Aantekeningen HC Farmacologie
BASISIPRINCIPES FARMACOLOGIE
Bepaalde concentratie geneesmiddel in lichaam → gewenst effect
Bereikte concentratie in het lichaam afhankelijk van
• Farmacokinetiek: het effect van het lichaam op een geneesmiddel
ADME (Absorptie, Distributie, Metabolisme en Excretie)
O.b.v farmacokinetiek kun je Toedieningsroute en Doseringsregime
bepalen
• Farmacodynamiek: het (gunstig/ongunstig) effect van het
geneesmiddel op het lichaam
Verandering van cellulaire functies: binding aan target eiwitten
Andere drugstargets (bv. verandering van het intern milieu door
antacida)
Effectiviteit en toxiciteit/bijwerkingen
ADME
Absorptie: Oraal wordt afgebroken, dus er gaat veel verloren; Intraveneus
is effectiever komt direct in bloedbaan (biologische beschikbaarheid)
• Verschillende toediningsvormen
• ! Hoeveelheid beschikbaar in systemische circulatie na toediening
→ biologische beschikbaarheid
Distributie: Als een geneesmiddel bindt aan albumine minder efficient;
vrije concentratie is het werkzame concentratie; bloedsuikerspiegel
afnemen geen verschil gemaakt tussen vrije en gebonden concentratie
• Verdeling geneesmiddel in lichaam
• Afhankelijk van fysische en chemische eigenschappen:
Lipofiel/hydrofiel
Eiwitbinding (albumine)
Ongebonden concentratie = werkzame concentratie en kan zich
verdelen naar andere weefsels
,Metabolisme:
• Chemisch wijziging van geneesmiddel zodat het actief of inactief
wordt. (bv van vetoplosbaar naar wateroplosbaar om het beter uit
te scheiden)
• M.n Lever; CYP450
• Inactivatie/activatie van geneesmiddel
• Uitscheiding via gal of urine
Excretie: Uitscheiding van het geneesmiddel
• Verwijderen van geneesmiddelen uit het lichaam uitgedrukt in
klaring
• Klaring: het volume plasma dat per tijdseenheid wordt geklaard van
het geneesmiddel:
Vloeistoffen: urine, gal
Vaste stoffen: feces, haar
Gassen: lucht
• Bepaalt halfwaardetijd geneesmiddel
• Belangrijkste klaringsorgaan: lever en nieren
FUNCTIE VAN DE NIEREN
• Een nier is opgebouwd uit miljoen kleine filtertjes; nefronen
• Nefronen filteren het bloed en verwijderen afvalstoffen en
geneesmiddelen
• 3 processen: Glomerulaire filtratie, Tubulaire secretie en Tubulaire
reabsorptie
Totale excretie = Glomerulaire filtratie + Tubulaire secretie - Tubulaire
reabsorptie
Glomerulaire filtratie:
• Wateroplosbaar
• Moleculair gewicht <20 kDa (plasma albumine: 68 kDa)
• Niet-eiwitgebonden middelen
Tubulaire secretie:
• Actief transport van organische zuren en basen (incl.
eiwitgebonden middelen)
Tubulaire reabsorptie:
2
, • Passief transport van belangrijke bestanddelen en !lipofiele
stoffen
VERMINDERDE NIERFUNCTIE
• Nefronen onvoldoende in staat om afvalstoffen uit het bloed te
filteren
• Afvalstoffen cumuleren in het bloed; bv creatine (bijproduct van
skeletspier metabolisme continu aanwezig in bloed) en ureum
• Creatineklaring in bloed wordt gebruikt voor bepaling van de
nierfunctie uitgedrukt in GFR
CKD-epi/MDRD formule in ml/min/1,73 m2 → volwassenen
Formule van Schwartz in ml/min/1,73 m2 → kinderen
OORZAKEN VERMINDERDE NIERFUNCTIE
• Acute nierschade
Infectie, auto-immuunziekte, nierstenen
Nefrotoxische middelen: NSAID, gentamicine
• Chronische nierschade
Diabetes mellitus, hypertensie
• !Fysiologisch: Leeftijd
EFFECT NIERFUNCTIE OP GENEESMIDDEL
EFFECT NIERFUNCTIEVERLIES OP FARMACOKINETIEK
• Absorptie: verminderde nierfunctie → ureum gaat omhoog →
Verandering pH maagdarmkanaal door ureum → geioniseerde
vormen niet gereabsorbeerd maar geexcreteerd
• Distributie: Hypoalbuminemie; hogere vrije concentratie
geneesmiddel
• Excretie: Klaring van geneesmiddelen neemt af, parallel met GFR
GEVOLG NIERFUNCTIEVERLIES VOOR BEHANDELING
Verhoogde concentraties farmacon in het lichaam
• Toename van vrije concentratie en halfwaardetijd
• Risico op toxiciteit door cumulatie
• Met name belangrijk als geneesmiddel een smalle therapeutische
index heeft
3
, Verminderde werkzaamheid farmacon
• Verminderd effect van geneesmiddel (furosemide)
Dus: dosis aanpassen aan de hand van nierfunctie voor veiligheid en
effectiviteit
THERAPEUTISCH INDEX
• Verschil in hoeveelheid geneesmiddel benodigd voor therapeutisch
en toxisch effect
• Bij smalle therapeutische breedte treden bij cumulatie al snel
toxische effecten op
VERMINDERDE NIERFUNCTIE STADIA
• Dosis aanpassing vaak nodig vanaf eGFR<50 (in mL/min/1,73 m2)
Wat doen we als de nierfunctie helemaal is uitgevallen?
Dialyse patienten; wel/geen dialyse of hemofiltratie vaststellen aan de
hand van lichaam en aan de hand daaaarvan bepaald geneesmiddel
toeschrijven
• Eigenschappen geneesmiddel: wordt het middel gedialyseerd?
Molecuul grootte, Eiwitbinding, verdeling in het lichaam,
Wateroplosbaarheid
• !Indien geneesmiddel niet wordt gedialyseerd, volledig afhankelijk
van niet-renale klaring
(bv middel → 10 % niet-renaal & 90% renaal geklaard wordt; best
wel hoge doseringen op normale manier voorschrijven; niet te hoog
voorschrijven indien het niet gedialyseerd wordt)
(als het wel gedialyseerd wordt; iets hoger doseringen; na dat de
patient gedialyseerd is)
• Te bedenken:
Dosering aanpassen?, Wanneer doseren?, Eventueel bloedspiegel
controle
EFFECT GENEESMIDDEL OP NIERFUNCTIE
• Enkele voorbeelden van veel gebruikte middelen
NSAID’s, Methotrexaat, Colcihine, Antibiotica, gentamicine!,
Antivirale middelen (overzicht op intranet)
4
BASISIPRINCIPES FARMACOLOGIE
Bepaalde concentratie geneesmiddel in lichaam → gewenst effect
Bereikte concentratie in het lichaam afhankelijk van
• Farmacokinetiek: het effect van het lichaam op een geneesmiddel
ADME (Absorptie, Distributie, Metabolisme en Excretie)
O.b.v farmacokinetiek kun je Toedieningsroute en Doseringsregime
bepalen
• Farmacodynamiek: het (gunstig/ongunstig) effect van het
geneesmiddel op het lichaam
Verandering van cellulaire functies: binding aan target eiwitten
Andere drugstargets (bv. verandering van het intern milieu door
antacida)
Effectiviteit en toxiciteit/bijwerkingen
ADME
Absorptie: Oraal wordt afgebroken, dus er gaat veel verloren; Intraveneus
is effectiever komt direct in bloedbaan (biologische beschikbaarheid)
• Verschillende toediningsvormen
• ! Hoeveelheid beschikbaar in systemische circulatie na toediening
→ biologische beschikbaarheid
Distributie: Als een geneesmiddel bindt aan albumine minder efficient;
vrije concentratie is het werkzame concentratie; bloedsuikerspiegel
afnemen geen verschil gemaakt tussen vrije en gebonden concentratie
• Verdeling geneesmiddel in lichaam
• Afhankelijk van fysische en chemische eigenschappen:
Lipofiel/hydrofiel
Eiwitbinding (albumine)
Ongebonden concentratie = werkzame concentratie en kan zich
verdelen naar andere weefsels
,Metabolisme:
• Chemisch wijziging van geneesmiddel zodat het actief of inactief
wordt. (bv van vetoplosbaar naar wateroplosbaar om het beter uit
te scheiden)
• M.n Lever; CYP450
• Inactivatie/activatie van geneesmiddel
• Uitscheiding via gal of urine
Excretie: Uitscheiding van het geneesmiddel
• Verwijderen van geneesmiddelen uit het lichaam uitgedrukt in
klaring
• Klaring: het volume plasma dat per tijdseenheid wordt geklaard van
het geneesmiddel:
Vloeistoffen: urine, gal
Vaste stoffen: feces, haar
Gassen: lucht
• Bepaalt halfwaardetijd geneesmiddel
• Belangrijkste klaringsorgaan: lever en nieren
FUNCTIE VAN DE NIEREN
• Een nier is opgebouwd uit miljoen kleine filtertjes; nefronen
• Nefronen filteren het bloed en verwijderen afvalstoffen en
geneesmiddelen
• 3 processen: Glomerulaire filtratie, Tubulaire secretie en Tubulaire
reabsorptie
Totale excretie = Glomerulaire filtratie + Tubulaire secretie - Tubulaire
reabsorptie
Glomerulaire filtratie:
• Wateroplosbaar
• Moleculair gewicht <20 kDa (plasma albumine: 68 kDa)
• Niet-eiwitgebonden middelen
Tubulaire secretie:
• Actief transport van organische zuren en basen (incl.
eiwitgebonden middelen)
Tubulaire reabsorptie:
2
, • Passief transport van belangrijke bestanddelen en !lipofiele
stoffen
VERMINDERDE NIERFUNCTIE
• Nefronen onvoldoende in staat om afvalstoffen uit het bloed te
filteren
• Afvalstoffen cumuleren in het bloed; bv creatine (bijproduct van
skeletspier metabolisme continu aanwezig in bloed) en ureum
• Creatineklaring in bloed wordt gebruikt voor bepaling van de
nierfunctie uitgedrukt in GFR
CKD-epi/MDRD formule in ml/min/1,73 m2 → volwassenen
Formule van Schwartz in ml/min/1,73 m2 → kinderen
OORZAKEN VERMINDERDE NIERFUNCTIE
• Acute nierschade
Infectie, auto-immuunziekte, nierstenen
Nefrotoxische middelen: NSAID, gentamicine
• Chronische nierschade
Diabetes mellitus, hypertensie
• !Fysiologisch: Leeftijd
EFFECT NIERFUNCTIE OP GENEESMIDDEL
EFFECT NIERFUNCTIEVERLIES OP FARMACOKINETIEK
• Absorptie: verminderde nierfunctie → ureum gaat omhoog →
Verandering pH maagdarmkanaal door ureum → geioniseerde
vormen niet gereabsorbeerd maar geexcreteerd
• Distributie: Hypoalbuminemie; hogere vrije concentratie
geneesmiddel
• Excretie: Klaring van geneesmiddelen neemt af, parallel met GFR
GEVOLG NIERFUNCTIEVERLIES VOOR BEHANDELING
Verhoogde concentraties farmacon in het lichaam
• Toename van vrije concentratie en halfwaardetijd
• Risico op toxiciteit door cumulatie
• Met name belangrijk als geneesmiddel een smalle therapeutische
index heeft
3
, Verminderde werkzaamheid farmacon
• Verminderd effect van geneesmiddel (furosemide)
Dus: dosis aanpassen aan de hand van nierfunctie voor veiligheid en
effectiviteit
THERAPEUTISCH INDEX
• Verschil in hoeveelheid geneesmiddel benodigd voor therapeutisch
en toxisch effect
• Bij smalle therapeutische breedte treden bij cumulatie al snel
toxische effecten op
VERMINDERDE NIERFUNCTIE STADIA
• Dosis aanpassing vaak nodig vanaf eGFR<50 (in mL/min/1,73 m2)
Wat doen we als de nierfunctie helemaal is uitgevallen?
Dialyse patienten; wel/geen dialyse of hemofiltratie vaststellen aan de
hand van lichaam en aan de hand daaaarvan bepaald geneesmiddel
toeschrijven
• Eigenschappen geneesmiddel: wordt het middel gedialyseerd?
Molecuul grootte, Eiwitbinding, verdeling in het lichaam,
Wateroplosbaarheid
• !Indien geneesmiddel niet wordt gedialyseerd, volledig afhankelijk
van niet-renale klaring
(bv middel → 10 % niet-renaal & 90% renaal geklaard wordt; best
wel hoge doseringen op normale manier voorschrijven; niet te hoog
voorschrijven indien het niet gedialyseerd wordt)
(als het wel gedialyseerd wordt; iets hoger doseringen; na dat de
patient gedialyseerd is)
• Te bedenken:
Dosering aanpassen?, Wanneer doseren?, Eventueel bloedspiegel
controle
EFFECT GENEESMIDDEL OP NIERFUNCTIE
• Enkele voorbeelden van veel gebruikte middelen
NSAID’s, Methotrexaat, Colcihine, Antibiotica, gentamicine!,
Antivirale middelen (overzicht op intranet)
4
