Hoofdstuk 20: Kankerbiologie
Leerdoel: Begrijp de kenmerken van kanker volgens Hanahan & Weinberg.
Antwoord: Kanker ontstaat wanneer normale cellen een reeks veranderingen ondergaan die hen in staat stellen om onbeperkt te groeien, te
overleven en zich te verspreiden. Hanahan & Weinberg beschrijven deze veranderingen als “hallmarks of cancer” — fundamentele
biologische eigenschappen die alle kankercellen delen. Er worden zes klassieke kenmerken, twee nieuwe (emerging) en twee faciliterende
(enabling) kenmerken onderscheiden.
I. Klassieke (basis) kenmerken van kanker:
1. Sustaining proliferative signaling:
• Kankercellen stimuleren hun eigen groei door continu delingssignalen te activeren.
• Ze worden onafhankelijk van externe groeifactoren.
• Mechanismen:
o Overexpressie van groeifactoren of hun receptoren (autocriene stimulatie).
o Activering van oncogenen zoals RAS, EGFR of HER2.
o Permanente activatie van intracellulaire signaalroutes (bijv. MAPK, PI3K).
2. Evading growth suppressors:
• Normale cellen worden geremd door tumorsuppressorgenen, zoals p53 en RB, die celdeling beperken.
• Kankercellen omzeilen deze groeiremmers door:
o Inactivatie van tumorsuppressoren via mutaties of deleties.
o Verstoring van celcycluscontrole (bijv. verlies van RB-functie).
o Negeerbare respons op antiproliferatieve signalen.
3. Resisting cell death (apoptosis):
• Normale cellen met schade ondergaan geprogrammeerde celdood (apoptose).
• Kankercellen onderdrukken apoptose om te overleven ondanks DNA-schade of stress.
• Mechanismen:
o Overexpressie van anti-apoptotische eiwitten (Bcl-2, Bcl-xL).
o Inactivatie van pro-apoptotische eiwitten (BAX, p53).
o Veranderingen in de signaalroutes die celdood initiëren.
4. Enabling replicative immortality:
• Normale cellen kunnen zich maar een beperkt aantal keren delen door verkorting van telomeren.
• Kankercellen worden onsterfelijk door:
o Activatie van telomerase, dat telomeren verlengt.
o Zo kunnen ze onbeperkt blijven delen zonder veroudering (senescentie).
5. Inducing angiogenesis:
• Tumoren hebben zuurstof en voedingsstoffen nodig om te groeien.
• Kankercellen stimuleren de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese).
• Belangrijk signaalmolecuul: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
• Zonder angiogenese zou de tumorgroei beperkt blijven tot ±1 mm³.
6. Activating invasion and metastasis:
• Kankercellen kunnen loskomen van hun oorspronkelijke weefsel en zich verspreiden naar andere organen.
• Stappen:
1. Afbraak van de extracellulaire matrix (via proteasen).
2. Verlies van cel-cel adhesie (E-cadherine downregulatie).
3. Migratie door omliggend weefsel en binnendringen van bloedvaten.
4. Kolonisatie op een nieuwe locatie (metastase).
II. Nieuw geïdentificeerde (emerging) kenmerken:
7. Deregulating cellular energetics:
• Kankercellen veranderen hun energiehuishouding om aan hun hoge delingsbehoefte te voldoen.
• Ze schakelen over op aërobe glycolyse (Warburg-effect):
o Glucose → melkzuur, zelfs bij aanwezigheid van zuurstof.
o Hierdoor ontstaat snelle energieproductie en aanvoer van bouwstenen voor groei.
1|Page
, 8. Avoiding immune destruction:
• Het immuunsysteem kan kankercellen normaal gesproken herkennen en vernietigen.
• Tumoren ontwijken immuunsurveillance door:
o Expressie van immuunremmende moleculen (zoals PD-L1).
o Onderdrukking van cytotoxische T-cellen.
o Inductie van een immunosuppressieve micro-omgeving.
III. Faciliterende (enabling) kenmerken:
9. Genome instability and mutation:
• Kankercellen vertonen een verhoogde mutatiefrequentie, waardoor genetische diversiteit ontstaat.
• Dit vormt de motor achter tumorprogressie.
• Mechanismen:
o Defecten in DNA-herstelmechanismen.
o Chromosomale instabiliteit (aneuploïdie, translocaties).
10. Tumor-promoting inflammation:
• Chronische ontsteking kan een tumorbevorderende omgeving creëren.
• Immuuncellen in het tumorweefsel scheiden groeifactoren, angiogene factoren en ROS uit.
• Dit bevordert celproliferatie, mutatievorming en metastase.
Leerdoel: Leg de concepten van kanker uit als een micro-evolutionair proces (Fig. 20-34, 20-36).
Antwoord: Kankerontwikkeling kan worden begrepen als een vorm van micro-evolutie die plaatsvindt binnen de weefsels van het lichaam. Net
zoals soorten evolueren door mutatie en natuurlijke selectie, ondergaat ook een populatie van cellen in tumor evolutionaire veranderingen —
maar dan op een veel kortere tijdschaal (maanden tot jaren).
Tumoren ontstaan uit opeenvolgende mutaties:
• Kanker begint meestal met één enkele cel die een driver-mutatie verwerft in een belangrijk gen (zoals een oncogen of
tumorsuppressorgen).
• Deze cel krijgt daardoor een groeivoordeel ten opzichte van haar buren
en vormt een clonaal nageslacht.
• In dit nageslacht blijven nieuwe mutaties optreden — sommige zijn
neutraal (“passenger mutations”), andere geven extra voordelen (“driver
mutations”).
• Het resultaat is een populatie van genetisch diverse subklonen, elk met
eigen kenmerken.
• Zichtbaarheid in organoïd-modellen:
o Cellen uit verschillende regio’s van één colorectaal tumor vertonen
overlappende maar unieke mutatiepatronen.
o Door vergelijking van hun genomen kan een fylogenetische
stamboom worden opgebouwd, die laat zien in welke volgorde de
mutaties ontstonden.
o De eerste, gedeelde mutaties bevinden zich in de “trunk” van de
boom (gemeenschappelijke voorouder), terwijl latere mutaties de
“branches” vormen (subklonen).
Darwiniaanse selectie binnen de tumor:
• Binnen de tumorpopulatie concurreren subklonen voortdurend om ruimte, zuurstof en voedingsstoffen.
• Cellen met gunstige mutaties (bv. snellere deling, weerstand tegen apoptose) krijgen selectief voordeel en nemen toe in aantal.
• Deze natuurlijke selectie op celniveau maakt kanker een Darwiniaans proces binnen het lichaam.
• Wanneer een subklonale populatie met extra mutaties een nieuw voordeel verwerft, breidt deze zich uit en kan een nieuw dominant
klonale stadium ontstaan. Dit verklaart waarom tumoren heterogeen zijn — ze bestaan uit een mozaïek van genetisch verschillende
subklonen.
2|Page
, Versnelling door metastase en therapie:
• Naarmate de tumor groeit, versnelt de diversificatie: cellen verspreiden zich naar nieuwe niches (bijv. bij metastase), waar andere
selectiedrukken gelden.
• Behandelingen zoals chemotherapie of immunotherapie fungeren zelf als sterke selectieve filters:
o Gevoelige cellen sterven,
o maar resistente subklonen overleven en nemen de tumor over.
• Hierdoor ontstaat vaak therapieresistentie — een direct gevolg van het evolutionaire karakter van kanker.
Typische opeenvolging van mutaties: het voorbeeld van colorectaal carcinoom:
De precieze volgorde en combinatie van mutaties
verschilt per tumor, maar het algemene principe blijft:
stap-voor-stap accumulatie van mutaties → selectief
voordeel → klonale expansie → tumorprogressie.
1. Vroege mutaties – Apc-verlies:
• Vaak de eerste stap; leidt tot abnormale celproliferatie en vorming van kleine, goedaardige poliepen.
• Apc-mutaties veroorzaken verstoringen in de Wnt-signaalroute, waardoor cellen ongecontroleerd blijven delen.
2. Intermediaire mutaties – activatie van K-Ras:
• Bevordert verdere groei en differentiatiestoornissen.
• Cellen met Ras-activatie groeien sneller en worden minder afhankelijk van groeifactoren.
3. Late mutaties – verlies van p53:
• Geeft cellen de mogelijkheid om te overleven ondanks stress of DNA-schade.
• Zonder p53 kunnen cellen met hyperactieve oncogenen blijven delen i.p.v. apoptose te ondergaan.
• Dit leidt tot snelle progressie van een goedaardige tumor naar een kwaadaardig carcinoom.
Leerdoel: Onderscheid maken tussen goedaardige en kwaadaardige kankervormen.
Antwoord: Een tumor wordt maligne genoemd zodra de tumorcellen door de
basale membraan heen breken. Dit vermogen tot invasie is het fundamentele
onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren.
Neoplasmen (nieuwvormingen of gezwellen) worden ingedeeld als:
• Goedaardig (benigne)
• Kwaadaardig (maligne)
Het onderscheid berust vooral op hun groeigedrag, invasie en vermogen tot
metastasering.
Kenmerken van goedaardige (benigne) tumoren:
• Groeien lokaal en blijven binnen de basale membraan.
• Geen invasie van omliggend weefsel.
• Geen metastasen: ze verspreiden zich niet naar andere delen van het lichaam.
• Goed afgebakend, vaak met een kapsel.
• Langzame groei en cellen lijken sterk op normale cellen (goed gedifferentieerd).
• Voorbeelden: Adenoom (klierweefsel); Lipoom (vetweefsel)
Kenmerken van kwaadaardige (maligne) tumoren:
• Doorbreken van de basale membraan → invasief gedrag.
• Dringen omliggend weefsel binnen en kunnen bloed- of lymfevaten binnengroeien.
• Vormen metastasen (uitzaaiingen) op andere plaatsen in het lichaam
.
• Snelle, ongecontroleerde groei, vaak zonder duidelijke begrenzing.
• Slechte differentiatie (cellen wijken sterk af van normaal weefsel).
• Voorbeelden: Carcinoom (maligne tumor van epitheelcellen); Sarcoom (maligne tumor van bindweefselcellen)
3|Page
Leerdoel: Begrijp de kenmerken van kanker volgens Hanahan & Weinberg.
Antwoord: Kanker ontstaat wanneer normale cellen een reeks veranderingen ondergaan die hen in staat stellen om onbeperkt te groeien, te
overleven en zich te verspreiden. Hanahan & Weinberg beschrijven deze veranderingen als “hallmarks of cancer” — fundamentele
biologische eigenschappen die alle kankercellen delen. Er worden zes klassieke kenmerken, twee nieuwe (emerging) en twee faciliterende
(enabling) kenmerken onderscheiden.
I. Klassieke (basis) kenmerken van kanker:
1. Sustaining proliferative signaling:
• Kankercellen stimuleren hun eigen groei door continu delingssignalen te activeren.
• Ze worden onafhankelijk van externe groeifactoren.
• Mechanismen:
o Overexpressie van groeifactoren of hun receptoren (autocriene stimulatie).
o Activering van oncogenen zoals RAS, EGFR of HER2.
o Permanente activatie van intracellulaire signaalroutes (bijv. MAPK, PI3K).
2. Evading growth suppressors:
• Normale cellen worden geremd door tumorsuppressorgenen, zoals p53 en RB, die celdeling beperken.
• Kankercellen omzeilen deze groeiremmers door:
o Inactivatie van tumorsuppressoren via mutaties of deleties.
o Verstoring van celcycluscontrole (bijv. verlies van RB-functie).
o Negeerbare respons op antiproliferatieve signalen.
3. Resisting cell death (apoptosis):
• Normale cellen met schade ondergaan geprogrammeerde celdood (apoptose).
• Kankercellen onderdrukken apoptose om te overleven ondanks DNA-schade of stress.
• Mechanismen:
o Overexpressie van anti-apoptotische eiwitten (Bcl-2, Bcl-xL).
o Inactivatie van pro-apoptotische eiwitten (BAX, p53).
o Veranderingen in de signaalroutes die celdood initiëren.
4. Enabling replicative immortality:
• Normale cellen kunnen zich maar een beperkt aantal keren delen door verkorting van telomeren.
• Kankercellen worden onsterfelijk door:
o Activatie van telomerase, dat telomeren verlengt.
o Zo kunnen ze onbeperkt blijven delen zonder veroudering (senescentie).
5. Inducing angiogenesis:
• Tumoren hebben zuurstof en voedingsstoffen nodig om te groeien.
• Kankercellen stimuleren de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese).
• Belangrijk signaalmolecuul: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
• Zonder angiogenese zou de tumorgroei beperkt blijven tot ±1 mm³.
6. Activating invasion and metastasis:
• Kankercellen kunnen loskomen van hun oorspronkelijke weefsel en zich verspreiden naar andere organen.
• Stappen:
1. Afbraak van de extracellulaire matrix (via proteasen).
2. Verlies van cel-cel adhesie (E-cadherine downregulatie).
3. Migratie door omliggend weefsel en binnendringen van bloedvaten.
4. Kolonisatie op een nieuwe locatie (metastase).
II. Nieuw geïdentificeerde (emerging) kenmerken:
7. Deregulating cellular energetics:
• Kankercellen veranderen hun energiehuishouding om aan hun hoge delingsbehoefte te voldoen.
• Ze schakelen over op aërobe glycolyse (Warburg-effect):
o Glucose → melkzuur, zelfs bij aanwezigheid van zuurstof.
o Hierdoor ontstaat snelle energieproductie en aanvoer van bouwstenen voor groei.
1|Page
, 8. Avoiding immune destruction:
• Het immuunsysteem kan kankercellen normaal gesproken herkennen en vernietigen.
• Tumoren ontwijken immuunsurveillance door:
o Expressie van immuunremmende moleculen (zoals PD-L1).
o Onderdrukking van cytotoxische T-cellen.
o Inductie van een immunosuppressieve micro-omgeving.
III. Faciliterende (enabling) kenmerken:
9. Genome instability and mutation:
• Kankercellen vertonen een verhoogde mutatiefrequentie, waardoor genetische diversiteit ontstaat.
• Dit vormt de motor achter tumorprogressie.
• Mechanismen:
o Defecten in DNA-herstelmechanismen.
o Chromosomale instabiliteit (aneuploïdie, translocaties).
10. Tumor-promoting inflammation:
• Chronische ontsteking kan een tumorbevorderende omgeving creëren.
• Immuuncellen in het tumorweefsel scheiden groeifactoren, angiogene factoren en ROS uit.
• Dit bevordert celproliferatie, mutatievorming en metastase.
Leerdoel: Leg de concepten van kanker uit als een micro-evolutionair proces (Fig. 20-34, 20-36).
Antwoord: Kankerontwikkeling kan worden begrepen als een vorm van micro-evolutie die plaatsvindt binnen de weefsels van het lichaam. Net
zoals soorten evolueren door mutatie en natuurlijke selectie, ondergaat ook een populatie van cellen in tumor evolutionaire veranderingen —
maar dan op een veel kortere tijdschaal (maanden tot jaren).
Tumoren ontstaan uit opeenvolgende mutaties:
• Kanker begint meestal met één enkele cel die een driver-mutatie verwerft in een belangrijk gen (zoals een oncogen of
tumorsuppressorgen).
• Deze cel krijgt daardoor een groeivoordeel ten opzichte van haar buren
en vormt een clonaal nageslacht.
• In dit nageslacht blijven nieuwe mutaties optreden — sommige zijn
neutraal (“passenger mutations”), andere geven extra voordelen (“driver
mutations”).
• Het resultaat is een populatie van genetisch diverse subklonen, elk met
eigen kenmerken.
• Zichtbaarheid in organoïd-modellen:
o Cellen uit verschillende regio’s van één colorectaal tumor vertonen
overlappende maar unieke mutatiepatronen.
o Door vergelijking van hun genomen kan een fylogenetische
stamboom worden opgebouwd, die laat zien in welke volgorde de
mutaties ontstonden.
o De eerste, gedeelde mutaties bevinden zich in de “trunk” van de
boom (gemeenschappelijke voorouder), terwijl latere mutaties de
“branches” vormen (subklonen).
Darwiniaanse selectie binnen de tumor:
• Binnen de tumorpopulatie concurreren subklonen voortdurend om ruimte, zuurstof en voedingsstoffen.
• Cellen met gunstige mutaties (bv. snellere deling, weerstand tegen apoptose) krijgen selectief voordeel en nemen toe in aantal.
• Deze natuurlijke selectie op celniveau maakt kanker een Darwiniaans proces binnen het lichaam.
• Wanneer een subklonale populatie met extra mutaties een nieuw voordeel verwerft, breidt deze zich uit en kan een nieuw dominant
klonale stadium ontstaan. Dit verklaart waarom tumoren heterogeen zijn — ze bestaan uit een mozaïek van genetisch verschillende
subklonen.
2|Page
, Versnelling door metastase en therapie:
• Naarmate de tumor groeit, versnelt de diversificatie: cellen verspreiden zich naar nieuwe niches (bijv. bij metastase), waar andere
selectiedrukken gelden.
• Behandelingen zoals chemotherapie of immunotherapie fungeren zelf als sterke selectieve filters:
o Gevoelige cellen sterven,
o maar resistente subklonen overleven en nemen de tumor over.
• Hierdoor ontstaat vaak therapieresistentie — een direct gevolg van het evolutionaire karakter van kanker.
Typische opeenvolging van mutaties: het voorbeeld van colorectaal carcinoom:
De precieze volgorde en combinatie van mutaties
verschilt per tumor, maar het algemene principe blijft:
stap-voor-stap accumulatie van mutaties → selectief
voordeel → klonale expansie → tumorprogressie.
1. Vroege mutaties – Apc-verlies:
• Vaak de eerste stap; leidt tot abnormale celproliferatie en vorming van kleine, goedaardige poliepen.
• Apc-mutaties veroorzaken verstoringen in de Wnt-signaalroute, waardoor cellen ongecontroleerd blijven delen.
2. Intermediaire mutaties – activatie van K-Ras:
• Bevordert verdere groei en differentiatiestoornissen.
• Cellen met Ras-activatie groeien sneller en worden minder afhankelijk van groeifactoren.
3. Late mutaties – verlies van p53:
• Geeft cellen de mogelijkheid om te overleven ondanks stress of DNA-schade.
• Zonder p53 kunnen cellen met hyperactieve oncogenen blijven delen i.p.v. apoptose te ondergaan.
• Dit leidt tot snelle progressie van een goedaardige tumor naar een kwaadaardig carcinoom.
Leerdoel: Onderscheid maken tussen goedaardige en kwaadaardige kankervormen.
Antwoord: Een tumor wordt maligne genoemd zodra de tumorcellen door de
basale membraan heen breken. Dit vermogen tot invasie is het fundamentele
onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren.
Neoplasmen (nieuwvormingen of gezwellen) worden ingedeeld als:
• Goedaardig (benigne)
• Kwaadaardig (maligne)
Het onderscheid berust vooral op hun groeigedrag, invasie en vermogen tot
metastasering.
Kenmerken van goedaardige (benigne) tumoren:
• Groeien lokaal en blijven binnen de basale membraan.
• Geen invasie van omliggend weefsel.
• Geen metastasen: ze verspreiden zich niet naar andere delen van het lichaam.
• Goed afgebakend, vaak met een kapsel.
• Langzame groei en cellen lijken sterk op normale cellen (goed gedifferentieerd).
• Voorbeelden: Adenoom (klierweefsel); Lipoom (vetweefsel)
Kenmerken van kwaadaardige (maligne) tumoren:
• Doorbreken van de basale membraan → invasief gedrag.
• Dringen omliggend weefsel binnen en kunnen bloed- of lymfevaten binnengroeien.
• Vormen metastasen (uitzaaiingen) op andere plaatsen in het lichaam
.
• Snelle, ongecontroleerde groei, vaak zonder duidelijke begrenzing.
• Slechte differentiatie (cellen wijken sterk af van normaal weefsel).
• Voorbeelden: Carcinoom (maligne tumor van epitheelcellen); Sarcoom (maligne tumor van bindweefselcellen)
3|Page
