TOXICOLOGIE
CONTENTS
Inleiding ................................................................................................................................................... 4
Algemene Toxicologie ............................................................................................................................. 7
Geschiedenis ....................................................................................................................................... 7
het begrip toxixiteit ............................................................................................................................. 8
Giftige planten ................................................................................................................................... 11
Biologische mechanismen ................................................................................................................. 12
Soorten intoxicaties........................................................................................................................... 13
Toxiciteit afhankelijk van: .................................................................................................................. 14
Toxicokinetiek ADME......................................................................................................................... 16
Indeling toxicologie ........................................................................................................................... 20
Diagnose ............................................................................................................................................ 21
Behandeling ....................................................................................................................................... 23
Gifstoffen met inwerking op huid en mucosae ..................................................................................... 24
Nitreuze gassen ................................................................................................................................. 24
Chloor en verbindingen ..................................................................................................................... 26
Acute kopervergiftiging ..................................................................................................................... 27
Fotosensibiliserende planten ............................................................................................................ 29
Gifstoffen met een invloed op het bloed en zijn functie ...................................................................... 35
Nitraten en nitrieten ......................................................................................................................... 35
Koper Chronische vergiftiging ........................................................................................................... 39
Adelaarsvaren (pteridium aquilinum)............................................................................................... 43
Beuk (fagus sylvatica) ........................................................................................................................ 46
Amerikaanse eik (quercus rubra) ...................................................................................................... 48
Nachtschadefamilie (solanaceae)...................................................................................................... 50
Bingelkruid (Mercurialis) ................................................................................................................... 53
Koolstofmonoxide (CO) ..................................................................................................................... 55
Bloedstolling .......................................................................................................................................... 57
4-OH coumarine derivaten ................................................................................................................ 57
Indaandionverbindingen en andere rodenticiden ............................................................................ 62
Muskusratverdelgers ..................................................................................................................... 62
Alfa-chloralose ............................................................................................................................... 62
,Cardiovasculair stelsel ........................................................................................................................... 65
Natriumchloride ................................................................................................................................ 65
Natriumsulfaat................................................................................................................................... 66
Ionoforen ........................................................................................................................................... 67
Giftige planten ................................................................................................................................... 69
Taxus baccata = venijnboom ........................................................................................................ 69
ANDERE CARDIOTOXISCHE PLANTEN ............................................................................................ 70
Gifstoffen met invloed op de lever en leverfunctie .............................................................................. 74
Polygechloreerde bifenylen (PCB’s) .................................................................................................. 74
Dioxinen - Dibenzofuranen................................................................................................................ 78
Per- en polyfluoralkyl substanties (PFAS) .......................................................................................... 82
Jacobskruiskruid (Senecio jacobaea) ................................................................................................. 83
Mycotoxinen...................................................................................................................................... 86
Aflatoxinen .................................................................................................................................... 90
Trichothecenen.............................................................................................................................. 93
Zearalenone ................................................................................................................................... 95
Fumonisinen .................................................................................................................................. 96
Ochratoxinen ................................................................................................................................. 97
Tremorgene mycotoxinen ............................................................................................................. 98
Gifstoffen met invloed op de nierfunctie .............................................................................................. 99
Ethyleenglycol ............................................................................................................................... 99
Lelie (Lilium spp.) ......................................................................................................................... 102
Gifstoffen met een invloed op het celmetabolisme ........................................................................... 103
Zwavel en zwavelverbindingen: S, H2S, SO2 ............................................................................... 103
Blauwzuur/waterstofcyanide (HCN)............................................................................................ 105
Cyanogenetische planten ............................................................................................................ 108
Esdoorn........................................................................................................................................ 110
Herbiciden ................................................................................................................................... 111
Gifstoffen met invloed op het bewegingsstelsel en skelet ................................................................. 115
Fluor............................................................................................................................................. 115
Selenium ...................................................................................................................................... 119
Gifstoffen met inwerking op het CZS .................................................................................................. 121
Ammoniak ................................................................................................................................... 121
Lood ............................................................................................................................................. 124
, Alfa-chloralose ............................................................................................................................. 130
Pyretrhum en pyrethroïden ........................................................................................................ 130
Strychnine .................................................................................................................................... 132
Alcoholen ..................................................................................................................................... 134
Aldehyden.................................................................................................................................... 135
Palmboom (Buxus sempervirens)................................................................................................ 136
ssvaren (pteridium aquilinum) .................................................................................................... 137
Gouden regen (Cytisus laburnum) .............................................................................................. 138
Paardenstaart/heermoes ............................................................................................................ 138
Robinia pseudoacacia/valse acacia ............................................................................................. 139
Gifstoffen met inwerking op het autonome zenuwstelsel .................................................................. 140
Organische fosfaatesters ............................................................................................................. 140
Organische carbamaatesters ....................................................................................................... 145
Benzylbenzoaat ........................................................................................................................... 146
Atropine en aanverwante alkaloïden .......................................................................................... 147
Cyanobacteriën ........................................................................................................................... 148
Giftige voedingsmiddelen gezelschapsdieren ..................................................................................... 150
Chocolade .................................................................................................................................... 150
Xylitol ........................................................................................................................................... 151
Allium spp. ................................................................................................................................... 151
Cannabis/spacecake .................................................................................................................... 152
Avocado ....................................................................................................................................... 152
Rozijnen/druiven ......................................................................................................................... 153
Macadamia noten ....................................................................................................................... 153
Werkcollege ......................................................................................................................................... 154
Groen is een belangrijk begrip die later nog terugkomt. Dus op moment dat het groen is nog niet te
kennen, maar later evt wel.
Rood is belangrijk begrip en goed te kennen
,INLEIDING
- Syllabus: Algemene Toxicologie (3 lessen) en Bijzondere Toxicologie (11 hoofdstukken)
- geen toxische dosissen, maximale gehaltes, etc kennen; wel dosis atropine en vit. K1
- cursieve tekst niet kennen (naslagwerk)
- wel Nederlandse en Latijnse namen giftige planten kennen
- enkele lessen giftige planten via online leerpaden
o online leerpadden eindigen met een testje. Dit hoeft niet, maar is wel leerstof !!
- gastles door dr. Pierre Weyens, gerechtelijk expert (BelVetEx), over gerechtelijke expertise en
gerechtsdeskundig onderzoek (vnl grote huisdieren)
o GEEN examenstof !!
- gastles door prof. Gunther Antonissen, hoofdstuk Lever
- 19/02 om 19u, lezing VSGk Forensische pathologie en toxicologie
- 05/03 30 min uitleg over het Belgische Antififcentrum
Inhoud:
Pathogenese is erg belangrijk, ook voor het EXAMEN!
ENKELE VOORBEELDEN ALS INLEIDING:
- Natrium bij zoutvergiftiging (NaCl); zorgt voor disbalans in de osmoseregeling (hevige dorst)
- Schapen zijn gevoelig aan koper (Cu) intoxicatie vb. te vroeg op een bemeste weide laten met
varkensmest waar koper toegelaten is als additief
- Lood (Pb) aan de autobatterijen, loodhagel voor wildlife (vogels nemen het op als grid en krijgen
dan vleugelverlamming)
- Selium uit planten, op shampoos bij KHD
- Chloor; dieren die zwembadwater opdrinken dat slecht gedoseerd is
- Fluor in boorputwater als waterstoffluoride
,Planten:
- TAXUS BACCATA (=Venijnboom) is de meest giftige plant in West-Europa
voor acute intoxicatie; binnen de 15 min. krijgt het dier een hartstilstand.
o Alles van de plant is giftig behalve het rode besje !!!
- Jakobskruiskruid; heel giftig, hoge mortaliteit, weinig therapie, maar
verschil met taxus is dat het een chronisch verlopende intoxicatie is.
o Het dier moet er regelmatig van kunnen eten vb. hooi
gecontamineerd (“biohooi”), paarden die in natuurgebieden
grazen. Het werkt op de lever en bindt op DNA.
o “Het gele gevaar” “De plant doodt duizenden paarden in Europa;
er is geen kruid tegen gewassen” “De gele sluipmoordenaar:
Jacobskruiskruid”.
Moedwillige vergiftiging;
- lokaas met parathion
- kippeneieren met Carbofuran
- broodje met mengsel van 3 gifstoffen (bromadiolone, brodifacoum, difenacoum)
- levend lokaas met aldicarb (zwarte korreltjes vast met plakband aan een kuikentje, aldicarb remt
AchE)
EINDCOMPETENTIES TOXICOLOGIE
- De etiologie, toxiciteit, toxicokinetiek, pathogenese, symptomen en letsels kennen van
intoxicaties bij dieren
- De algemene behandeling en specifieke behandeling met antidoten kennen van intoxicaties
- Inzicht hebben in een correcte staalname en analyse ervan om een toxicologische diagnose te
bevestigen
- Chemisch-analytische laboresultaten kunnen interpreteren bij de toxicologische diagnose
- Giftige planten kunnen herkennen
- Zelfstandig wetenschappelijke informatie kunnen interpreteren, zoals case reports van
intoxicaties, en deze kritisch synthetiseren en analyseren
- Inzicht verwerven hoe eigenaars redeneren en communiceren m.b.t. intoxicaties en gerechtelijke
expertise (multiperspectivisme)
- Zich bewust zijn van de economische context van een bepaald toxicologisch onderzoek of
behandeling m.b.t. intoxicaties (multiperspectivisme)
- Beschikken over voldoende communicatieve vaardigheden m.b.t. het rapporteren en adviseren
naar de eigenaar van geïntoxiceerde dieren (o.a. risico voor de voedselveiligheid en
volksgezondheid)
,EXAMEN
- Meerkeuzevragen : 3 mogelijkheden waarvan 1 juist.
- Casus, met duidelijk symptomen en dan uitwerken
- Foto van een plant (open vraag)
- Wat ga je zeggen tegen de eigenaar.
ONDERZOEK TOXICOLOGIE
Naast geneesmiddelen onderzoeken, doen ze ook onderzoek
naar gifstoffen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar
mycotoxines; gifstoffen afkomstig van schimmels die we vinden
op graan, maïs, tarwe, gerst, ook op zaden en noten, koffie,
druiven. In een warme en vochtige omgeving kunnen schimmels
snel en efficiënt groeien. Ze kijken naar de interactie tussen de
toxines in de voeding en het verloop van infectie (intoxicatie?). Daarnaast kijken ze ook naar het
toxine zelf; de kinetiek, het effect op de darmbarrière, welke stalen je moet nemen, de ontgiftiging in
de voedingsindustrie. Finaal wordt er ook gekeken naar de ecotoxiciteit.
EPIDEMIOLOGIE VAN DE TOXICOLOGIE
n = aantal analyses die per jaar werden uitgevoerd
Top 3 vergiftigingen → insecticiden (moedwillige intoxicaties
door lokazen te behandelen met deze producten, hoewel ze nu
verboden zijn in EU)
Strychnine: tegen mollen
Coumarines: tegen ratten
Lood, Koper
Metaldehyde: tegen slakken
Giftige planten
Welke dieren zijn er betrokken (resultaten voor BE)?
hond meest gemeld.s
,ALGEMENE TOXICOLOGIE
Definitie toxicologie: afgeleid van het Griekse woord “toxikon” Dit betekent ‘boog’ en verwijst naar
pijl en boog waar men vroeger op de pijlpunten gif ging smeren voor de jacht vb. taxussap, curare.
= Bestudeert de interactie tussen gifstoffen en levende organismen
- In vitro (o.a. Caco-2, IPEC cellijnen), ex vivo (o.a. Ussing kamers) en in vivo
o Liefst in vitro (zonder dierproeven)
▪ cellijnen in diepvries die je kan uitzaaien als monolaag op semi-permeabele membraan
vb. darmcellijn van een varken of van een mens → toevoegen van gifstof apicaal →
tight junctions kapot? Weerstand tov laag? Passage van apicaal naar basolateraal?
o Ex vivo (een donordier)
▪ Vb. stuk darm uit dier halen (complexer) en in een badje leggen om dan vb. de passage
van de gifstof doorheen de darm na te gaan = Ussing kamer
o In vivo (dierproeven)
▪ Voornamelijk voor kinetiekstudies (ADME bestuderen → kan niet in vitro)
▪ Concentraties in urine, mest, bloed meten alsook halfwaardetijd, distributievolume
berekenen etc.
GESCHIEDENIS
De grondlegger van de toxicologie is Paracelsus (1493-1541) : “Dosis sola facit venenum” of “Alle
dingen zijn gift en niets is zonder gift; alleen de dosis maakt dat een stof gift is.”
- Dit is grotendeels waar, maar ook niet helemaal. Ook het systeem(vb diersoort) waarin de gifstof
terechtkomt is van belang vb. AB giftig voor bacterie, maar liefst niet voor de menselijke cel.
Nomaden:
- Voedingsmiddelen
- Giftige producten voor jacht en visvangst: curare pijlen
- Genot- en geneesmiddelen
Griekenland, Rome:
- Koning Mithridates: vergiftiging van waterbronnen met arsenicum om de Romeinse legers te
verslaan. ‘’Mithridatisatie”
o Arseen heeft een sterk etsend effect op de darm, veroorzaakt heel hevige koliek en
uitbloeden van heel het splanchnisch gebied. Maar Koning Mithridates dacht zichzelf te
beschermen, te immuniseren door dagelijks kleine hoeveelheden Arseen op te nemen,
maar dat geeft toch ook etsing en verbindweefseling waardoor de darmbarrière dikker
wordt waardoor de dosis hoger moet worden om opgenomen te worden vanuit de darm
o Arsenicum tegenwoordig van belang in de paardensport
- Gifbeker van Socrates met Conium maculatum of Gevlekte Scheerling bevat coniine
o Het is een gifstof die eerst het perifeer zenuwstelsel verlamd en daarna het centrale
zenuwstelsel, zodat hij zo lang mogelijk nog kon spreken met zijn leerlingen.
,Middeleeuwen:
- Hongernood door mislukte oogst door: Claviceps purpurea (moederkoorn): ergotisme
o Vasoconstrictie en weefselnecrose vanuit de uiteinden
o ergotamine, ergometrine, lysergzuur (LSD)
- Heksenjachten: alruinwortel of manragora hyoscyamine
o Zit in 3 planten (te kennen!): Wolfskers, Doornappel, Bilzenkruid → hallucinaties
▪ Doornappel staat op de kaft van de cursus !
Renaissance:
- Universiteiten: kruidentuinen (farmacognosie)
- Borgia’s en Medici’s: gebruik van arsenicum
- Paracelsus: kwik- en antimoonzouten
17e – 18e eeuw:
- Loodvergiftiging door het drinken van cider uit drinkbekers
- Schoorsteenvegers: scrotum carcinoom door PAK’s
19e eeuw:
- Industriële intoxicaties: slechte arbeidsomstandigheden, acute intoxicaties
- Intoxicaties worden ook gezien in de nieuwe industrieën: voornamelijk chronische toxiciteit
HET BEGRIP TOXIXITEIT
Niet uitsluitend bepaald door zin fysisch-chemische eigenschappen, maar ook door het biologische
systeem.
- b.v.
o antibiotica - micro-organismen (maar ook uitzonderingen)
o herbiciden – planten (maar ook uitzonderingen)
Acute zoogdiertoxiciteit:
LD50 = hoeveelheid van een stof die bij een éénmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de
proefdieren op een korte tijdsspanne. Maat voor acute toxiciteit, maar zegt niets over chronische
toxiciteit.
Mag gelukkig niet meer na 2002 in EU, je moet opzoek naar alternatieven (3 Vs). Maar voor veel
producten bestaat al een LD50 van voor 2002.
VEILIGHEIDSONDERZOEK EN TOXICITEITSSTUDIES
Ook voor ontwikkeling diergeneesmiddel:
neemt grootste deel en geld in.
,Algemene toxiciteit:
- Acute toxiciteit: NOEL, LD50, LD100
o NOEL (no observed effect level) = hoogste dosis die kan toegediend worden aan proefdier
waarbij geen effecten zichtbaar zijn
o Invloed van een éénmalige of herhaalde dosis over een korte tijdsperiode (gewoonlijk max.
24u) – routes: oraal, dermaal, inhalatie, …
o 3 alternatieve testen (3 R’s of 3 V’s)
- Subacute of semi-chronische toxiciteit: 90 dagen
o Invloed van een herhaalde dosis over een lange periode
- Chronische of lange-termijn toxiciteit: 2 jaar
Specifieke toxiciteit:
- Reproductieve toxiciteit en teratogeniciteit
- Genotoxiciteit
- Mutageniciteit: Ames test
o 3 voedingsbodems zonder gistidine: op 2 bodems bacteriën aangebracht die
gistidine afhankelijk zijn + 1 controle. Op de voedingsbodem waar groei
plaatsvindt bevindt zich een potentieel mutagene stof, omdat deze bacteriën
een mutatie hebben ondergaan waardoor ze gistidine onafhankelijk zijn
geworden.
- Carcinogeniciteit
o Vb: 962: Thalidomide (Softenon® - Belgium, Contergan® - Germany)
o Used during 3 years to alleviate morning sickness in pregnant women
o Sold as an OTC (over-the-counter, without prescription) in Germany
o More than 10.000 birth defects (mainly malformation of the limbs)
o Consequence: Reproduction studies in minimal 2 animal species
LD50 oraal (mg/kg lichaamsgewicht)
- 1 mg/kg = extreem toxisch
- 1-50 mg/kg = zeer toxisch
- 50-500 mg/kg = matig toxisch
- 500-5000 mg/kg = licht toxisch
- >5000 mg/kg = praktisch niet toxisch tot relatief ongevaarlijk
Veel stoffen met een hoge LD50 zijn echter bij langdurige blootstelling aan kleine hoeveelheden
toch te beschouwen als zeer toxisch
- ! Het zegt dus enkel iets over de acute toxiciteit, want vb. PCBs hebben een heel hoge LD50. Je
zou dus denken dat je er veel van moet innemen om lethaal te zijn, maar als je dagelijks via
voeding een lage hoeveelheid opneemt, dan zal dat toch te beschouwen zijn als zeer toxisch want
de lange termijn, chronische effecten pas later tot uiting komen. DUS : Het is niet omdat een stof
een hoge LD50 heeft, dat het daarom ook een veilige stof is !
, DEFICIENTIE EN INTOXICATIE METALEN
x-as : dosis (log-schaal)
y-as : effect (normaal-sterfte)
A : niet-essentiële metalen (lood, talium, arseen…)
o lineair
o hoe hoger de D, hoe meer schadelijk effect
B : essentiële metalen (Cu, Fe…)
o niet lineair -> er is een optimum.
o rood kader = optimale concentratie in lichaam
o hoger : toxiciteit (teveel)
o lager : deficiëntie (tekort)
HOE GROOT IS KLEIN?
1 klontje suiker = 6 g
- In 0,6 liter = 1% of 1 g/100 g (of ml)
- In 6 liter = 1 ‰ of 1 g/kg (of l)
- In 6000 liter = 1 ppm of 1 mg/kg (μg/g of /ml)
- In 6 miljoen liter = 1 ppb of 1 μg/kg (ng/g of /ml)
- In 6 miljard liter = 1 ppt or 1 ng/kg (pg/g of /ml)
Advies prof: uitdrukken in concentratie eenheid zodat je ook kan vergelijken in handboeken.
WANNEER KAN INTOXICATIE OPTREDEN?
Oorzaken intoxicatie
- Opname van giftige planten of dieren
- Eten van bedorven voedsel (bacterieel/schimmel)
- Opname van vervuild drinkwater
o (vb. HF, NO2-, NO3- in boorputwater)
- Steken en beten van dieren (insecten, vissen, reptielen
- Vervalsing levensmiddelen
- Opzettelijke vergiftigingen
- Onopzettelijke vergiftigingen
- Onoordeelkundig geneesmiddelgebruik
o Foutieve dosering
▪ (vb. hond die Ivermectinepasta opneemt van een paard)
o Foutieve toedieningswijze
o Versleping
▪ vb. coccidiostatica kan niet door paarden worden verwerkt itt kip
o Off label gebruik
▪ vb. Pyrethroïden tegen luizen, teken, vlooien → mag niet aan katten, staat vaak niet
duidelijk op product, dus mensen zullen hetzelfde product gebruiken voor alle
huisdieren
CONTENTS
Inleiding ................................................................................................................................................... 4
Algemene Toxicologie ............................................................................................................................. 7
Geschiedenis ....................................................................................................................................... 7
het begrip toxixiteit ............................................................................................................................. 8
Giftige planten ................................................................................................................................... 11
Biologische mechanismen ................................................................................................................. 12
Soorten intoxicaties........................................................................................................................... 13
Toxiciteit afhankelijk van: .................................................................................................................. 14
Toxicokinetiek ADME......................................................................................................................... 16
Indeling toxicologie ........................................................................................................................... 20
Diagnose ............................................................................................................................................ 21
Behandeling ....................................................................................................................................... 23
Gifstoffen met inwerking op huid en mucosae ..................................................................................... 24
Nitreuze gassen ................................................................................................................................. 24
Chloor en verbindingen ..................................................................................................................... 26
Acute kopervergiftiging ..................................................................................................................... 27
Fotosensibiliserende planten ............................................................................................................ 29
Gifstoffen met een invloed op het bloed en zijn functie ...................................................................... 35
Nitraten en nitrieten ......................................................................................................................... 35
Koper Chronische vergiftiging ........................................................................................................... 39
Adelaarsvaren (pteridium aquilinum)............................................................................................... 43
Beuk (fagus sylvatica) ........................................................................................................................ 46
Amerikaanse eik (quercus rubra) ...................................................................................................... 48
Nachtschadefamilie (solanaceae)...................................................................................................... 50
Bingelkruid (Mercurialis) ................................................................................................................... 53
Koolstofmonoxide (CO) ..................................................................................................................... 55
Bloedstolling .......................................................................................................................................... 57
4-OH coumarine derivaten ................................................................................................................ 57
Indaandionverbindingen en andere rodenticiden ............................................................................ 62
Muskusratverdelgers ..................................................................................................................... 62
Alfa-chloralose ............................................................................................................................... 62
,Cardiovasculair stelsel ........................................................................................................................... 65
Natriumchloride ................................................................................................................................ 65
Natriumsulfaat................................................................................................................................... 66
Ionoforen ........................................................................................................................................... 67
Giftige planten ................................................................................................................................... 69
Taxus baccata = venijnboom ........................................................................................................ 69
ANDERE CARDIOTOXISCHE PLANTEN ............................................................................................ 70
Gifstoffen met invloed op de lever en leverfunctie .............................................................................. 74
Polygechloreerde bifenylen (PCB’s) .................................................................................................. 74
Dioxinen - Dibenzofuranen................................................................................................................ 78
Per- en polyfluoralkyl substanties (PFAS) .......................................................................................... 82
Jacobskruiskruid (Senecio jacobaea) ................................................................................................. 83
Mycotoxinen...................................................................................................................................... 86
Aflatoxinen .................................................................................................................................... 90
Trichothecenen.............................................................................................................................. 93
Zearalenone ................................................................................................................................... 95
Fumonisinen .................................................................................................................................. 96
Ochratoxinen ................................................................................................................................. 97
Tremorgene mycotoxinen ............................................................................................................. 98
Gifstoffen met invloed op de nierfunctie .............................................................................................. 99
Ethyleenglycol ............................................................................................................................... 99
Lelie (Lilium spp.) ......................................................................................................................... 102
Gifstoffen met een invloed op het celmetabolisme ........................................................................... 103
Zwavel en zwavelverbindingen: S, H2S, SO2 ............................................................................... 103
Blauwzuur/waterstofcyanide (HCN)............................................................................................ 105
Cyanogenetische planten ............................................................................................................ 108
Esdoorn........................................................................................................................................ 110
Herbiciden ................................................................................................................................... 111
Gifstoffen met invloed op het bewegingsstelsel en skelet ................................................................. 115
Fluor............................................................................................................................................. 115
Selenium ...................................................................................................................................... 119
Gifstoffen met inwerking op het CZS .................................................................................................. 121
Ammoniak ................................................................................................................................... 121
Lood ............................................................................................................................................. 124
, Alfa-chloralose ............................................................................................................................. 130
Pyretrhum en pyrethroïden ........................................................................................................ 130
Strychnine .................................................................................................................................... 132
Alcoholen ..................................................................................................................................... 134
Aldehyden.................................................................................................................................... 135
Palmboom (Buxus sempervirens)................................................................................................ 136
ssvaren (pteridium aquilinum) .................................................................................................... 137
Gouden regen (Cytisus laburnum) .............................................................................................. 138
Paardenstaart/heermoes ............................................................................................................ 138
Robinia pseudoacacia/valse acacia ............................................................................................. 139
Gifstoffen met inwerking op het autonome zenuwstelsel .................................................................. 140
Organische fosfaatesters ............................................................................................................. 140
Organische carbamaatesters ....................................................................................................... 145
Benzylbenzoaat ........................................................................................................................... 146
Atropine en aanverwante alkaloïden .......................................................................................... 147
Cyanobacteriën ........................................................................................................................... 148
Giftige voedingsmiddelen gezelschapsdieren ..................................................................................... 150
Chocolade .................................................................................................................................... 150
Xylitol ........................................................................................................................................... 151
Allium spp. ................................................................................................................................... 151
Cannabis/spacecake .................................................................................................................... 152
Avocado ....................................................................................................................................... 152
Rozijnen/druiven ......................................................................................................................... 153
Macadamia noten ....................................................................................................................... 153
Werkcollege ......................................................................................................................................... 154
Groen is een belangrijk begrip die later nog terugkomt. Dus op moment dat het groen is nog niet te
kennen, maar later evt wel.
Rood is belangrijk begrip en goed te kennen
,INLEIDING
- Syllabus: Algemene Toxicologie (3 lessen) en Bijzondere Toxicologie (11 hoofdstukken)
- geen toxische dosissen, maximale gehaltes, etc kennen; wel dosis atropine en vit. K1
- cursieve tekst niet kennen (naslagwerk)
- wel Nederlandse en Latijnse namen giftige planten kennen
- enkele lessen giftige planten via online leerpaden
o online leerpadden eindigen met een testje. Dit hoeft niet, maar is wel leerstof !!
- gastles door dr. Pierre Weyens, gerechtelijk expert (BelVetEx), over gerechtelijke expertise en
gerechtsdeskundig onderzoek (vnl grote huisdieren)
o GEEN examenstof !!
- gastles door prof. Gunther Antonissen, hoofdstuk Lever
- 19/02 om 19u, lezing VSGk Forensische pathologie en toxicologie
- 05/03 30 min uitleg over het Belgische Antififcentrum
Inhoud:
Pathogenese is erg belangrijk, ook voor het EXAMEN!
ENKELE VOORBEELDEN ALS INLEIDING:
- Natrium bij zoutvergiftiging (NaCl); zorgt voor disbalans in de osmoseregeling (hevige dorst)
- Schapen zijn gevoelig aan koper (Cu) intoxicatie vb. te vroeg op een bemeste weide laten met
varkensmest waar koper toegelaten is als additief
- Lood (Pb) aan de autobatterijen, loodhagel voor wildlife (vogels nemen het op als grid en krijgen
dan vleugelverlamming)
- Selium uit planten, op shampoos bij KHD
- Chloor; dieren die zwembadwater opdrinken dat slecht gedoseerd is
- Fluor in boorputwater als waterstoffluoride
,Planten:
- TAXUS BACCATA (=Venijnboom) is de meest giftige plant in West-Europa
voor acute intoxicatie; binnen de 15 min. krijgt het dier een hartstilstand.
o Alles van de plant is giftig behalve het rode besje !!!
- Jakobskruiskruid; heel giftig, hoge mortaliteit, weinig therapie, maar
verschil met taxus is dat het een chronisch verlopende intoxicatie is.
o Het dier moet er regelmatig van kunnen eten vb. hooi
gecontamineerd (“biohooi”), paarden die in natuurgebieden
grazen. Het werkt op de lever en bindt op DNA.
o “Het gele gevaar” “De plant doodt duizenden paarden in Europa;
er is geen kruid tegen gewassen” “De gele sluipmoordenaar:
Jacobskruiskruid”.
Moedwillige vergiftiging;
- lokaas met parathion
- kippeneieren met Carbofuran
- broodje met mengsel van 3 gifstoffen (bromadiolone, brodifacoum, difenacoum)
- levend lokaas met aldicarb (zwarte korreltjes vast met plakband aan een kuikentje, aldicarb remt
AchE)
EINDCOMPETENTIES TOXICOLOGIE
- De etiologie, toxiciteit, toxicokinetiek, pathogenese, symptomen en letsels kennen van
intoxicaties bij dieren
- De algemene behandeling en specifieke behandeling met antidoten kennen van intoxicaties
- Inzicht hebben in een correcte staalname en analyse ervan om een toxicologische diagnose te
bevestigen
- Chemisch-analytische laboresultaten kunnen interpreteren bij de toxicologische diagnose
- Giftige planten kunnen herkennen
- Zelfstandig wetenschappelijke informatie kunnen interpreteren, zoals case reports van
intoxicaties, en deze kritisch synthetiseren en analyseren
- Inzicht verwerven hoe eigenaars redeneren en communiceren m.b.t. intoxicaties en gerechtelijke
expertise (multiperspectivisme)
- Zich bewust zijn van de economische context van een bepaald toxicologisch onderzoek of
behandeling m.b.t. intoxicaties (multiperspectivisme)
- Beschikken over voldoende communicatieve vaardigheden m.b.t. het rapporteren en adviseren
naar de eigenaar van geïntoxiceerde dieren (o.a. risico voor de voedselveiligheid en
volksgezondheid)
,EXAMEN
- Meerkeuzevragen : 3 mogelijkheden waarvan 1 juist.
- Casus, met duidelijk symptomen en dan uitwerken
- Foto van een plant (open vraag)
- Wat ga je zeggen tegen de eigenaar.
ONDERZOEK TOXICOLOGIE
Naast geneesmiddelen onderzoeken, doen ze ook onderzoek
naar gifstoffen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar
mycotoxines; gifstoffen afkomstig van schimmels die we vinden
op graan, maïs, tarwe, gerst, ook op zaden en noten, koffie,
druiven. In een warme en vochtige omgeving kunnen schimmels
snel en efficiënt groeien. Ze kijken naar de interactie tussen de
toxines in de voeding en het verloop van infectie (intoxicatie?). Daarnaast kijken ze ook naar het
toxine zelf; de kinetiek, het effect op de darmbarrière, welke stalen je moet nemen, de ontgiftiging in
de voedingsindustrie. Finaal wordt er ook gekeken naar de ecotoxiciteit.
EPIDEMIOLOGIE VAN DE TOXICOLOGIE
n = aantal analyses die per jaar werden uitgevoerd
Top 3 vergiftigingen → insecticiden (moedwillige intoxicaties
door lokazen te behandelen met deze producten, hoewel ze nu
verboden zijn in EU)
Strychnine: tegen mollen
Coumarines: tegen ratten
Lood, Koper
Metaldehyde: tegen slakken
Giftige planten
Welke dieren zijn er betrokken (resultaten voor BE)?
hond meest gemeld.s
,ALGEMENE TOXICOLOGIE
Definitie toxicologie: afgeleid van het Griekse woord “toxikon” Dit betekent ‘boog’ en verwijst naar
pijl en boog waar men vroeger op de pijlpunten gif ging smeren voor de jacht vb. taxussap, curare.
= Bestudeert de interactie tussen gifstoffen en levende organismen
- In vitro (o.a. Caco-2, IPEC cellijnen), ex vivo (o.a. Ussing kamers) en in vivo
o Liefst in vitro (zonder dierproeven)
▪ cellijnen in diepvries die je kan uitzaaien als monolaag op semi-permeabele membraan
vb. darmcellijn van een varken of van een mens → toevoegen van gifstof apicaal →
tight junctions kapot? Weerstand tov laag? Passage van apicaal naar basolateraal?
o Ex vivo (een donordier)
▪ Vb. stuk darm uit dier halen (complexer) en in een badje leggen om dan vb. de passage
van de gifstof doorheen de darm na te gaan = Ussing kamer
o In vivo (dierproeven)
▪ Voornamelijk voor kinetiekstudies (ADME bestuderen → kan niet in vitro)
▪ Concentraties in urine, mest, bloed meten alsook halfwaardetijd, distributievolume
berekenen etc.
GESCHIEDENIS
De grondlegger van de toxicologie is Paracelsus (1493-1541) : “Dosis sola facit venenum” of “Alle
dingen zijn gift en niets is zonder gift; alleen de dosis maakt dat een stof gift is.”
- Dit is grotendeels waar, maar ook niet helemaal. Ook het systeem(vb diersoort) waarin de gifstof
terechtkomt is van belang vb. AB giftig voor bacterie, maar liefst niet voor de menselijke cel.
Nomaden:
- Voedingsmiddelen
- Giftige producten voor jacht en visvangst: curare pijlen
- Genot- en geneesmiddelen
Griekenland, Rome:
- Koning Mithridates: vergiftiging van waterbronnen met arsenicum om de Romeinse legers te
verslaan. ‘’Mithridatisatie”
o Arseen heeft een sterk etsend effect op de darm, veroorzaakt heel hevige koliek en
uitbloeden van heel het splanchnisch gebied. Maar Koning Mithridates dacht zichzelf te
beschermen, te immuniseren door dagelijks kleine hoeveelheden Arseen op te nemen,
maar dat geeft toch ook etsing en verbindweefseling waardoor de darmbarrière dikker
wordt waardoor de dosis hoger moet worden om opgenomen te worden vanuit de darm
o Arsenicum tegenwoordig van belang in de paardensport
- Gifbeker van Socrates met Conium maculatum of Gevlekte Scheerling bevat coniine
o Het is een gifstof die eerst het perifeer zenuwstelsel verlamd en daarna het centrale
zenuwstelsel, zodat hij zo lang mogelijk nog kon spreken met zijn leerlingen.
,Middeleeuwen:
- Hongernood door mislukte oogst door: Claviceps purpurea (moederkoorn): ergotisme
o Vasoconstrictie en weefselnecrose vanuit de uiteinden
o ergotamine, ergometrine, lysergzuur (LSD)
- Heksenjachten: alruinwortel of manragora hyoscyamine
o Zit in 3 planten (te kennen!): Wolfskers, Doornappel, Bilzenkruid → hallucinaties
▪ Doornappel staat op de kaft van de cursus !
Renaissance:
- Universiteiten: kruidentuinen (farmacognosie)
- Borgia’s en Medici’s: gebruik van arsenicum
- Paracelsus: kwik- en antimoonzouten
17e – 18e eeuw:
- Loodvergiftiging door het drinken van cider uit drinkbekers
- Schoorsteenvegers: scrotum carcinoom door PAK’s
19e eeuw:
- Industriële intoxicaties: slechte arbeidsomstandigheden, acute intoxicaties
- Intoxicaties worden ook gezien in de nieuwe industrieën: voornamelijk chronische toxiciteit
HET BEGRIP TOXIXITEIT
Niet uitsluitend bepaald door zin fysisch-chemische eigenschappen, maar ook door het biologische
systeem.
- b.v.
o antibiotica - micro-organismen (maar ook uitzonderingen)
o herbiciden – planten (maar ook uitzonderingen)
Acute zoogdiertoxiciteit:
LD50 = hoeveelheid van een stof die bij een éénmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50% van de
proefdieren op een korte tijdsspanne. Maat voor acute toxiciteit, maar zegt niets over chronische
toxiciteit.
Mag gelukkig niet meer na 2002 in EU, je moet opzoek naar alternatieven (3 Vs). Maar voor veel
producten bestaat al een LD50 van voor 2002.
VEILIGHEIDSONDERZOEK EN TOXICITEITSSTUDIES
Ook voor ontwikkeling diergeneesmiddel:
neemt grootste deel en geld in.
,Algemene toxiciteit:
- Acute toxiciteit: NOEL, LD50, LD100
o NOEL (no observed effect level) = hoogste dosis die kan toegediend worden aan proefdier
waarbij geen effecten zichtbaar zijn
o Invloed van een éénmalige of herhaalde dosis over een korte tijdsperiode (gewoonlijk max.
24u) – routes: oraal, dermaal, inhalatie, …
o 3 alternatieve testen (3 R’s of 3 V’s)
- Subacute of semi-chronische toxiciteit: 90 dagen
o Invloed van een herhaalde dosis over een lange periode
- Chronische of lange-termijn toxiciteit: 2 jaar
Specifieke toxiciteit:
- Reproductieve toxiciteit en teratogeniciteit
- Genotoxiciteit
- Mutageniciteit: Ames test
o 3 voedingsbodems zonder gistidine: op 2 bodems bacteriën aangebracht die
gistidine afhankelijk zijn + 1 controle. Op de voedingsbodem waar groei
plaatsvindt bevindt zich een potentieel mutagene stof, omdat deze bacteriën
een mutatie hebben ondergaan waardoor ze gistidine onafhankelijk zijn
geworden.
- Carcinogeniciteit
o Vb: 962: Thalidomide (Softenon® - Belgium, Contergan® - Germany)
o Used during 3 years to alleviate morning sickness in pregnant women
o Sold as an OTC (over-the-counter, without prescription) in Germany
o More than 10.000 birth defects (mainly malformation of the limbs)
o Consequence: Reproduction studies in minimal 2 animal species
LD50 oraal (mg/kg lichaamsgewicht)
- 1 mg/kg = extreem toxisch
- 1-50 mg/kg = zeer toxisch
- 50-500 mg/kg = matig toxisch
- 500-5000 mg/kg = licht toxisch
- >5000 mg/kg = praktisch niet toxisch tot relatief ongevaarlijk
Veel stoffen met een hoge LD50 zijn echter bij langdurige blootstelling aan kleine hoeveelheden
toch te beschouwen als zeer toxisch
- ! Het zegt dus enkel iets over de acute toxiciteit, want vb. PCBs hebben een heel hoge LD50. Je
zou dus denken dat je er veel van moet innemen om lethaal te zijn, maar als je dagelijks via
voeding een lage hoeveelheid opneemt, dan zal dat toch te beschouwen zijn als zeer toxisch want
de lange termijn, chronische effecten pas later tot uiting komen. DUS : Het is niet omdat een stof
een hoge LD50 heeft, dat het daarom ook een veilige stof is !
, DEFICIENTIE EN INTOXICATIE METALEN
x-as : dosis (log-schaal)
y-as : effect (normaal-sterfte)
A : niet-essentiële metalen (lood, talium, arseen…)
o lineair
o hoe hoger de D, hoe meer schadelijk effect
B : essentiële metalen (Cu, Fe…)
o niet lineair -> er is een optimum.
o rood kader = optimale concentratie in lichaam
o hoger : toxiciteit (teveel)
o lager : deficiëntie (tekort)
HOE GROOT IS KLEIN?
1 klontje suiker = 6 g
- In 0,6 liter = 1% of 1 g/100 g (of ml)
- In 6 liter = 1 ‰ of 1 g/kg (of l)
- In 6000 liter = 1 ppm of 1 mg/kg (μg/g of /ml)
- In 6 miljoen liter = 1 ppb of 1 μg/kg (ng/g of /ml)
- In 6 miljard liter = 1 ppt or 1 ng/kg (pg/g of /ml)
Advies prof: uitdrukken in concentratie eenheid zodat je ook kan vergelijken in handboeken.
WANNEER KAN INTOXICATIE OPTREDEN?
Oorzaken intoxicatie
- Opname van giftige planten of dieren
- Eten van bedorven voedsel (bacterieel/schimmel)
- Opname van vervuild drinkwater
o (vb. HF, NO2-, NO3- in boorputwater)
- Steken en beten van dieren (insecten, vissen, reptielen
- Vervalsing levensmiddelen
- Opzettelijke vergiftigingen
- Onopzettelijke vergiftigingen
- Onoordeelkundig geneesmiddelgebruik
o Foutieve dosering
▪ (vb. hond die Ivermectinepasta opneemt van een paard)
o Foutieve toedieningswijze
o Versleping
▪ vb. coccidiostatica kan niet door paarden worden verwerkt itt kip
o Off label gebruik
▪ vb. Pyrethroïden tegen luizen, teken, vlooien → mag niet aan katten, staat vaak niet
duidelijk op product, dus mensen zullen hetzelfde product gebruiken voor alle
huisdieren
