1
5. Peri-conceptie
Hoorcolleges:
HC.1 Het X-chromosoom (digitaal)
HC.2 Inleiding klinische embryologie (digitaal)
HC.3 Prenatale screening en diagnostiek (digitaal)
LM.4 CSI: facts, no fiction (digitaal)
HC.5 Preconceptioneel advies (digitaal)
VO’s:
VO.1 - Prenatale screening op foetale structurele afwijkingen (digitaal)
VO.2 - Ethiek van prenatale screening (fysiek)
VO.3 - Embryogenese van de wervelkolom en correlatie met foetale afwijkingen (digitaal)
VO.4 - Genealogie en stambomen (digitaal)
ZO’s:
ZO.1 - Geneesmiddelen en zwangerschap
ZO.2 - Ontwikkeling van placenta en extra embryonale vliezen
ZO.3 - Situs inversus en de aanleg van de links-rechts as
ZO.4 - De ontwikkeling van het ademhalingsapparaat
ZO.5 - Foliumzuur en zwangerschap
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
, 2
HC.1 Het X-chromosoom (digitaal)
Definities
- Homozygote mutatie: dezelfde mutatie in hetzelfde gen.
- Compount heterozygoot: allebei de allelen bevatten een mutatie. Dus geen van de allelen is
‘’gezond’’.
Duchenne (spierdystrofie)
• Duchenne is een spierdystrofische ziekte.
• De ziekte wordt veroorzaakt door de afwezigheid van het eiwit dystrofine in de spiercel.
Hierdoor ontstaat er spierzwakte.
• Incidentie: 1/3500-4000. Vrijwel alleen jongens zijn aangedaan.
• Het is een recessieve aandoening die wordt overgeorven van de moeder (X-chromosomaal).
• De ziekte komt tot uiting wanneer jongetjes 18 maanden – 4 jaar oud zijn.
• Symptomen / verschijnselen:
o Laat lopen
o Moeilijkheden bij het opstaan
o Vaak vallen
o Moeilijkheden bij het beklimmen van trappen door spierzwakte
o Pseudo-hypertrofie van de kuitspieren (opgezwollen door de toename van vet- en
bindweefsel)
• Ernstige complicaties van Duchenne:
o Orthopedische vervormingen door verkorting van pezen en spieren.
o Verlamming van de ademhalingsspieren: Duchenne patiënten hebben niet genoeg
spierkracht om slijm op te kunnen hoesten. Vaak is de oorzaak van overlijden dan
ook een pneumonie.
o Hartstilstand
o Levensverwachting: 30 jaar (voorheen was dit 15 jaar)
Reden van overlijden: niet behandelen of niet tijdig erkennen van hart- of
longproblemen.
• Overerving Duchenne: X-linked recessief
o 67% van de patiënten: moeder is draagster
o 33% van de patiënten: de novo mutatie
o 14% van de patiënten: kiemcelmozaïcisme (germline mosaicism: een stamcel is
gemuteerd. Uit deze stamcel ontstaat het kindje.). Het bijzondere is dat de moeder
dus geen draagster is, dus als bloedonderzoek wordt gedaan bij de moeder kan geen
dragerschap aangetoond worden.
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
, 3
X-inactivatie
Een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man maar één. Echter, hoe kan het dat een vrouw
dan niet veel meer kenmerken heeft, zoals een extra arm? Ze hebben immers meer genetisch
materiaal.
Dit komt doordat in de cel een van de twee X-chromosomen at random bij de vrouw wordt
uitgeschakeld. Een draagster van de Duchenne mutatie kan spierklachten ontwikkelen, wanneer de
‘’gezonde’’ X-chromosoom wordt geïnactiveerd. Dit X-inactiveren wordt ook wel Lyonisatie
genoemd. Deze benaming komt van de ontdekker van het proces, dokter Lyon.
Deze inactivatie vindt plaats in het blastocyst stadium. Voor dit stadium zijn nog beide X-
chromosomen actief.
Een geïnactiveerd X-chromosoom is te zien als een Barr-body. Dit is een donker vlekje aanwezig in
een vrouwelijke cel.
Wanneer iemand te veel X-chromosomen heeft (bijv. Klinefelter: XXY) zullen er meerdere Barr-bodies
per cel te vinden zijn.
Op het X-chromosoom ligt het X-Inactivatie Centrum (XIC). Hier wordt het chromosoom
geïnactiveerd. Er komt een soort RNA-achtige inactiverende coating om het X-chromosoom heen te
liggen. De RNA-achtige inactiverende coating bedekt niet de uiteindes van het X-chromosoom. Hier
liggen namelijk de psuedo-autosomale regio’s, waarmee het X-chromosoom kan linken aan het Y-
chromosoom bij chromosoomparing. Dit RNA is noodzakelijk voor de initiatie van de inactivatie, niet
voor het in stand houden er van. Het XIC ligt in het XIST-gen Xq13.
Wanneer een X-chromosoom is geïnactiveerd in het blastocyst stadium zullen alle dochtercellen die
uit deze blastocyst ontstaan eenzelfde inactiveringspatroon hebben.
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
, 4
Nu is de vraag: waarom zien meisjes met Turner (XO) er anders uit dan ‘’normale’’ meiden als een X-
chromosoom toch wordt geïnactiveerd? Dit komt doordat men wel twee actieve pseudo-
autosomale regio’s nodig hebben. Bij een Turner meisje is er maar een pseudo-autosomale regio
actief.
Hetzelfde geldt voor Klinefelters (XXY): deze patiënten hebben drie pseudo-autosomale regio’s,
waardoor zij ook een afwijkend uiterlijk hebben.
Samenvatting van het bovenstaande;
- Een X-chromosoom wordt at random geïnactiveerd.
- Inactivatie vindt plaats in de blastocyst.
- Een geïnactiveerd X-chromosoom is te herkennen als Barr body (gecondenseerd X-
chromosoom).
- Een X-chromosoom is altijd actief.
- In de meiose zijn beide X-chromosomen actief.
- De uiteindes van het X-chromosoom worden niet geïnactiveerd (pseudo-autosomale regio’s).
Hemofilie A & B
• 85% van de hemofilie patiënten: hemofilie A → tekort aan stollingsfactor VIII.
• 15% van de hemofilie patiënten: hemofilie B → tekort aan stollingsfactor IX.
• < 1 %: ernstige hemofilie → spontane bloedingen.
• 1-5%: matige hemofilie → bloedingen na geringe trauma.
• 5-40%: milde hemofilie → bloedingen na grotere traumata / ingrepen (wordt vaak pas op
volwassen leeftijd ontdekt).
• Ernst van de ziekte binnen de familie is vrijwel constant.
• Hemofilie is een X-linked recessieve ziekte.
• De ernst van de ziekte bij vrouwen hangt er van af of de X-chromosomen gunstig of
ongunstig zijn geactiveerd. Als bij heel veel cellen het gezonde X-chromosoom wordt
geïnactiveerd zal de vrouw meer klachten ervaren dan wanneer er in heel veel cellen het
gemuteerde X-chromosoom is geïnactiveerd.
• Dragerschap hemofilie:
o Een dochter van een hemofiliepatiënt is obligaat draagster.
o Draagsters kunnen alle mogelijke factor VIII of IX waardes hebben. meestal hebben
draagsters zo rond de 50-60% van de normale waardes. Dit is voldoende voor een
normale stolling.
o Een zus van een hemofiliepatiënt en een dochter van een draagster hebben beide
50% kans om draagster te zijn.
• Beleid bij zwangere draagsters van hemofilie A of B: wanneer een draagster van hemofilie
zwanger is van een jongetje wordt er heel laat in de zwangerschap (rond de 34 weken) een
vruchtwaterpunctie gedaan. Vervolgens wordt er onderzocht of de jongen een gemuteerde
X-chromosoom heeft. Hier voor moet de soort mutatie wel bekend zijn. Als het ongeboren
jongetje hemofilie blijkt te hebben worden er verschillende (preventieve) maatregelen
genomen;
o Als de bevalling moeizaam verloopt wordt er sneller gekozen voor een sectio.
▪ LET OP: er moet wel gekeken worden naar de hoeveelheid stollingsfactor bij
de moeder (is een sectio wel mogelijk?).
▪ LET OP: moeder natuur heeft het zo geregeld dat een vrouw aan het eind
van haar zwangerschap meer stollingsfactor VIII gaat produceren. PAS OP: na
de bevalling daalt dit percentage weer heel vlot. Houd de vrouw dus goed in
de gaten: nabloedingen zijn mogelijk nog gevaarlijk.
o Geen zuignap gebruiken.
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
5. Peri-conceptie
Hoorcolleges:
HC.1 Het X-chromosoom (digitaal)
HC.2 Inleiding klinische embryologie (digitaal)
HC.3 Prenatale screening en diagnostiek (digitaal)
LM.4 CSI: facts, no fiction (digitaal)
HC.5 Preconceptioneel advies (digitaal)
VO’s:
VO.1 - Prenatale screening op foetale structurele afwijkingen (digitaal)
VO.2 - Ethiek van prenatale screening (fysiek)
VO.3 - Embryogenese van de wervelkolom en correlatie met foetale afwijkingen (digitaal)
VO.4 - Genealogie en stambomen (digitaal)
ZO’s:
ZO.1 - Geneesmiddelen en zwangerschap
ZO.2 - Ontwikkeling van placenta en extra embryonale vliezen
ZO.3 - Situs inversus en de aanleg van de links-rechts as
ZO.4 - De ontwikkeling van het ademhalingsapparaat
ZO.5 - Foliumzuur en zwangerschap
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
, 2
HC.1 Het X-chromosoom (digitaal)
Definities
- Homozygote mutatie: dezelfde mutatie in hetzelfde gen.
- Compount heterozygoot: allebei de allelen bevatten een mutatie. Dus geen van de allelen is
‘’gezond’’.
Duchenne (spierdystrofie)
• Duchenne is een spierdystrofische ziekte.
• De ziekte wordt veroorzaakt door de afwezigheid van het eiwit dystrofine in de spiercel.
Hierdoor ontstaat er spierzwakte.
• Incidentie: 1/3500-4000. Vrijwel alleen jongens zijn aangedaan.
• Het is een recessieve aandoening die wordt overgeorven van de moeder (X-chromosomaal).
• De ziekte komt tot uiting wanneer jongetjes 18 maanden – 4 jaar oud zijn.
• Symptomen / verschijnselen:
o Laat lopen
o Moeilijkheden bij het opstaan
o Vaak vallen
o Moeilijkheden bij het beklimmen van trappen door spierzwakte
o Pseudo-hypertrofie van de kuitspieren (opgezwollen door de toename van vet- en
bindweefsel)
• Ernstige complicaties van Duchenne:
o Orthopedische vervormingen door verkorting van pezen en spieren.
o Verlamming van de ademhalingsspieren: Duchenne patiënten hebben niet genoeg
spierkracht om slijm op te kunnen hoesten. Vaak is de oorzaak van overlijden dan
ook een pneumonie.
o Hartstilstand
o Levensverwachting: 30 jaar (voorheen was dit 15 jaar)
Reden van overlijden: niet behandelen of niet tijdig erkennen van hart- of
longproblemen.
• Overerving Duchenne: X-linked recessief
o 67% van de patiënten: moeder is draagster
o 33% van de patiënten: de novo mutatie
o 14% van de patiënten: kiemcelmozaïcisme (germline mosaicism: een stamcel is
gemuteerd. Uit deze stamcel ontstaat het kindje.). Het bijzondere is dat de moeder
dus geen draagster is, dus als bloedonderzoek wordt gedaan bij de moeder kan geen
dragerschap aangetoond worden.
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
, 3
X-inactivatie
Een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man maar één. Echter, hoe kan het dat een vrouw
dan niet veel meer kenmerken heeft, zoals een extra arm? Ze hebben immers meer genetisch
materiaal.
Dit komt doordat in de cel een van de twee X-chromosomen at random bij de vrouw wordt
uitgeschakeld. Een draagster van de Duchenne mutatie kan spierklachten ontwikkelen, wanneer de
‘’gezonde’’ X-chromosoom wordt geïnactiveerd. Dit X-inactiveren wordt ook wel Lyonisatie
genoemd. Deze benaming komt van de ontdekker van het proces, dokter Lyon.
Deze inactivatie vindt plaats in het blastocyst stadium. Voor dit stadium zijn nog beide X-
chromosomen actief.
Een geïnactiveerd X-chromosoom is te zien als een Barr-body. Dit is een donker vlekje aanwezig in
een vrouwelijke cel.
Wanneer iemand te veel X-chromosomen heeft (bijv. Klinefelter: XXY) zullen er meerdere Barr-bodies
per cel te vinden zijn.
Op het X-chromosoom ligt het X-Inactivatie Centrum (XIC). Hier wordt het chromosoom
geïnactiveerd. Er komt een soort RNA-achtige inactiverende coating om het X-chromosoom heen te
liggen. De RNA-achtige inactiverende coating bedekt niet de uiteindes van het X-chromosoom. Hier
liggen namelijk de psuedo-autosomale regio’s, waarmee het X-chromosoom kan linken aan het Y-
chromosoom bij chromosoomparing. Dit RNA is noodzakelijk voor de initiatie van de inactivatie, niet
voor het in stand houden er van. Het XIC ligt in het XIST-gen Xq13.
Wanneer een X-chromosoom is geïnactiveerd in het blastocyst stadium zullen alle dochtercellen die
uit deze blastocyst ontstaan eenzelfde inactiveringspatroon hebben.
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
, 4
Nu is de vraag: waarom zien meisjes met Turner (XO) er anders uit dan ‘’normale’’ meiden als een X-
chromosoom toch wordt geïnactiveerd? Dit komt doordat men wel twee actieve pseudo-
autosomale regio’s nodig hebben. Bij een Turner meisje is er maar een pseudo-autosomale regio
actief.
Hetzelfde geldt voor Klinefelters (XXY): deze patiënten hebben drie pseudo-autosomale regio’s,
waardoor zij ook een afwijkend uiterlijk hebben.
Samenvatting van het bovenstaande;
- Een X-chromosoom wordt at random geïnactiveerd.
- Inactivatie vindt plaats in de blastocyst.
- Een geïnactiveerd X-chromosoom is te herkennen als Barr body (gecondenseerd X-
chromosoom).
- Een X-chromosoom is altijd actief.
- In de meiose zijn beide X-chromosomen actief.
- De uiteindes van het X-chromosoom worden niet geïnactiveerd (pseudo-autosomale regio’s).
Hemofilie A & B
• 85% van de hemofilie patiënten: hemofilie A → tekort aan stollingsfactor VIII.
• 15% van de hemofilie patiënten: hemofilie B → tekort aan stollingsfactor IX.
• < 1 %: ernstige hemofilie → spontane bloedingen.
• 1-5%: matige hemofilie → bloedingen na geringe trauma.
• 5-40%: milde hemofilie → bloedingen na grotere traumata / ingrepen (wordt vaak pas op
volwassen leeftijd ontdekt).
• Ernst van de ziekte binnen de familie is vrijwel constant.
• Hemofilie is een X-linked recessieve ziekte.
• De ernst van de ziekte bij vrouwen hangt er van af of de X-chromosomen gunstig of
ongunstig zijn geactiveerd. Als bij heel veel cellen het gezonde X-chromosoom wordt
geïnactiveerd zal de vrouw meer klachten ervaren dan wanneer er in heel veel cellen het
gemuteerde X-chromosoom is geïnactiveerd.
• Dragerschap hemofilie:
o Een dochter van een hemofiliepatiënt is obligaat draagster.
o Draagsters kunnen alle mogelijke factor VIII of IX waardes hebben. meestal hebben
draagsters zo rond de 50-60% van de normale waardes. Dit is voldoende voor een
normale stolling.
o Een zus van een hemofiliepatiënt en een dochter van een draagster hebben beide
50% kans om draagster te zijn.
• Beleid bij zwangere draagsters van hemofilie A of B: wanneer een draagster van hemofilie
zwanger is van een jongetje wordt er heel laat in de zwangerschap (rond de 34 weken) een
vruchtwaterpunctie gedaan. Vervolgens wordt er onderzocht of de jongen een gemuteerde
X-chromosoom heeft. Hier voor moet de soort mutatie wel bekend zijn. Als het ongeboren
jongetje hemofilie blijkt te hebben worden er verschillende (preventieve) maatregelen
genomen;
o Als de bevalling moeizaam verloopt wordt er sneller gekozen voor een sectio.
▪ LET OP: er moet wel gekeken worden naar de hoeveelheid stollingsfactor bij
de moeder (is een sectio wel mogelijk?).
▪ LET OP: moeder natuur heeft het zo geregeld dat een vrouw aan het eind
van haar zwangerschap meer stollingsfactor VIII gaat produceren. PAS OP: na
de bevalling daalt dit percentage weer heel vlot. Houd de vrouw dus goed in
de gaten: nabloedingen zijn mogelijk nog gevaarlijk.
o Geen zuignap gebruiken.
Samenvatting blok 3A1 week 5 – Judith Bus
