Grote samenvatting 1C3
Contents
Hormonen & assen.................................................................................................................................1
Receptoren.............................................................................................................................................3
GPCRs (membraanreceptoren)...........................................................................................................3
Kernreceptoren..................................................................................................................................4
Syndroom van Cushing (svC)..................................................................................................................5
Behandeling zvC:................................................................................................................................6
Hyper- & hypocortisolisme.....................................................................................................................6
Microscopie & anatomie........................................................................................................................8
Andere afwijkingen.................................................................................................................................9
Endocriene hypertensie....................................................................................................................10
Schildklier uitgelicht.............................................................................................................................11
Schildklieraandoeningen......................................................................................................................12
Schildkliernodus...............................................................................................................................14
Hyper- en hypo(para)thyreoidie...........................................................................................................15
Hyperthyreoidie................................................................................................................................16
Hypothyreoidie.................................................................................................................................16
Hypofysetumoren.................................................................................................................................17
Fysiologie van bot.................................................................................................................................18
Osteoporose.........................................................................................................................................20
Nierstenen & koliekpijn........................................................................................................................22
De geriatrische patiënt.........................................................................................................................24
Geriatric Giants.................................................................................................................................25
Farmacokinetiek bij ouderen................................................................................................................26
Voeding................................................................................................................................................27
Maatschappelijke gevolgen van veroudering.......................................................................................28
2 belangrijke systemen: zenuwstelsel + endocrien systeem. Er is ook paracrien (2 nabije cellen) of
autocriene communicatie. Feedback op verschilllende plaatsen: hormoon op hypofyse of
hypothalamus, of hypofyse op hypothalamus homeostase.
Hormonen & assen
Hormonen circuleren in bloed, werken op doelwitcellen op afstand. Effect is afhankelijk van
geprogrammeerde respons van de doelwitcel.
- Hypothalamus-hypofyse bijnier as: Hypothalamus maakt CRH (peptide 41 aa) stimuleert
hypofyse voorkwab tot ACTH (peptide 39 aa, afgesplitst uit POMC) afgifte bijnier wordt
gestimuleerdt tot afgifte van cortisol en bijnierandrogenen (aldosteron niet door ACTH).
, Cortisol (=hydrocortison) regelt eigen afgifte door negatieve feedback op
hypothalamus/hypofyse. Vasopressine(ADH) kan hetzelfde effect als CRH geven. Ook cAMP
kan via stimulatie van PKA ACTH en calciumverhoging geven verhoging van
bijnierenzymen.
- Hypothalamus-hypofyse schildklier as: TRH uit hypothalamus stimuleert voorkwab tot
afgifte TSH schildklier maakt schildklierhormoon (SKH) T4 wat perifeer wordt omgezet in
biologisch actieve hormoon T3.
- Hypothalamus-hypofyse GH as: uit hypothalamus komt somatostatine (-) en GHRH (+)
hypofyse geeft GH af lever geeft IGF-1 af, zorgt voor cel- en botgroei. Ghreline heeft hier
invloed op door GH afgifte te stimuleren via voorkwab (direct) en GHRH stimulatie (indirect).
- Hypothalamus-hypofyse gonaden as: uit hypothalamus komt GnRH hypofyse geeft LH/FSH
af testes en ovarium gaan steroid hormonen produceren zoals testosteron, oestradiol en
progesteron die zelf ook feedback geven.
- Prolactine: dopamine remt chronisch prolactine bereikt via bloedbaan voorkwab waar het
lactotrope cellen remt. Bij zoogreflex meer prolactine door minder dopamine afgifte en meer
oxytocine afgifte (geeft ook uterus contractie).
Bindende eiwitten bepalen voor groot deel hormoonspiegels. Vooral steroïdhormonen en SKH
binden in circulatie aan eiwitten. Hoeveelheid vrij hormoon neemt kort af wordt weer
gecorrigeerd. Bij klein beetje minder binding wordt t0,5 wel snel kleiner. Eiwitbinding voorkomt dus
activiteit, maar ook afbraak. Serumconcentratie wordt bepaald door de MCR (Metabolic Clearance
Rate). Verband tussen hoeveelheid bindend eiwit en hormoon: Ka = [hormoon-bindend eiwit]
/[hormoon] x [bindend eiwit]. A is de associatieconstante.
De hormonen uit bijnier (3 lagen cortex + medulla) worden gevormd vanuit 1 precursor: cholesterol
met 6 ringen. Omzetting vindt plaats in bijnier, in mitochondriën (mt) en glad ER. Hierin zitten
enzymen die omzetting bevorderen. Cholesterol bindt aan LDLr op bijnier receptoren clusteren en
endocytose cholesterol komt vrij in vesicle en moet mt membraan passeren mbv transporteiwit
StAR CytP450 heeft een cleavage enzym: CYP11A, dit is de snelheidsbeperkende stap. Andere
belangrijke enzymen:
- CYP11B2 zet corticosteon om in aldosteron, wordt ook wel aldosteron synthase genoemd
- CYP17 zet precursors om richting cortisol, en zit in zona fasciculata én reticulosa. Uiteindelijk
worrdt cortisol gemaakt door CYP11B1. In zona reticulosa is cofactor b5 aanwezig waardoor
androgenen gevormd worden.
In nacht stijgt cortisol door cry1 en cry2 (lichtreceptoren). Cortisol beïnvloedt glucose-, eiwit- en
vetmetabolisme. Het remt eiwitsynthese, stimuleert gebruik van vetzuren, verlaagt glucosegebruik,
stimuleert gluconeogenese en verhoogt bloedsuikerspiegel. Bij langdurig hoog cortisol is er
compenserende stijging van insuline (anders DM). Cortisol is voor 95% gebonden aan transcortine
(CBG, wordt niet afgebroken) en albumine. Wordt vooral gemetaboliseerd in lever (reductie dubbele
bindingen) en nier (oxidatie 11-B-OH groep). Prednison heeft remmend effect op ACTH (is synthetisch
cortisol) dus vermindert cortisol en androsteendion productie.
De CRH receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor die het POMC-gen activeert, toename van cAMP
en MAP-Kinase cascade stimuleert. ACTH bindt in bijnieren aan de MC2 receptor, bij acute effecten
mbv StAR. Feedback: cortisol bindt aan receptor en gaat als ligand-receptor complex naar celkern
interactie met DNA transcriptie van CRH en POMC onderdrukt. Stress veroorzaakt meer CRH en
ADH uit hypothalamus en sympatisch gestuurde afgifte van catecholaminen.
Steroidhormonen lijken op elkaar en kunnen binden aan dezelfde receptoren. Toch heeft cortisol
geen invloed op bloeddruk want wordt in nier omgezet in cortison (inactief) door HSD II.
, Aldosteron stimuleert in nier uitscheiden van kalium en natriumretentie. Renine stimuleert ook
aldosteron afgifte. Aldosteron is een mineralocorticoid en reageert op veranderingen in
plasmasamenstelling. Er kunnen, onafhankelijk van Ang concentratie, te sterke mineralocorticoide
effecten optreden:
- Remming of defect van 11b-hydroxysteroid-dehydrogenase 2 in de nier: cortisol kan dan de
MR bereiken zonder omgezet te zijn in cortison
- Onwerkzaamheid van 17a-hydroxylase, wat grote hoeveelheid desoxcorticosteron vormt,
met mineralocorticoide effecten. Dit kan worden tegengegaan door dexamethason, cortisol
of prednison.
TSH is 30 kDa (dit is groot, ACTH maar 4.5 kDa) en is geglycosyleerd. Heeft 2 subunits: alfa en beta.
De alfa subunit is gemeenschappelijk met familie (FSH, LH, hCG) en beta unit is hormoon specifiek.
Receptoren
GPCRs (membraanreceptoren)
2 typen:
- Kernreceptoren voor schildklier- en steroïdhormonen, ligand moet cel binnendringen om te
binden en receptor bindt dan direct aan DNA om transcriptie te initiëren.
- Membraanreceptoren voor wateroplosbare hormonen (glucagon etc), bindt op buitenkant
Het zijn G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR). GPCRs is grootste en meest veelzijdige familie van
membraan receptoren, dus doelwit voor medicijn ontwikkeling. Membraanreceptoren hebben 6
transmembraandomeinen (TMD) en 3 loops en een N- en C-terminaal deel. Het N-terminale deel zit
extracellulair en het C-terminale deel intracellulair. Deze onderdelen vormen 3 receptordomeinen:
- Hormoonbindingsdomein, geeft affiniteit en specificiteit van een hormoon. Dit domein is
opgebouwd uit N-terminale deel met 3 extracellulaire loops.
- Transmembraandomein, geeft verankering van receptor in membraan.
- Transductiedomein: doorgeven van signaal door 3 de intracellulaire loop die koppelt aan G-
eiwit.
Activatie kan komen door licht, calcium, eiwithormonen zoals TH of kleine moleculen. GPCRs zijn
geclassificeerd obv sequentie homologie:
- Familie 1 is de grootste klassen. Werken met klein ligand, diep in de pocket.
o Familie 1a. Minder binding met N-terminale deel, maar wel diep in pocket.
o 1b. Peptidehormonen zijn klein, het N-terminale deel ook. Er kan binding
plaatsvinden met extracellulaire loops.
o 1c. Hieraan kan TSH binden, heeft groot N-terminaal deel
- Familie 2: PTH en GnRH maken gebruik van deze GPCR
- Familie 2: receptoren die calcium binden
G-eiwit heeft alfa, beta en gamma subunit. De signaaltransductie van
ACTH en TSH lijken op elkaar, ze geven allebei een Gs (stimulerend G-
ewit) met adenlyl cyclase zet ATP om in cAMP (amplificatie stap)
PKA fosforylering en genregulatie. Het verschil zit op de plaats
en celtype. Bij binding van ligand aan G-eiwit wordt GDP omgewisseld
met GTP en kan signaaltransductieroute van start gaan. Deze route
Contents
Hormonen & assen.................................................................................................................................1
Receptoren.............................................................................................................................................3
GPCRs (membraanreceptoren)...........................................................................................................3
Kernreceptoren..................................................................................................................................4
Syndroom van Cushing (svC)..................................................................................................................5
Behandeling zvC:................................................................................................................................6
Hyper- & hypocortisolisme.....................................................................................................................6
Microscopie & anatomie........................................................................................................................8
Andere afwijkingen.................................................................................................................................9
Endocriene hypertensie....................................................................................................................10
Schildklier uitgelicht.............................................................................................................................11
Schildklieraandoeningen......................................................................................................................12
Schildkliernodus...............................................................................................................................14
Hyper- en hypo(para)thyreoidie...........................................................................................................15
Hyperthyreoidie................................................................................................................................16
Hypothyreoidie.................................................................................................................................16
Hypofysetumoren.................................................................................................................................17
Fysiologie van bot.................................................................................................................................18
Osteoporose.........................................................................................................................................20
Nierstenen & koliekpijn........................................................................................................................22
De geriatrische patiënt.........................................................................................................................24
Geriatric Giants.................................................................................................................................25
Farmacokinetiek bij ouderen................................................................................................................26
Voeding................................................................................................................................................27
Maatschappelijke gevolgen van veroudering.......................................................................................28
2 belangrijke systemen: zenuwstelsel + endocrien systeem. Er is ook paracrien (2 nabije cellen) of
autocriene communicatie. Feedback op verschilllende plaatsen: hormoon op hypofyse of
hypothalamus, of hypofyse op hypothalamus homeostase.
Hormonen & assen
Hormonen circuleren in bloed, werken op doelwitcellen op afstand. Effect is afhankelijk van
geprogrammeerde respons van de doelwitcel.
- Hypothalamus-hypofyse bijnier as: Hypothalamus maakt CRH (peptide 41 aa) stimuleert
hypofyse voorkwab tot ACTH (peptide 39 aa, afgesplitst uit POMC) afgifte bijnier wordt
gestimuleerdt tot afgifte van cortisol en bijnierandrogenen (aldosteron niet door ACTH).
, Cortisol (=hydrocortison) regelt eigen afgifte door negatieve feedback op
hypothalamus/hypofyse. Vasopressine(ADH) kan hetzelfde effect als CRH geven. Ook cAMP
kan via stimulatie van PKA ACTH en calciumverhoging geven verhoging van
bijnierenzymen.
- Hypothalamus-hypofyse schildklier as: TRH uit hypothalamus stimuleert voorkwab tot
afgifte TSH schildklier maakt schildklierhormoon (SKH) T4 wat perifeer wordt omgezet in
biologisch actieve hormoon T3.
- Hypothalamus-hypofyse GH as: uit hypothalamus komt somatostatine (-) en GHRH (+)
hypofyse geeft GH af lever geeft IGF-1 af, zorgt voor cel- en botgroei. Ghreline heeft hier
invloed op door GH afgifte te stimuleren via voorkwab (direct) en GHRH stimulatie (indirect).
- Hypothalamus-hypofyse gonaden as: uit hypothalamus komt GnRH hypofyse geeft LH/FSH
af testes en ovarium gaan steroid hormonen produceren zoals testosteron, oestradiol en
progesteron die zelf ook feedback geven.
- Prolactine: dopamine remt chronisch prolactine bereikt via bloedbaan voorkwab waar het
lactotrope cellen remt. Bij zoogreflex meer prolactine door minder dopamine afgifte en meer
oxytocine afgifte (geeft ook uterus contractie).
Bindende eiwitten bepalen voor groot deel hormoonspiegels. Vooral steroïdhormonen en SKH
binden in circulatie aan eiwitten. Hoeveelheid vrij hormoon neemt kort af wordt weer
gecorrigeerd. Bij klein beetje minder binding wordt t0,5 wel snel kleiner. Eiwitbinding voorkomt dus
activiteit, maar ook afbraak. Serumconcentratie wordt bepaald door de MCR (Metabolic Clearance
Rate). Verband tussen hoeveelheid bindend eiwit en hormoon: Ka = [hormoon-bindend eiwit]
/[hormoon] x [bindend eiwit]. A is de associatieconstante.
De hormonen uit bijnier (3 lagen cortex + medulla) worden gevormd vanuit 1 precursor: cholesterol
met 6 ringen. Omzetting vindt plaats in bijnier, in mitochondriën (mt) en glad ER. Hierin zitten
enzymen die omzetting bevorderen. Cholesterol bindt aan LDLr op bijnier receptoren clusteren en
endocytose cholesterol komt vrij in vesicle en moet mt membraan passeren mbv transporteiwit
StAR CytP450 heeft een cleavage enzym: CYP11A, dit is de snelheidsbeperkende stap. Andere
belangrijke enzymen:
- CYP11B2 zet corticosteon om in aldosteron, wordt ook wel aldosteron synthase genoemd
- CYP17 zet precursors om richting cortisol, en zit in zona fasciculata én reticulosa. Uiteindelijk
worrdt cortisol gemaakt door CYP11B1. In zona reticulosa is cofactor b5 aanwezig waardoor
androgenen gevormd worden.
In nacht stijgt cortisol door cry1 en cry2 (lichtreceptoren). Cortisol beïnvloedt glucose-, eiwit- en
vetmetabolisme. Het remt eiwitsynthese, stimuleert gebruik van vetzuren, verlaagt glucosegebruik,
stimuleert gluconeogenese en verhoogt bloedsuikerspiegel. Bij langdurig hoog cortisol is er
compenserende stijging van insuline (anders DM). Cortisol is voor 95% gebonden aan transcortine
(CBG, wordt niet afgebroken) en albumine. Wordt vooral gemetaboliseerd in lever (reductie dubbele
bindingen) en nier (oxidatie 11-B-OH groep). Prednison heeft remmend effect op ACTH (is synthetisch
cortisol) dus vermindert cortisol en androsteendion productie.
De CRH receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor die het POMC-gen activeert, toename van cAMP
en MAP-Kinase cascade stimuleert. ACTH bindt in bijnieren aan de MC2 receptor, bij acute effecten
mbv StAR. Feedback: cortisol bindt aan receptor en gaat als ligand-receptor complex naar celkern
interactie met DNA transcriptie van CRH en POMC onderdrukt. Stress veroorzaakt meer CRH en
ADH uit hypothalamus en sympatisch gestuurde afgifte van catecholaminen.
Steroidhormonen lijken op elkaar en kunnen binden aan dezelfde receptoren. Toch heeft cortisol
geen invloed op bloeddruk want wordt in nier omgezet in cortison (inactief) door HSD II.
, Aldosteron stimuleert in nier uitscheiden van kalium en natriumretentie. Renine stimuleert ook
aldosteron afgifte. Aldosteron is een mineralocorticoid en reageert op veranderingen in
plasmasamenstelling. Er kunnen, onafhankelijk van Ang concentratie, te sterke mineralocorticoide
effecten optreden:
- Remming of defect van 11b-hydroxysteroid-dehydrogenase 2 in de nier: cortisol kan dan de
MR bereiken zonder omgezet te zijn in cortison
- Onwerkzaamheid van 17a-hydroxylase, wat grote hoeveelheid desoxcorticosteron vormt,
met mineralocorticoide effecten. Dit kan worden tegengegaan door dexamethason, cortisol
of prednison.
TSH is 30 kDa (dit is groot, ACTH maar 4.5 kDa) en is geglycosyleerd. Heeft 2 subunits: alfa en beta.
De alfa subunit is gemeenschappelijk met familie (FSH, LH, hCG) en beta unit is hormoon specifiek.
Receptoren
GPCRs (membraanreceptoren)
2 typen:
- Kernreceptoren voor schildklier- en steroïdhormonen, ligand moet cel binnendringen om te
binden en receptor bindt dan direct aan DNA om transcriptie te initiëren.
- Membraanreceptoren voor wateroplosbare hormonen (glucagon etc), bindt op buitenkant
Het zijn G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR). GPCRs is grootste en meest veelzijdige familie van
membraan receptoren, dus doelwit voor medicijn ontwikkeling. Membraanreceptoren hebben 6
transmembraandomeinen (TMD) en 3 loops en een N- en C-terminaal deel. Het N-terminale deel zit
extracellulair en het C-terminale deel intracellulair. Deze onderdelen vormen 3 receptordomeinen:
- Hormoonbindingsdomein, geeft affiniteit en specificiteit van een hormoon. Dit domein is
opgebouwd uit N-terminale deel met 3 extracellulaire loops.
- Transmembraandomein, geeft verankering van receptor in membraan.
- Transductiedomein: doorgeven van signaal door 3 de intracellulaire loop die koppelt aan G-
eiwit.
Activatie kan komen door licht, calcium, eiwithormonen zoals TH of kleine moleculen. GPCRs zijn
geclassificeerd obv sequentie homologie:
- Familie 1 is de grootste klassen. Werken met klein ligand, diep in de pocket.
o Familie 1a. Minder binding met N-terminale deel, maar wel diep in pocket.
o 1b. Peptidehormonen zijn klein, het N-terminale deel ook. Er kan binding
plaatsvinden met extracellulaire loops.
o 1c. Hieraan kan TSH binden, heeft groot N-terminaal deel
- Familie 2: PTH en GnRH maken gebruik van deze GPCR
- Familie 2: receptoren die calcium binden
G-eiwit heeft alfa, beta en gamma subunit. De signaaltransductie van
ACTH en TSH lijken op elkaar, ze geven allebei een Gs (stimulerend G-
ewit) met adenlyl cyclase zet ATP om in cAMP (amplificatie stap)
PKA fosforylering en genregulatie. Het verschil zit op de plaats
en celtype. Bij binding van ligand aan G-eiwit wordt GDP omgewisseld
met GTP en kan signaaltransductieroute van start gaan. Deze route
