Hoofdstuk 11: Meerstaps tumorigenese
Concept: Tumor formatie is een complex proces van meerdere stappen waarvoor verschillende cellulaire
veranderingen en aanpassingen van controlemechanismen nodig zijn.
Antwoord:
• Tumoren ontstaan door opeenvolgende genetische, epigenetische en
micro-omgevingsveranderingen
o Vroege stadia: hyperplasie, architecturale afwijkingen, adenoomvorming
o Maligniteit: doorbreken van basaalmembraan → invasie
• Genetische drivers
o Activatie van oncogenen zoals KRAS en MYC
o Inactivatie van tumorsuppressoren zoals APC, TP53 en CDKN2A
• Epigenetische en micro-omgevingsfactoren
o DNA-hypomethylatie, chromosomale instabiliteit
o Ontsteking, ECM-remodellering, angiogenese
• Biologisch principe
o Tumoren hergebruiken ontwikkelingsprogramma’s zoals Wnt-signaaltransductie en EMT
Concept: De complexiteit van tumor formatie zie je terug in de lange tijd die nodig is voor de ontwikkeling van de meeste humane tumoren.
Antwoord:
• Progressie van normaal naar kanker verloopt traag:
o Normaal → initiated → mild → matig → ernstig dysplastisch → CIS → kanker
• Klinische observaties:
o Vroege laesies kunnen stabiel blijven of verdwijnen
o Andere klonen worden agressief door selectief voordeel
• Preventie:
o Verwijderen van adenomen verlaagt colonkankerrisico
• Mechanistische verklaring:
o Meerdere zeldzame mutaties, epimutaties en clonale
expansies zijn nodig
1
,Concept: Cellulaire veranderingen die nodig zijn voor tumor formatie zijn onder andere de activatie
van oncogenen en de inactivatie van tumor-suppressorgenen.
Antwoord:
• Tumorcellen verkrijgen groeivoordeel door genetische en epigenetische veranderingen:
o Oncogenen: puntmutaties, amplificaties, fusies
o Tumorsuppressoren: LOH, deleties, nonsense-mutaties, promotormethylatie
• Klassieke colonprogressie:
o Verlies van APC → KRAS-activatie → verlies van 18q-genen zoals SMAD4 → verlies van p53
• Alternatieve routes:
o Verschillende mutaties binnen dezelfde pathway kunnen dezelfde functie verstoren
• Pancreasprogressie:
o Telomeerverkorting → KRAS-activatie → verlies van p16 → verlies van p53 → verlies van SMAD4
Concept: Tumorprogressie wordt vaak beïnvloed door niet-mutagene stoffen.
Antwoord:
• Niet-mutagene factoren versnellen tumorvorming zonder DNA-schade:
o Promoters stimuleren proliferatie → meer replicatiefouten
o Chronische ontsteking verhoogt ROS, cytokines en weefselschade
o Micro-omgeving wordt tumorvriendelijk door angiogenese en immunomodulatie
• Leefstijl: Een aanzienlijk deel van kanker is voorkombaar
Concept: Niet-mutagene stoffen hebben vaak een effect op chronische stimulatie van mitogenen en ontstekingsreacties.
Antwoord:
• Mitogene routes:
o Ras-MAPK stimuleert proliferatie
o PI3K-Akt stimuleert overleving en remt apoptose via Bad-fosforylatie en Mdm2-activatie
• Ontstekingsroutes:
o PKC activeert IKK en NF-κB
o NF-κB induceert TNFα, COX-2 en PGE2
• Klinische relevantie: COX-2 remmers verlagen risico op bepaalde tumoren
Concept: De ontdekking van kanker stamcellen heeft ons laten inzien dat niet alle tumorcellen in een tumoren, maar slechts een deel hiervan,
onderworpen wordt aan selectie.
Antwoord:
• Tumoren zijn hiërarchisch georganiseerd:
o Slechts een kleine populatie tumor-initiërende cellen bezit zelfvernieuwend vermogen
o De meeste tumorcellen zijn gedifferentieerd en weinig tumorvormend
• Biologische eigenschappen:
o CSC-toestanden zijn epigenetisch bepaald en reversibel
o Clonale evolutie creëert indolente en agressieve subklonen
• Klinische implicaties:
o Selectie werkt vooral op CSC-niveau
o CSCs veroorzaken therapieresistentie en recidief → Effectieve therapie moet CSCs targeten
2
, COO: Hoofdstuk 11
Hier staat het aantal gevallen van darmkanker uitgezet tegen de leeftijd voor mannen in
Amerika. In de VS is de kans op overlijden aan darmkanker 1000 keer groter voor een 70-jarige
man dan voor een 10-jarige jongen.
Vraag 1: Wat kan dit verschil verklaren?
a. Mutaties vinden alleen plaats in oude cellen
b. De darm van kinderen is nog aan het ontwikkelen
c. Oude weefsels zijn langer blootgesteld aan schadelijke stoffen
d. Cellen moeten meerdere genetische veranderingen ondergaan
Antwoord: De ontwikkeling van tumoren is een gradueel proces waar verschillende stappen aan bijdragen. Een opstapeling van mutaties in de
loop van de tijd is belangrijk. Blootstelling aan schadelijke stoffen zorgt voor meer mutaties, en langdurige blootstelling aan deze stoffen
vergroot het risico op kanker dus ook aanzienlijk.
De ontwikkeling van tumoren versnelt in de loop van de tijd.
Vraag 2: Waarom hebben latere stappen in de progressie van tumoren minder tijd nodig dan vroegere stappen?
a. Voor de eerste stappen zijn veel meer mutaties nodig
b. De cellen hebben al mutaties
c. De cellen zijn gevoeliger voor mutaties
d. De cellen delen sneller
Antwoord: De cellen hebben al mutaties, zijn gevoeliger voor mutaties en delen sneller. Deze cellen hebben al meerdere
mutaties, onder andere voor de regulatie van de celcyclus. Dit zorgt er ook voor dat ze sneller delen en gevoeliger zijn voor
nieuwe mutaties. Dit alles versnelt de progressie.
Het voorkomen van een bepaalde tumor is meestal leeftijdsafhankelijk, zoals het plaveiselcelcarcinoom. Echter, 85%
van de retinoblastoma ontstaat voor het tweede levensjaar.
Vraag 3: Waarom komt retinoblastoma alleen voor op een hele jonge leeftijd?
a. Er vindt na die leeftijd geen celdeling plaats in het netvlies
b. Het voorloper-celtype verdwijnt op jonge leeftijd uit het lichaam
c. Het netvlies is op jonge leeftijd heel gevoelig voor mutaties
Antwoord: Deze cellen, ongedifferentieerde retina-voorlopercellen, differentiëren in een post-mitotische populatie die
niet langer gevoelig is voor transformative Zodoende zijn ze op 5-8-jarige leeftijd uit het lichaam verdwenen.
Veel tumoren vertonen een patroon van progressie van
goedaardige laesies, die weinig afwijken van gezond weefsel,
tot aan ver gevorderde kwaadaardige carcinoomstadia. Het
eerste plaatje is van gezond weefsel.
Vraag 4: Vanaf welk plaatje is er sprake van kanker?
Antwoord: Alleen als een tumor zich gaat verspreiden, is er sprake van een kanker (metastase). Dat is het geval in het laatste plaatje.
Vraag 5: Hoe noemt men stadium 6, het stadium vóór er sprake is van kanker?
Antwoord: Dit noemt men een carcinoom in situ (CIS).
Tumoren in de dikke darm zijn één van de best onderzochte tumortypen.
Vraag 6: Waarom is dit?
a. Tumoren in de dikke darm veroorzaken in vroege stadia veel symptomen
b. Dikkedarmkanker komt veel voor op jonge leeftijd
c. Het epitheel van de dikke darm is makkelijk bereikbaar
Antwoord: Door middel van colonoscopie kan het weefsel gemakkelijk bekeken en verwijderd worden. Hierdoor
kunnen vroege stadia van tumorgroei ook gevonden en onderzocht worden.
3
Concept: Tumor formatie is een complex proces van meerdere stappen waarvoor verschillende cellulaire
veranderingen en aanpassingen van controlemechanismen nodig zijn.
Antwoord:
• Tumoren ontstaan door opeenvolgende genetische, epigenetische en
micro-omgevingsveranderingen
o Vroege stadia: hyperplasie, architecturale afwijkingen, adenoomvorming
o Maligniteit: doorbreken van basaalmembraan → invasie
• Genetische drivers
o Activatie van oncogenen zoals KRAS en MYC
o Inactivatie van tumorsuppressoren zoals APC, TP53 en CDKN2A
• Epigenetische en micro-omgevingsfactoren
o DNA-hypomethylatie, chromosomale instabiliteit
o Ontsteking, ECM-remodellering, angiogenese
• Biologisch principe
o Tumoren hergebruiken ontwikkelingsprogramma’s zoals Wnt-signaaltransductie en EMT
Concept: De complexiteit van tumor formatie zie je terug in de lange tijd die nodig is voor de ontwikkeling van de meeste humane tumoren.
Antwoord:
• Progressie van normaal naar kanker verloopt traag:
o Normaal → initiated → mild → matig → ernstig dysplastisch → CIS → kanker
• Klinische observaties:
o Vroege laesies kunnen stabiel blijven of verdwijnen
o Andere klonen worden agressief door selectief voordeel
• Preventie:
o Verwijderen van adenomen verlaagt colonkankerrisico
• Mechanistische verklaring:
o Meerdere zeldzame mutaties, epimutaties en clonale
expansies zijn nodig
1
,Concept: Cellulaire veranderingen die nodig zijn voor tumor formatie zijn onder andere de activatie
van oncogenen en de inactivatie van tumor-suppressorgenen.
Antwoord:
• Tumorcellen verkrijgen groeivoordeel door genetische en epigenetische veranderingen:
o Oncogenen: puntmutaties, amplificaties, fusies
o Tumorsuppressoren: LOH, deleties, nonsense-mutaties, promotormethylatie
• Klassieke colonprogressie:
o Verlies van APC → KRAS-activatie → verlies van 18q-genen zoals SMAD4 → verlies van p53
• Alternatieve routes:
o Verschillende mutaties binnen dezelfde pathway kunnen dezelfde functie verstoren
• Pancreasprogressie:
o Telomeerverkorting → KRAS-activatie → verlies van p16 → verlies van p53 → verlies van SMAD4
Concept: Tumorprogressie wordt vaak beïnvloed door niet-mutagene stoffen.
Antwoord:
• Niet-mutagene factoren versnellen tumorvorming zonder DNA-schade:
o Promoters stimuleren proliferatie → meer replicatiefouten
o Chronische ontsteking verhoogt ROS, cytokines en weefselschade
o Micro-omgeving wordt tumorvriendelijk door angiogenese en immunomodulatie
• Leefstijl: Een aanzienlijk deel van kanker is voorkombaar
Concept: Niet-mutagene stoffen hebben vaak een effect op chronische stimulatie van mitogenen en ontstekingsreacties.
Antwoord:
• Mitogene routes:
o Ras-MAPK stimuleert proliferatie
o PI3K-Akt stimuleert overleving en remt apoptose via Bad-fosforylatie en Mdm2-activatie
• Ontstekingsroutes:
o PKC activeert IKK en NF-κB
o NF-κB induceert TNFα, COX-2 en PGE2
• Klinische relevantie: COX-2 remmers verlagen risico op bepaalde tumoren
Concept: De ontdekking van kanker stamcellen heeft ons laten inzien dat niet alle tumorcellen in een tumoren, maar slechts een deel hiervan,
onderworpen wordt aan selectie.
Antwoord:
• Tumoren zijn hiërarchisch georganiseerd:
o Slechts een kleine populatie tumor-initiërende cellen bezit zelfvernieuwend vermogen
o De meeste tumorcellen zijn gedifferentieerd en weinig tumorvormend
• Biologische eigenschappen:
o CSC-toestanden zijn epigenetisch bepaald en reversibel
o Clonale evolutie creëert indolente en agressieve subklonen
• Klinische implicaties:
o Selectie werkt vooral op CSC-niveau
o CSCs veroorzaken therapieresistentie en recidief → Effectieve therapie moet CSCs targeten
2
, COO: Hoofdstuk 11
Hier staat het aantal gevallen van darmkanker uitgezet tegen de leeftijd voor mannen in
Amerika. In de VS is de kans op overlijden aan darmkanker 1000 keer groter voor een 70-jarige
man dan voor een 10-jarige jongen.
Vraag 1: Wat kan dit verschil verklaren?
a. Mutaties vinden alleen plaats in oude cellen
b. De darm van kinderen is nog aan het ontwikkelen
c. Oude weefsels zijn langer blootgesteld aan schadelijke stoffen
d. Cellen moeten meerdere genetische veranderingen ondergaan
Antwoord: De ontwikkeling van tumoren is een gradueel proces waar verschillende stappen aan bijdragen. Een opstapeling van mutaties in de
loop van de tijd is belangrijk. Blootstelling aan schadelijke stoffen zorgt voor meer mutaties, en langdurige blootstelling aan deze stoffen
vergroot het risico op kanker dus ook aanzienlijk.
De ontwikkeling van tumoren versnelt in de loop van de tijd.
Vraag 2: Waarom hebben latere stappen in de progressie van tumoren minder tijd nodig dan vroegere stappen?
a. Voor de eerste stappen zijn veel meer mutaties nodig
b. De cellen hebben al mutaties
c. De cellen zijn gevoeliger voor mutaties
d. De cellen delen sneller
Antwoord: De cellen hebben al mutaties, zijn gevoeliger voor mutaties en delen sneller. Deze cellen hebben al meerdere
mutaties, onder andere voor de regulatie van de celcyclus. Dit zorgt er ook voor dat ze sneller delen en gevoeliger zijn voor
nieuwe mutaties. Dit alles versnelt de progressie.
Het voorkomen van een bepaalde tumor is meestal leeftijdsafhankelijk, zoals het plaveiselcelcarcinoom. Echter, 85%
van de retinoblastoma ontstaat voor het tweede levensjaar.
Vraag 3: Waarom komt retinoblastoma alleen voor op een hele jonge leeftijd?
a. Er vindt na die leeftijd geen celdeling plaats in het netvlies
b. Het voorloper-celtype verdwijnt op jonge leeftijd uit het lichaam
c. Het netvlies is op jonge leeftijd heel gevoelig voor mutaties
Antwoord: Deze cellen, ongedifferentieerde retina-voorlopercellen, differentiëren in een post-mitotische populatie die
niet langer gevoelig is voor transformative Zodoende zijn ze op 5-8-jarige leeftijd uit het lichaam verdwenen.
Veel tumoren vertonen een patroon van progressie van
goedaardige laesies, die weinig afwijken van gezond weefsel,
tot aan ver gevorderde kwaadaardige carcinoomstadia. Het
eerste plaatje is van gezond weefsel.
Vraag 4: Vanaf welk plaatje is er sprake van kanker?
Antwoord: Alleen als een tumor zich gaat verspreiden, is er sprake van een kanker (metastase). Dat is het geval in het laatste plaatje.
Vraag 5: Hoe noemt men stadium 6, het stadium vóór er sprake is van kanker?
Antwoord: Dit noemt men een carcinoom in situ (CIS).
Tumoren in de dikke darm zijn één van de best onderzochte tumortypen.
Vraag 6: Waarom is dit?
a. Tumoren in de dikke darm veroorzaken in vroege stadia veel symptomen
b. Dikkedarmkanker komt veel voor op jonge leeftijd
c. Het epitheel van de dikke darm is makkelijk bereikbaar
Antwoord: Door middel van colonoscopie kan het weefsel gemakkelijk bekeken en verwijderd worden. Hierdoor
kunnen vroege stadia van tumorgroei ook gevonden en onderzocht worden.
3
