Pathological basis of disease
Molecular Basis of Cancer: Role of Genetic and Epigenetic Alterations
Genetische beschadigingen liggen ten grondslag aan het ontstaan van kanker. Dit kunnen mutaties
zijn. Ontstaan door: omgevingsfactoren (virussen, chemische stoffen of endogene producten die
vrijkomen bij metabolisme), erfelijk of spontaan.
Een tumor ontstaat doordat een cel, met genetische schade, gaat delen. Afwijkingen in DNA zijn
over-erfbaar en zo komt de afwijking ook in alle nakomelingen. (Klonen). Deze mutaties kunnen
gevonden worden door DNA sequencing (punt-mutaties) of chromosomale analayse (translocaties,
duplicatie etc.)
Mutaties in 4 soorten genen kunnen oorzaak zijn van kanker:
proto-oncogenen, tumor suppressor genen, genen die apoptose reguleren en genen die betrokken
zijn bij DNA herstel.
o Proto-oncogenen: zijn groei stimulerende genen. Mutaties die deze genen activeren zorgen
voor toename van de normale functies van het gen en soms zelfs voor nieuwe functies: gain-
of-function. Een mutatie in één van beide genen is voldoende: dominant.
o Tumor suppressor genen: zijn groei remmende genen. Mutaties in deze genen kunnen
zorgen voor loss-of-function. Meestal moeten beide allelen aangetast zijn: recessief. Echter,
soms kan mutatie in één van de genen ook al voor effect zorgen: haploinsufficiëntie.
o Apoptose regulerende genen: (loss-of-function) afwijkingen kunnen leiden tot minder cel
dood waardoor de cellen langer kunnen overleven.
o Genen betrokken bij DNA-herstel: (loss-of-function) mutaties in deze genen kunnen ervoor
zorgen dat de cel fouten in het DNA niet meer kan herstellen. Abnormale cellen kunnen heel
nieuwe mutaties verwerven mutator genotype (leidt tot genomic instability)
Kwaadaardige neoplasma hebben specifieke eigenschappen, cancer hallmarks: extreme groei, lokaal
indringen en uitzaaien.
De eerste mutatie in een cel dat leidt tot kanker is initiation mutation. Daarna moeten er nog andere
mutaties optreden: additional driver mutations, die ervoor zorgen dat de kanker zich ontwikkeld.
De periode voordat een kanker zich echt ontwikkeld kan heel lang zijn (ook bij progressieve kankers)
Hiervoor moeten de kankercellen heel lang kunnen leven. Hierdoor is het idee ontstaan dat kanker
ontstaat uit cellen die ‘stamcel’ eigenschappen hebben en dus zichzelf kunnen vernieuwen waardoor
ze lang kunnen bestaan.
Wanneer er eenmaal mutaties in een cel zijn ontstaan (die zorgen voor genomische instabiliteit)
verhoogt dit de kans op additional driver mutations maar ook op mutaties die geen fenotypisch
gevolg hebben: passenger mutations.
Tijdens de groei van een tumor ontstaat er competitie tussen de tumorcellen voor voedingsstoffen
en niches om te groeien (survival of the fittest) Hierdoor blijven alleen de meest ‘schadelijke/sterke’
tumorcellen over. In de loop van de tijd wordt de tumor dus steeds agressiever. Tegen de tijd dat een
tumor klinisch wordt gevonden is hij schadelijker dan in het begin tumor progressie.
Tumor is dus heterogeen en bevat verschillende cellen met twee type mutaties: mutaties die in elke
, tumorcel voorkomen en afkomstig zijn van de allereerste tumorcel en mutaties die verschillen en
karakteristiek zijn voor een groepje tumorcellen. indeling tumorcellen
Chemotherapie en radiotherapie worden gebruikt als behandeling. Het komt voor dat de tumor
terugkeert. Wanneer dan dezelfde behandeling wordt gegeven zijn deze tumorcellen vaak resistent.
Dit komt waarschijnlijk doordat dit tumorcellen zijn die al bestonden.
Naast DNA mutaties spelen epi genetische afwijkingen ook een rol in het ontstaan van kanker: DNA
methylatie (door toevoegen van methylgroep kan gen niet goed worden afgelezen) en histon
modificaties. (verpakken DNA in chromatine). Deze modificaties kunnen op dochtercellen worden
overgedragen of spontaan ontstaan.
Mutatie DNA methylatie: kunnen tumor-suppressor-genen remmen
Histon modificaties: effect op genexpressie
Dit bied ook nieuwe behandelmogelijkheden want epi genetische afwijkingen kunnen bijv. d.m.v.
medicijnen hersteld worden.
Elke vorm van kanker heeft 8 fundamentele veranderingen in de fysiologie van de cel. Dit zijn de
hallmarks of cancer en worden veroorzaakt door DNA en epi genetische afwijkingen. dit kan
versneld worden door genomische onstabiliteit (heel veel mutaties in een cel) en kanker-stimulerende
infecties.
o Kunnen groeien zonder externe stimuli: vaak door activatie van oncogenen
o Ongevoeligheid voor groei-remmende signalen: vaak door inactivatie van tumor-suppressor
genen.
o Afwijkend cellulair metabolisme: switchen naar aerobe glycolyse (het Warburg effect)
waardoor moleculen en organellen worden gemaakt die nodig zijn voor snelle celgroei.
o Resistentie voor apoptose
o Onbeperkte groei (onsterfelijk): tumoren hebben ‘stamcel achtige’ eigenschappen waardoor
ze onbeperkt kunnen delen.
o Angiogenese: ontstaan van nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten voor aanvoer van
zuurstof en voedingsstoffen en afvoer van afvalproducten zodat de tumor kan groeien.
o Indringen en uitzaaien
o Vermijden van immuun reactie
Molecular Basis of Cancer: Role of Genetic and Epigenetic Alterations
Genetische beschadigingen liggen ten grondslag aan het ontstaan van kanker. Dit kunnen mutaties
zijn. Ontstaan door: omgevingsfactoren (virussen, chemische stoffen of endogene producten die
vrijkomen bij metabolisme), erfelijk of spontaan.
Een tumor ontstaat doordat een cel, met genetische schade, gaat delen. Afwijkingen in DNA zijn
over-erfbaar en zo komt de afwijking ook in alle nakomelingen. (Klonen). Deze mutaties kunnen
gevonden worden door DNA sequencing (punt-mutaties) of chromosomale analayse (translocaties,
duplicatie etc.)
Mutaties in 4 soorten genen kunnen oorzaak zijn van kanker:
proto-oncogenen, tumor suppressor genen, genen die apoptose reguleren en genen die betrokken
zijn bij DNA herstel.
o Proto-oncogenen: zijn groei stimulerende genen. Mutaties die deze genen activeren zorgen
voor toename van de normale functies van het gen en soms zelfs voor nieuwe functies: gain-
of-function. Een mutatie in één van beide genen is voldoende: dominant.
o Tumor suppressor genen: zijn groei remmende genen. Mutaties in deze genen kunnen
zorgen voor loss-of-function. Meestal moeten beide allelen aangetast zijn: recessief. Echter,
soms kan mutatie in één van de genen ook al voor effect zorgen: haploinsufficiëntie.
o Apoptose regulerende genen: (loss-of-function) afwijkingen kunnen leiden tot minder cel
dood waardoor de cellen langer kunnen overleven.
o Genen betrokken bij DNA-herstel: (loss-of-function) mutaties in deze genen kunnen ervoor
zorgen dat de cel fouten in het DNA niet meer kan herstellen. Abnormale cellen kunnen heel
nieuwe mutaties verwerven mutator genotype (leidt tot genomic instability)
Kwaadaardige neoplasma hebben specifieke eigenschappen, cancer hallmarks: extreme groei, lokaal
indringen en uitzaaien.
De eerste mutatie in een cel dat leidt tot kanker is initiation mutation. Daarna moeten er nog andere
mutaties optreden: additional driver mutations, die ervoor zorgen dat de kanker zich ontwikkeld.
De periode voordat een kanker zich echt ontwikkeld kan heel lang zijn (ook bij progressieve kankers)
Hiervoor moeten de kankercellen heel lang kunnen leven. Hierdoor is het idee ontstaan dat kanker
ontstaat uit cellen die ‘stamcel’ eigenschappen hebben en dus zichzelf kunnen vernieuwen waardoor
ze lang kunnen bestaan.
Wanneer er eenmaal mutaties in een cel zijn ontstaan (die zorgen voor genomische instabiliteit)
verhoogt dit de kans op additional driver mutations maar ook op mutaties die geen fenotypisch
gevolg hebben: passenger mutations.
Tijdens de groei van een tumor ontstaat er competitie tussen de tumorcellen voor voedingsstoffen
en niches om te groeien (survival of the fittest) Hierdoor blijven alleen de meest ‘schadelijke/sterke’
tumorcellen over. In de loop van de tijd wordt de tumor dus steeds agressiever. Tegen de tijd dat een
tumor klinisch wordt gevonden is hij schadelijker dan in het begin tumor progressie.
Tumor is dus heterogeen en bevat verschillende cellen met twee type mutaties: mutaties die in elke
, tumorcel voorkomen en afkomstig zijn van de allereerste tumorcel en mutaties die verschillen en
karakteristiek zijn voor een groepje tumorcellen. indeling tumorcellen
Chemotherapie en radiotherapie worden gebruikt als behandeling. Het komt voor dat de tumor
terugkeert. Wanneer dan dezelfde behandeling wordt gegeven zijn deze tumorcellen vaak resistent.
Dit komt waarschijnlijk doordat dit tumorcellen zijn die al bestonden.
Naast DNA mutaties spelen epi genetische afwijkingen ook een rol in het ontstaan van kanker: DNA
methylatie (door toevoegen van methylgroep kan gen niet goed worden afgelezen) en histon
modificaties. (verpakken DNA in chromatine). Deze modificaties kunnen op dochtercellen worden
overgedragen of spontaan ontstaan.
Mutatie DNA methylatie: kunnen tumor-suppressor-genen remmen
Histon modificaties: effect op genexpressie
Dit bied ook nieuwe behandelmogelijkheden want epi genetische afwijkingen kunnen bijv. d.m.v.
medicijnen hersteld worden.
Elke vorm van kanker heeft 8 fundamentele veranderingen in de fysiologie van de cel. Dit zijn de
hallmarks of cancer en worden veroorzaakt door DNA en epi genetische afwijkingen. dit kan
versneld worden door genomische onstabiliteit (heel veel mutaties in een cel) en kanker-stimulerende
infecties.
o Kunnen groeien zonder externe stimuli: vaak door activatie van oncogenen
o Ongevoeligheid voor groei-remmende signalen: vaak door inactivatie van tumor-suppressor
genen.
o Afwijkend cellulair metabolisme: switchen naar aerobe glycolyse (het Warburg effect)
waardoor moleculen en organellen worden gemaakt die nodig zijn voor snelle celgroei.
o Resistentie voor apoptose
o Onbeperkte groei (onsterfelijk): tumoren hebben ‘stamcel achtige’ eigenschappen waardoor
ze onbeperkt kunnen delen.
o Angiogenese: ontstaan van nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten voor aanvoer van
zuurstof en voedingsstoffen en afvoer van afvalproducten zodat de tumor kan groeien.
o Indringen en uitzaaien
o Vermijden van immuun reactie
