HC 06: Neurodevelopmental D.
Corticogenese (vorming van de cerebrale cortex) is het proces waarin uit progenitorcellen een gelaagde, functionele cortex ontstaat. Kleine
fouten in timing, delingsmodus of migratie leiden tot malformaties (MCDs) zoals microcefalie, macrocefalie, lissencephaly, heterotopieën en
focal cortical dysplasia. De humane cortex verschilt sterk van die van muis - vooral in oppervlak (≈1000× groter dan muis) - wat van belang is voor
modelkeuze en interpretatie.
Overzicht van fasen van corticogenese:
1. Neurale buisvorming → telencephalon (muis: E7–E9; mens: GW4).
2. Proliferatie / neurogenese (VZ → SVZ; RGCs, bIPs, bRG).
3. Migratie (radiaal voor excitatoire neuronen; tangentieel voor interneuronen).
4. Differentiatie & organisatie (inside-out lamination → synaptogenese en netwerkvorming).
Belangrijke cellen en progenitors:
• Neuroepithelial cells (NECs): vroege multipotente stamcellen; transformeren naar RGCs.
• Radial glial cells (RGCs): apicale soma in VZ, lange apicale en basale uitlopers;
belangrijkste progenitors en scaffold voor migratie.
• Apicale intermediate progenitors (aIPs): in VZ; delen éénmaal symmetrisch en geven
neuronen (transient, na eerste deling niet meer te zien)
• Basale intermediate progenitors (bIPs): in SVZ; delen symmetrisch en geven neuronen
(indirecte neurogenese).
• Basal radial glia (bRG / outer radial glia): soma in OSVZ (mens); hebben alleen basale
uitloper; hoge proliferatieve capaciteit; sleutel voor oppervlakte-uitbreiding en gyrificatie.
• Neuroblasten / postmitotische neuronen: migreren en differentiëren in cortex.
Zones van de ontwikkelende cortex: wat gebeurt er per zone (Ventriculeel → piaal)
• Ventriculaire zone (VZ):
o Bevat apicale RGCs, aIPS en NECs.
o Mitose vindt hier plaats aan de apicale zijde (ventrikele lumen).
o INM (interkinetic nuclear migration): nuclei van RGCs oscilleren met de celcyclus.
o Spindleoriëntatie en centrosoomfunctie in VZ bepalen symmetrische vs asymmetrische deling → progenitorpool vs differentiatie.
• Inner subventricular zone (ISVZ):
o Overgangszone; aankomst van basale progenitors (bIPs) na asymmetrische deling in VZ.
o Verdere delingen en voorbereiding voor neuronale differentiatie.
• Outer subventricular zone (OSVZ) - prominent bij mens:
o Bevat bRG en veel bIPs; fungeert als belangrijk amplifier van neuronproductie.
o bRG delen en genereren vele nakomelingen → direct gerelateerd aan oppervlakte-uitbreiding en gyri/ sulci vorming.
• Intermediate zone (IZ):
o Transitieve zone met multipolaire neuronen en axonbanen; axonvorming vaak in IZ.
o Tangentiële migrerende interneuronen passeren hier; axonpathfinding en groei gebeuren grotendeels in IZ.
• Cortical plate (CP):
o Accumulatie van postmitotische neuronen; begin van laagvorming en synaptogenese.
o Hier voltooit terminal translocation en vestigen neuronen zich in hun lagen.
• Marginal zone (MZ):
o Piale oppervlakte; bevat Cajal-Retzius cellen (relevant voor positionering en laatste translocatie).
o Belangrijk voor Reelin-achtige signalen (genoemd in aantekeningen via Cajal-Retzius).
1|Page
,Delingstypes en hun betekenis:
• Symmetrische deling (verticale cleavage): één progenitor → twee progenitors → vergroting progenitorpool
(vroeg tijdens ontwikkeling).
• Asymmetrische deling (horizontale cleavage): één progenitor → progenitor + neuroblast (of glioblast)
→ start neurogenese/differentiatie.
• Spindleoriëntatie en centrosoomcomponenten (ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, NDE1 etc.) bepalen delingsvlak;
fouten geven progenitorpoolverlies of abnormale differentiatie.
o Vlak in verticale cleavage: spindleoriëntatie is horizontaal ten op
zichte van ventriculaire kant en delingsvlak is verticaal
o Vlak in horizontale cleavage: spindleoriëntatie is verticaal ten op
zichte van ventriculaire kant en delingsvlak is horizontaal
Directe vs indirecte neurogenese:
• Direct: RGC → neuroblast → neuron (minder amplificatie).
• Indirect: RGC → bIP (of bRGC) → meerdere symmetrische delingen
→ meerdere neuronen (groot amplificerend effect).
• Mens: veel indirecte neurogenese (OSVZ/bRGC) → veel meer neuronen en grotere oppervlakte
• Muis: relatief veel directe neurogenese, minder amplificatie.
INM — Interkinetic Nuclear Migration (oscillaties) in detail:
• INM = periodieke verplaatsing van nucleus van RGCs tussen apicale en basale oppervlakken gekoppeld aan
celcyclusfasen (G1 → S → G2 → M).
• Fasen & posities:
o G1: nucleus begint basaal te verplaatsen richting S-zone.
o S: DNA-replicatie gebeurt meer basaal (richt piaal).
o G2: nucleus migreert apicaal.
o M: mitose vindt plaats apicaal/ventrikelzijde.
• Mechanica: motorproteïnen (dynein, kinesine) en microtubuli verplaatsen de nucleus; centrosomen en mitotische spoel oriënteren deling;
actomyosine kan bijdragen.
• Functionele rol: ruimtelijke scheiding van replicatie en mitose; koppeling van positionele signalen aan fate-beslissingen; beïnvloedt
symmetrische/asymmetrische uitkomst.
• Pathologie: defecten in dynein of centrosoomgereguleerde processen (NDE1, CDK5RAP2, CENPJ enz.) verstoren INM → verminderde
proliferatie of verkeerde differentiatie → microcefalie of migratiestoornissen.
2|Page
, Migratie: MP → BP → locomotion → terminal translocation:
1. Delaminatie: neuroblast verliest apicale adhesie en wordt
multipolair (MP) in SVZ/IZ.
2. Multipolaire fase: exploratie; meerdere korte uitlopers; polarizatie
begint.
3. Bipolaire transitie: één leading edge (toekomstige dendriet), één
trailing process (axon).
4. Locomotion: neuron klimt langs RGC-uitloper; nucleokinese
(beweging van nucleus) verplaatst soma in sprongen.
5. Terminal translocation: laatste korte verplaatsing naar pial oppervlak; Cajal Retzius / Reelin-signalen helpen bij losmaking van glia en
positionering.
6. Inside-out lamination: neuron borndate bepaalt laag: vroeg geboren → diepe lagen; later geboren → hoger gelegen lagen.
Mens vs muis: cruciale verschillen samengevat
• Progenitorstructuur: mens heeft ISVZ + grote OSVZ met veel bRGC; muis heeft compacte SVZ, geen bRGC.
• Neurogenese type: mens veel indirecte neurogenese (bIPs, bRGC) → hoge amplificatie; muis meer directe neurogenese.
• Gyrificatie: mens gyrencephalic (gyri/sulci) door oppervlakte-uitbreiding; muis lissencephalisch (glad).
• Tijd: menselijke corticogenese duurt veel langer (weken/maanden, GW-periode), muis in dagen.
• Modelconsequentie: muis sterk experimenteel (electroporatie, KO/KI) maar mist OSVZ/bRG eigenschappen → iPSC-organoids
Genetische oorzaken & klinische beelden:
Macrocefalie / Megalencefalie:
• Wat: te grote OFC / vergroot brein.
• Kliniek: vaak ID en soms autismespectrum; MRI: vergrote cortex, mogelijk dysplasie.
• Belangrijk gen: PTEN — remt groeisignalen; mutatie → verhoogde proliferatie → megalencefalie/focale dysplasie.
Microcefalie
• Wat: kleine OFC (≤ −2,5 SD).
• Kliniek: ID, ontwikkelingsachterstand (motor/speech); soms epilepsie; MRI: kleinere cortex,
simplere gyri.
• Belangrijke genen & functie:
o ASPM — bundelt microtubuli bij spindle poles (spindlefunctie).
o MCPH1 — DNA repair / cell cycle controle.
o CDK5RAP2 — centrosoom / cell cycle control (spindleoriëntatie).
o CENPJ — centromeer/centrosoomfunctie.
o NDE1 — dynein binding / INM en centrosoomduplicatie.
o WDR62, PCNT, STIL — mitotische spoel / centrosoom / proliferatieve capaciteit.
• Pathomechanisme: defecte spindle/centrosoom/INM → progenitorpoolverlies → te weinig neuronen.
Migratiestoornissen (lissencephaly, pachygyria, polymicrogyria, heterotopie):
• Wat: fouten in migratie/laminering → abnormale gyri of heterotopieën.
• Kliniek: vaak vroege, zware epilepsie; motorische beperkingen; ID.
• Belangrijke genen & functie:
o LIS1 (PAFAH1B1) — nucleaire migratie/dynein-functie → lissencephaly.
o DCX — microtubuli stabiliteit en migratie → lissencephaly / heterotopie.
o FLNA — cel-adhesie → periventriculaire nodulaire heterotopie.
• Pathomechanisme: stoornis in cytoskelet/motors/adhesie → neuronen bereiken verkeerde positie.
3|Page
Corticogenese (vorming van de cerebrale cortex) is het proces waarin uit progenitorcellen een gelaagde, functionele cortex ontstaat. Kleine
fouten in timing, delingsmodus of migratie leiden tot malformaties (MCDs) zoals microcefalie, macrocefalie, lissencephaly, heterotopieën en
focal cortical dysplasia. De humane cortex verschilt sterk van die van muis - vooral in oppervlak (≈1000× groter dan muis) - wat van belang is voor
modelkeuze en interpretatie.
Overzicht van fasen van corticogenese:
1. Neurale buisvorming → telencephalon (muis: E7–E9; mens: GW4).
2. Proliferatie / neurogenese (VZ → SVZ; RGCs, bIPs, bRG).
3. Migratie (radiaal voor excitatoire neuronen; tangentieel voor interneuronen).
4. Differentiatie & organisatie (inside-out lamination → synaptogenese en netwerkvorming).
Belangrijke cellen en progenitors:
• Neuroepithelial cells (NECs): vroege multipotente stamcellen; transformeren naar RGCs.
• Radial glial cells (RGCs): apicale soma in VZ, lange apicale en basale uitlopers;
belangrijkste progenitors en scaffold voor migratie.
• Apicale intermediate progenitors (aIPs): in VZ; delen éénmaal symmetrisch en geven
neuronen (transient, na eerste deling niet meer te zien)
• Basale intermediate progenitors (bIPs): in SVZ; delen symmetrisch en geven neuronen
(indirecte neurogenese).
• Basal radial glia (bRG / outer radial glia): soma in OSVZ (mens); hebben alleen basale
uitloper; hoge proliferatieve capaciteit; sleutel voor oppervlakte-uitbreiding en gyrificatie.
• Neuroblasten / postmitotische neuronen: migreren en differentiëren in cortex.
Zones van de ontwikkelende cortex: wat gebeurt er per zone (Ventriculeel → piaal)
• Ventriculaire zone (VZ):
o Bevat apicale RGCs, aIPS en NECs.
o Mitose vindt hier plaats aan de apicale zijde (ventrikele lumen).
o INM (interkinetic nuclear migration): nuclei van RGCs oscilleren met de celcyclus.
o Spindleoriëntatie en centrosoomfunctie in VZ bepalen symmetrische vs asymmetrische deling → progenitorpool vs differentiatie.
• Inner subventricular zone (ISVZ):
o Overgangszone; aankomst van basale progenitors (bIPs) na asymmetrische deling in VZ.
o Verdere delingen en voorbereiding voor neuronale differentiatie.
• Outer subventricular zone (OSVZ) - prominent bij mens:
o Bevat bRG en veel bIPs; fungeert als belangrijk amplifier van neuronproductie.
o bRG delen en genereren vele nakomelingen → direct gerelateerd aan oppervlakte-uitbreiding en gyri/ sulci vorming.
• Intermediate zone (IZ):
o Transitieve zone met multipolaire neuronen en axonbanen; axonvorming vaak in IZ.
o Tangentiële migrerende interneuronen passeren hier; axonpathfinding en groei gebeuren grotendeels in IZ.
• Cortical plate (CP):
o Accumulatie van postmitotische neuronen; begin van laagvorming en synaptogenese.
o Hier voltooit terminal translocation en vestigen neuronen zich in hun lagen.
• Marginal zone (MZ):
o Piale oppervlakte; bevat Cajal-Retzius cellen (relevant voor positionering en laatste translocatie).
o Belangrijk voor Reelin-achtige signalen (genoemd in aantekeningen via Cajal-Retzius).
1|Page
,Delingstypes en hun betekenis:
• Symmetrische deling (verticale cleavage): één progenitor → twee progenitors → vergroting progenitorpool
(vroeg tijdens ontwikkeling).
• Asymmetrische deling (horizontale cleavage): één progenitor → progenitor + neuroblast (of glioblast)
→ start neurogenese/differentiatie.
• Spindleoriëntatie en centrosoomcomponenten (ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, NDE1 etc.) bepalen delingsvlak;
fouten geven progenitorpoolverlies of abnormale differentiatie.
o Vlak in verticale cleavage: spindleoriëntatie is horizontaal ten op
zichte van ventriculaire kant en delingsvlak is verticaal
o Vlak in horizontale cleavage: spindleoriëntatie is verticaal ten op
zichte van ventriculaire kant en delingsvlak is horizontaal
Directe vs indirecte neurogenese:
• Direct: RGC → neuroblast → neuron (minder amplificatie).
• Indirect: RGC → bIP (of bRGC) → meerdere symmetrische delingen
→ meerdere neuronen (groot amplificerend effect).
• Mens: veel indirecte neurogenese (OSVZ/bRGC) → veel meer neuronen en grotere oppervlakte
• Muis: relatief veel directe neurogenese, minder amplificatie.
INM — Interkinetic Nuclear Migration (oscillaties) in detail:
• INM = periodieke verplaatsing van nucleus van RGCs tussen apicale en basale oppervlakken gekoppeld aan
celcyclusfasen (G1 → S → G2 → M).
• Fasen & posities:
o G1: nucleus begint basaal te verplaatsen richting S-zone.
o S: DNA-replicatie gebeurt meer basaal (richt piaal).
o G2: nucleus migreert apicaal.
o M: mitose vindt plaats apicaal/ventrikelzijde.
• Mechanica: motorproteïnen (dynein, kinesine) en microtubuli verplaatsen de nucleus; centrosomen en mitotische spoel oriënteren deling;
actomyosine kan bijdragen.
• Functionele rol: ruimtelijke scheiding van replicatie en mitose; koppeling van positionele signalen aan fate-beslissingen; beïnvloedt
symmetrische/asymmetrische uitkomst.
• Pathologie: defecten in dynein of centrosoomgereguleerde processen (NDE1, CDK5RAP2, CENPJ enz.) verstoren INM → verminderde
proliferatie of verkeerde differentiatie → microcefalie of migratiestoornissen.
2|Page
, Migratie: MP → BP → locomotion → terminal translocation:
1. Delaminatie: neuroblast verliest apicale adhesie en wordt
multipolair (MP) in SVZ/IZ.
2. Multipolaire fase: exploratie; meerdere korte uitlopers; polarizatie
begint.
3. Bipolaire transitie: één leading edge (toekomstige dendriet), één
trailing process (axon).
4. Locomotion: neuron klimt langs RGC-uitloper; nucleokinese
(beweging van nucleus) verplaatst soma in sprongen.
5. Terminal translocation: laatste korte verplaatsing naar pial oppervlak; Cajal Retzius / Reelin-signalen helpen bij losmaking van glia en
positionering.
6. Inside-out lamination: neuron borndate bepaalt laag: vroeg geboren → diepe lagen; later geboren → hoger gelegen lagen.
Mens vs muis: cruciale verschillen samengevat
• Progenitorstructuur: mens heeft ISVZ + grote OSVZ met veel bRGC; muis heeft compacte SVZ, geen bRGC.
• Neurogenese type: mens veel indirecte neurogenese (bIPs, bRGC) → hoge amplificatie; muis meer directe neurogenese.
• Gyrificatie: mens gyrencephalic (gyri/sulci) door oppervlakte-uitbreiding; muis lissencephalisch (glad).
• Tijd: menselijke corticogenese duurt veel langer (weken/maanden, GW-periode), muis in dagen.
• Modelconsequentie: muis sterk experimenteel (electroporatie, KO/KI) maar mist OSVZ/bRG eigenschappen → iPSC-organoids
Genetische oorzaken & klinische beelden:
Macrocefalie / Megalencefalie:
• Wat: te grote OFC / vergroot brein.
• Kliniek: vaak ID en soms autismespectrum; MRI: vergrote cortex, mogelijk dysplasie.
• Belangrijk gen: PTEN — remt groeisignalen; mutatie → verhoogde proliferatie → megalencefalie/focale dysplasie.
Microcefalie
• Wat: kleine OFC (≤ −2,5 SD).
• Kliniek: ID, ontwikkelingsachterstand (motor/speech); soms epilepsie; MRI: kleinere cortex,
simplere gyri.
• Belangrijke genen & functie:
o ASPM — bundelt microtubuli bij spindle poles (spindlefunctie).
o MCPH1 — DNA repair / cell cycle controle.
o CDK5RAP2 — centrosoom / cell cycle control (spindleoriëntatie).
o CENPJ — centromeer/centrosoomfunctie.
o NDE1 — dynein binding / INM en centrosoomduplicatie.
o WDR62, PCNT, STIL — mitotische spoel / centrosoom / proliferatieve capaciteit.
• Pathomechanisme: defecte spindle/centrosoom/INM → progenitorpoolverlies → te weinig neuronen.
Migratiestoornissen (lissencephaly, pachygyria, polymicrogyria, heterotopie):
• Wat: fouten in migratie/laminering → abnormale gyri of heterotopieën.
• Kliniek: vaak vroege, zware epilepsie; motorische beperkingen; ID.
• Belangrijke genen & functie:
o LIS1 (PAFAH1B1) — nucleaire migratie/dynein-functie → lissencephaly.
o DCX — microtubuli stabiliteit en migratie → lissencephaly / heterotopie.
o FLNA — cel-adhesie → periventriculaire nodulaire heterotopie.
• Pathomechanisme: stoornis in cytoskelet/motors/adhesie → neuronen bereiken verkeerde positie.
3|Page
