H1 Begrip Uitleg
Wat LICHAAM doet met GM
-> ADME
Farmacokinetiek
-> welke conc. wordt gehaald & hoelang houdt dat aan
Relatie tss dosis & blootstelling in bloed
Wat GM doet met LICHAAM
Farmacodynamiek
Relatie tss aanwezig concentratie (blootstelling) & effect
Causaal = OORZAAK wegnemen
Farmacotherapie Symptomatisch = SYMPTOMEN wegnemen
Substitutie = iets IN DE PLAATS geven (er is iets tekort)
Integreert kwantitatieve kennis op vlak van GM met gedetailleerde
Farmacometrie inzichten op vlak van fysiologie & ziekte in een model
Voorspellen zonder patiënt nodig
Model Beschrijft interacties tss GM & patiënt adhv wiskundige vergelijkingen
= Moddeling&Simulation
M&S Laten toe voorspellingen te doen van effecten van specifiek GM in een
specifieke patiënt
Digitale kopie/weerspiegeling van patiënt
Digital twins Lichaam + alle karakteristieken gaan beschrijven in software
-> in computer doseren ipv in echte patiënt
Bepalend voor bekomen van therapeutisch effect
- Farmacologische activiteit
Parameters
- Concentratie
- Tijd gedurende dewelke de concentratie van toepassing is
PBPK Modelling Physiology Based PharmacoKinetic Modelling
GM-kandidaten die gedeselecteerd worden: toxisch, slechte smaak, te snel
‘Attrition’
afgebroken, …
- Stabiel
-> tabletten met kort shelf-life = NIET GOED
- Opname na orale toediening
-> injecteren minder makkelijk
- Krachtig & selectief
Ideaal GM
-> als in hersenen moet werken, wil je geen neveneffecten in nieren
- 1x/dag dosis
-> hoe meer per dag, hoe minder therapietrouw: moet haalbaar zijn
- Niet giftig
- Werkzaam
Transporter in bloed die GM kan binden
Albumine Hoe meer gebonden, hoe minder beschikbaar om onmiddellijk naar
weefsels te gaan
Receptor site Doelwit waar GM gaat binden & effect uitoefenen
Iedere patiënt heeft eigen concentratie-tijdsprofiel
Op deze plot zijn de verschillende profielen van verschillende patiënten
Spaghetti-plot
samen gezet
INTERINDIVIDUALITEIT
= Area Under the Curve
AUC Som trapezoïdale oppervlakken
Maat voor blootstelling
Tss MEC & MTC
Binnen venster zit conc. GM in range waar effect gaat worden uitgeoefend
Therapeutisch venster/range
Eronder = te laag, geen effect
Erboven = te hoog, toxisch gevaar
MEC = Minimale Effectieve Conc.
MTC = Maximaal Tolereerbare Conc.
,H2 Begrip Uitleg
Sommige oraal toegediende GM hieraan onderhevig
Lever zal belangrijke fractie van GM al metaboliseren voor het in de
systemische circulatie terecht komt (-> CYP3A4)
First pass effect
! rectale toediening: bloedvaten net voor anus gaan NIET naar lever
-> geen first pass effect!
-> minder metabolisme voor GM in lichaam terecht komt
= oral bioavailability = fa x fvoorbij darm x fvoorbij lever
Fractie van de dosis die systeemcirculatie bereikt
Tss 0 - 1 -> meestal tss 0,4 - 0,8
F
Soms als percentage: 40% - 80%
IV: F = 1
Totaal niet opgenomen: F = 0
= fractie geabsorbeerd (absorbed)
-> welke fractie passeert darmwand
fa = 1 volledig geabsorbeerd
fa Afhankelijk van:
- lipofiliciteit
- verschillende routes
- invloed transporters
fg = fractie voorbij darm (gut)
fh = fractie voorbij lever (hepatocyt)
Bioavailability Hoe beschikbaar is GM via bepaalde toedieningsroute
Familie cytochroom p450 enzymen
CYP3A4 In enterocyten: metaboliseerd 70% van GM
Rijkelijk aanwezig in lever: nogmaals gemetaboliseerd
Interindividuele variabiliteit Hoe lager biologische beschikbaarheid, hoe meer variabel
Soms gaat lever GM uit bloedstroom halen -> metaboliseren -> gal -> via
galblaas terug in darm
Enterohepatische circulatie
Sommige metabolieten worden terug omgezet naar oorspronkelijke GM
door metabolisme in darm
Met welke snelheid komt GM lichaam binnen
~ opnamesnelheid (-> hangt dus af van conc.gradiënt)
Verschil in gradiënt van conc. zal bepalen hoe snel het gaat
Wet van Fick
! conc. in lumen (darm) gaat allesbepalend zijn
-> gaat oplosbaarheid bepalen: hoe hoger oplosbaarheid, hoe hoger deze
conc. kan worden => belangrijke driving force
=J
Flux
Opnamesnelheid genormaliseerd voor dat oppervlak
-azole Wijst (meestal) naar klasse GM die soort schimmels bestrijden
= in bloed
Invasieve infectie
Heel gevaarlijk
= Proton Pomp Inhibitor
Klasse van GM: maagzuursecretie remmers
In celmembraan van maag
PPI
Bij brandend maagzuur gegeven
-> pH van maag verhogen
Bv. Omeprazole
Interactie/wisselwerking die ontstaat tss 2 of meer GM waardoor
farmacokinetiek/-dynamiek van minstens 1 GM verandert
GM-interactie -> victim & perpetrator
-> soms bidirectioneel
Eng: DDI (Drug-Drug Interaction)
Supersaturatie Hoeveelheid opgeloste stof is hoger dan theoretische
evenwichtsoplosbaarheid
Hierdoor blijft GM nog tijdje in oplossing wanneer van maag in darm komt
, -> effect hogere pH darm gaat niet direct spelen
=> window of opportunity
Effect weggenomen door maagzuursecretieremmers
-> lagere blootstelling (bv. Posaconazole)
= dal concentratie bij steady state
‘trough concentration’
Meest stabiele/representatieve
Met voeding betere absorptie
Positief voedsel effect
Bij slecht oplosbare GM
Laten mengen van vet & water
Solubiliserend effect
-> vet laten dispergeren
Natuurlijke detergenten van lichaam
Amfifiel: vetten oplossen -> micellen
Galzouten
Transporters thv enterocyten
90% wordt terug gerecycleerd: uit darm opgenomen -> bloed -> lever
- water
- galsecreties: galzouten & fosfolipiden
Intestinale lumen - micellaire omgeving: oplosbaarheig GM klasse II verhoogd
- galsecretie gestimuleerd bij inname voedsel
-> voedsel zo opname klasse II GM bevorderen
- aangemaakt door lever
- gesecreteerd naar galblaas
Gal
- vetoplosbare GM gaan dit gebruiken
Hierin gaat lever afvalstoffen dumpen
Amfifiele moleculen: hydrofiel & lipofiel deel
Zodanig organiseren dat in waterige omgeving energetisch gunstige
Micellen toestand aannemen
Bestaan uit cholesterol & galzouten
Kunnen GM vervoeren (in midden)
Laagje cellen dat binnenkant darm afboort
Barrière tss wat in darm aangeboden & alles wat erachter ligt
Intestinaal epitheel
GM is instaat dit te passeren => permeabiliteit
Bij transfer over epitheel kan ook al metabolisme plaatsgrijpen
Dunne darm cellen die selectie doen: wat blijft buiten & wat komt binnen
Enterocyten
80% van dunne darm epitheelcellen
Koppelingen tss cellen
Verankering
Tight junctions
Klein kanaaltje
-> GM die klein & hydrofiel zijn knn langs daar passeren (heel beperkt)
Hoe snel beweegt opgeloste verbinding in waterig midden
Diffusiecoëfficiënt
Sneller bewegen = sneller door membraan
Maat voor verdeling GM tss vette & waterig fase
Partitiecoëfficiënt Als surrogaat voor passeren van membranen
-> geeft idee over passieve transcellulaire route
Maat voor lipofiliciteit/vetoplosbaarheid
Hoge log P: heel makkelijk gebruik van transcellulaire passieve diffusie
Log P
-> goed geabsorbeerd
Log P = 0 -> P = 1 -> evenveel in water fase als in octanol fase
GM of verbinding zal zich altijd concentreren aan die kant van membraan
pH partitie theorie
waar ionisatiegraad het hoogst is
Caco-2 cell culture model “Cacncer Colon” = kankercellijn
Groeien heel goed: bewaren in vl. N2, uithalen & op petrischaal -> groeien
Gaan zich organiseren zoals enterocyten in dunne darm -> monolaag cellen
=> bootsen intestinale epitheel na
Eigenschappen voldoende vergelijkbaar om in vitro model te kunnen
maken van intestinale absorptie
Gebruiken om GM & GM-kandidaten te testen op intestinaal
Wat LICHAAM doet met GM
-> ADME
Farmacokinetiek
-> welke conc. wordt gehaald & hoelang houdt dat aan
Relatie tss dosis & blootstelling in bloed
Wat GM doet met LICHAAM
Farmacodynamiek
Relatie tss aanwezig concentratie (blootstelling) & effect
Causaal = OORZAAK wegnemen
Farmacotherapie Symptomatisch = SYMPTOMEN wegnemen
Substitutie = iets IN DE PLAATS geven (er is iets tekort)
Integreert kwantitatieve kennis op vlak van GM met gedetailleerde
Farmacometrie inzichten op vlak van fysiologie & ziekte in een model
Voorspellen zonder patiënt nodig
Model Beschrijft interacties tss GM & patiënt adhv wiskundige vergelijkingen
= Moddeling&Simulation
M&S Laten toe voorspellingen te doen van effecten van specifiek GM in een
specifieke patiënt
Digitale kopie/weerspiegeling van patiënt
Digital twins Lichaam + alle karakteristieken gaan beschrijven in software
-> in computer doseren ipv in echte patiënt
Bepalend voor bekomen van therapeutisch effect
- Farmacologische activiteit
Parameters
- Concentratie
- Tijd gedurende dewelke de concentratie van toepassing is
PBPK Modelling Physiology Based PharmacoKinetic Modelling
GM-kandidaten die gedeselecteerd worden: toxisch, slechte smaak, te snel
‘Attrition’
afgebroken, …
- Stabiel
-> tabletten met kort shelf-life = NIET GOED
- Opname na orale toediening
-> injecteren minder makkelijk
- Krachtig & selectief
Ideaal GM
-> als in hersenen moet werken, wil je geen neveneffecten in nieren
- 1x/dag dosis
-> hoe meer per dag, hoe minder therapietrouw: moet haalbaar zijn
- Niet giftig
- Werkzaam
Transporter in bloed die GM kan binden
Albumine Hoe meer gebonden, hoe minder beschikbaar om onmiddellijk naar
weefsels te gaan
Receptor site Doelwit waar GM gaat binden & effect uitoefenen
Iedere patiënt heeft eigen concentratie-tijdsprofiel
Op deze plot zijn de verschillende profielen van verschillende patiënten
Spaghetti-plot
samen gezet
INTERINDIVIDUALITEIT
= Area Under the Curve
AUC Som trapezoïdale oppervlakken
Maat voor blootstelling
Tss MEC & MTC
Binnen venster zit conc. GM in range waar effect gaat worden uitgeoefend
Therapeutisch venster/range
Eronder = te laag, geen effect
Erboven = te hoog, toxisch gevaar
MEC = Minimale Effectieve Conc.
MTC = Maximaal Tolereerbare Conc.
,H2 Begrip Uitleg
Sommige oraal toegediende GM hieraan onderhevig
Lever zal belangrijke fractie van GM al metaboliseren voor het in de
systemische circulatie terecht komt (-> CYP3A4)
First pass effect
! rectale toediening: bloedvaten net voor anus gaan NIET naar lever
-> geen first pass effect!
-> minder metabolisme voor GM in lichaam terecht komt
= oral bioavailability = fa x fvoorbij darm x fvoorbij lever
Fractie van de dosis die systeemcirculatie bereikt
Tss 0 - 1 -> meestal tss 0,4 - 0,8
F
Soms als percentage: 40% - 80%
IV: F = 1
Totaal niet opgenomen: F = 0
= fractie geabsorbeerd (absorbed)
-> welke fractie passeert darmwand
fa = 1 volledig geabsorbeerd
fa Afhankelijk van:
- lipofiliciteit
- verschillende routes
- invloed transporters
fg = fractie voorbij darm (gut)
fh = fractie voorbij lever (hepatocyt)
Bioavailability Hoe beschikbaar is GM via bepaalde toedieningsroute
Familie cytochroom p450 enzymen
CYP3A4 In enterocyten: metaboliseerd 70% van GM
Rijkelijk aanwezig in lever: nogmaals gemetaboliseerd
Interindividuele variabiliteit Hoe lager biologische beschikbaarheid, hoe meer variabel
Soms gaat lever GM uit bloedstroom halen -> metaboliseren -> gal -> via
galblaas terug in darm
Enterohepatische circulatie
Sommige metabolieten worden terug omgezet naar oorspronkelijke GM
door metabolisme in darm
Met welke snelheid komt GM lichaam binnen
~ opnamesnelheid (-> hangt dus af van conc.gradiënt)
Verschil in gradiënt van conc. zal bepalen hoe snel het gaat
Wet van Fick
! conc. in lumen (darm) gaat allesbepalend zijn
-> gaat oplosbaarheid bepalen: hoe hoger oplosbaarheid, hoe hoger deze
conc. kan worden => belangrijke driving force
=J
Flux
Opnamesnelheid genormaliseerd voor dat oppervlak
-azole Wijst (meestal) naar klasse GM die soort schimmels bestrijden
= in bloed
Invasieve infectie
Heel gevaarlijk
= Proton Pomp Inhibitor
Klasse van GM: maagzuursecretie remmers
In celmembraan van maag
PPI
Bij brandend maagzuur gegeven
-> pH van maag verhogen
Bv. Omeprazole
Interactie/wisselwerking die ontstaat tss 2 of meer GM waardoor
farmacokinetiek/-dynamiek van minstens 1 GM verandert
GM-interactie -> victim & perpetrator
-> soms bidirectioneel
Eng: DDI (Drug-Drug Interaction)
Supersaturatie Hoeveelheid opgeloste stof is hoger dan theoretische
evenwichtsoplosbaarheid
Hierdoor blijft GM nog tijdje in oplossing wanneer van maag in darm komt
, -> effect hogere pH darm gaat niet direct spelen
=> window of opportunity
Effect weggenomen door maagzuursecretieremmers
-> lagere blootstelling (bv. Posaconazole)
= dal concentratie bij steady state
‘trough concentration’
Meest stabiele/representatieve
Met voeding betere absorptie
Positief voedsel effect
Bij slecht oplosbare GM
Laten mengen van vet & water
Solubiliserend effect
-> vet laten dispergeren
Natuurlijke detergenten van lichaam
Amfifiel: vetten oplossen -> micellen
Galzouten
Transporters thv enterocyten
90% wordt terug gerecycleerd: uit darm opgenomen -> bloed -> lever
- water
- galsecreties: galzouten & fosfolipiden
Intestinale lumen - micellaire omgeving: oplosbaarheig GM klasse II verhoogd
- galsecretie gestimuleerd bij inname voedsel
-> voedsel zo opname klasse II GM bevorderen
- aangemaakt door lever
- gesecreteerd naar galblaas
Gal
- vetoplosbare GM gaan dit gebruiken
Hierin gaat lever afvalstoffen dumpen
Amfifiele moleculen: hydrofiel & lipofiel deel
Zodanig organiseren dat in waterige omgeving energetisch gunstige
Micellen toestand aannemen
Bestaan uit cholesterol & galzouten
Kunnen GM vervoeren (in midden)
Laagje cellen dat binnenkant darm afboort
Barrière tss wat in darm aangeboden & alles wat erachter ligt
Intestinaal epitheel
GM is instaat dit te passeren => permeabiliteit
Bij transfer over epitheel kan ook al metabolisme plaatsgrijpen
Dunne darm cellen die selectie doen: wat blijft buiten & wat komt binnen
Enterocyten
80% van dunne darm epitheelcellen
Koppelingen tss cellen
Verankering
Tight junctions
Klein kanaaltje
-> GM die klein & hydrofiel zijn knn langs daar passeren (heel beperkt)
Hoe snel beweegt opgeloste verbinding in waterig midden
Diffusiecoëfficiënt
Sneller bewegen = sneller door membraan
Maat voor verdeling GM tss vette & waterig fase
Partitiecoëfficiënt Als surrogaat voor passeren van membranen
-> geeft idee over passieve transcellulaire route
Maat voor lipofiliciteit/vetoplosbaarheid
Hoge log P: heel makkelijk gebruik van transcellulaire passieve diffusie
Log P
-> goed geabsorbeerd
Log P = 0 -> P = 1 -> evenveel in water fase als in octanol fase
GM of verbinding zal zich altijd concentreren aan die kant van membraan
pH partitie theorie
waar ionisatiegraad het hoogst is
Caco-2 cell culture model “Cacncer Colon” = kankercellijn
Groeien heel goed: bewaren in vl. N2, uithalen & op petrischaal -> groeien
Gaan zich organiseren zoals enterocyten in dunne darm -> monolaag cellen
=> bootsen intestinale epitheel na
Eigenschappen voldoende vergelijkbaar om in vitro model te kunnen
maken van intestinale absorptie
Gebruiken om GM & GM-kandidaten te testen op intestinaal
