2/neu codeert voor een receptor tyrosine kinase
- HER2/neu komt in veel (borst) tumoren tot over expressie door gen amplificatie
- Verhoogde expressie van HER2/neu-> verhoogde activiteit Ras-MAPK pathway -> cel
proliferatie
Cycline D
Over expressie cycline D door:
- Gen amplificatie
- Chromosomale inversie (cycline D onder controle van een andere, actieve promotor)
- Chromosomale translocatie (cycline D onder controle van een andere, actieve promotor)
- Over expressie van cycline D -> verhoogde Cdk4 – cycline D activiteit -> fosforylatie van
Rb (inactivatie) -> E2F1 komt vrij om transcriptie van proliferatie genen (bv. Cycline E) te
stimuleren -> activatie van Cdk2 – cycline E -> proliferatie
Figuur 5; Chromosomale inversie
Figuur 6; Chromosomale translocatie
Bcl-2
Over
expressie Bcl-2 door:
- Chromosomale translocatie (Bcl-2 onder controle van een andere, actieve promotor)
Bcl-2 is een anti-apoptotisch eiwit -> voorkomt het vrijkomen van cytochroom c uit het
mitochondrion -> remming vorming apoptosoom (complex van cytochroom c, Apaf-1 en procaspase-
