Hoofdstuk 18: Celdood en apoptose
Leerdoel: Onderscheid maken tussen apoptose en necrose, en hun verschillende
mechanismen en implicaties begrijpen.
Antwoord: Apoptose (C) is een gecontroleerde vorm van celdood die zorgt voor ordelijke
verwijdering van cellen zonder schade aan de omgeving. Het is essentieel voor ontwikkeling,
weefselhomeostase en bescherming tegen DNA-schade of infectie. Necrose (D) is een
ongecontroleerde of stress-geïnduceerde celdood waarbij cellen openbarsten en hun inhoud
lekken, wat leidt tot ontstekingsreacties en weefselschade.
Apoptose: geprogrammeerde celdood
Apoptose is een actief, genetisch gestuurd proces van celdood, dat cruciaal is voor ontwikkeling, weefselonderhoud en het elimineren van
beschadigde of gevaarlijke cellen.
• Kenmerk: Morfologie
o De cel krimpt en condenseert.
o Het cytoskelet stort in.
o Het kernmembraan valt uiteen, en chromatine condenseert en fragmenteert.
o Het celoppervlak vormt uitstulpingen (blebs) en kan uiteenvallen in apoptotische lichaampjes.
• Kenmerk: Opruiming
o De cel en fragmenten krijgen chemische signalen op hun membraan.
o Hierdoor worden ze snel herkend en gefagocyteerd door naburige cellen (vaak macrofagen).
o Dit voorkomt het lekken van celinhoud en dus ontstekingsreacties.
• Kenmerk: Functionele betekenis
o Nette, gecontroleerde verwijdering van cellen.
o Essentieel bij embryonale ontwikkeling (bv. vorming vingers/tenen), immuunsysteem en bescherming tegen DNA-schade of infectie.
Anoikis = vorm van geprogrammeerde celdood (apoptose) die optreedt wanneer een cel zijn integrine-afhankelijke hechting aan de
extracellulaire matrix verliest
Necrose: ongecontroleerde celdood
Necrose treedt meestal op na acute celbeschadiging, zoals zuurstoftekort, trauma of toxines. Het kan ook optreden via actieve necrotische
routes (bv. necroptose, pyroptose), afhankelijk van de stress en mechanismen.
• Kenmerk: Morfologie
o Cellen zwellen.
o Het plasmamembraan scheurt.
o De cel barst open (lysis).
• Gevolg:
o De celinhoud komt ongecontroleerd vrij.
o Dit veroorzaakt een ontstekingsreactie in de omgeving, wat schade kan toebrengen aan omliggend weefsel.
Leerdoel: De activering van initiatorcaspases en de daaropvolgende caspasecascade in de apoptotische route uitleggen.
Antwoord: Apoptose begint met de dimerisatie en activatie van initiatorcaspases door adaptorcomplexen. Deze knippen en activeren
vervolgens executionercaspases, die zelf ook via herschikking actief worden. Een cascade van proteolytische reacties volgt, die zichzelf
versterkt en leidt tot een nette, gecontroleerde en onomkeerbare celdood.
Caspases: de kern van apoptose
Apoptose wordt gestuurd door een familie van intracellulaire proteasen, de caspases. Deze enzymen knippen eiwitten op specifieke plaatsen bij
aspartaatresiduen. In de cel bestaan ze eerst als inactieve voorlopers (procaspases). Er zijn twee functionele groepen:
• Initiatorcaspases (zoals caspase-8 en caspase-9), die het programma starten.
• Executionercaspases (zoals caspase-3, -6 en -7), die zorgen voor de daadwerkelijke afbraak van de cel.
1|Page
, Activatie van initiatorcaspases:
De initiatorcaspases worden aanvankelijk geproduceerd als
inactieve monomeren, bestaande uit een proteasedomein en een
bindingsdomein voor adaptor-eiwitten. Wanneer een apoptotisch
signaal de cel bereikt, worden specifieke adaptorcomplexen
gevormd. Deze adaptorcomplexen rekruteren meerdere
initiatorcaspase-monomeren en brengen ze dicht bij elkaar.
Door deze nabijheid dimeriseren de caspase-moleculen, wat hun enzymatische activiteit activeert. Binnen dit dimeer knipt elk monomeer zijn
partner op strategische plaatsen. Deze knipreacties zorgen ervoor dat de proteasedomeinen herschikken en dat het pro-domein loskomt. Het
resultaat is een stabiel, actief initiatorcaspase-dimeer dat klaar is om de volgende stap in de cascade te activeren.
Activatie van executionercaspases:
De executionercaspases zijn al aanwezig als inactieve dimers, maar hun
proteasedomeinen zijn nog niet goed georiënteerd. Zodra een initiatorcaspase actief is,
knipt het de executionercaspases op specifieke plaatsen in hun proteasedomein.
Door deze knipreactie herschikken de grote en kleine subeenheden zich, waardoor er twee
volledig actieve proteasesites ontstaan. Daarnaast wordt het korte pro-domein van de
executionercaspases verwijderd. Hierdoor verandert het in een volledig actief
executionercaspase, dat talrijke intracellulaire doelwitten kan afbreken.
Caspasecascade: versterking en onomkeerbaarheid
Eén enkel initiatorcaspase kan een groot aantal executionercaspases activeren, waardoor een amplificerende cascade ontstaat. Dit zorgt ervoor
dat een relatief klein apoptotisch signaal wordt omgezet in een krachtige en allesomvattende celafbraak.
De executionercaspases knippen vervolgens een breed scala aan cel-eiwitten, waaronder structurele componenten van het cytoskelet, nucleaire
eiwitten en enzymen die normaal instaan voor DNA-herstel. Het gevolg is dat de cel systematisch en gecontroleerd wordt ontmanteld: de kern
condenseert, het cytoskelet stort in, de cel vormt blebs en valt uiteen in apoptotische lichaampjes die netjes door fagocyten worden verwijderd.
De cascade is onomkeerbaar: zodra de initiatorcaspases geactiveerd zijn, staat de cel onherroepelijk op het pad naar apoptotische celdood.
Leerdoel: Het proces van DNA-fragmentatie door CAD en de regulatie van iCAD beschrijven.
Antwoord: In gezonde cellen is CAD inactief door binding met iCAD. Bij apoptose knipt caspase-3 iCAD kapot
→ CAD komt vrij en wordt actief. CAD knipt DNA op de linkerregio’s tussen nucleosomen → dit levert een
ladderpatroon van DNA-fragmenten. Dit proces helpt de cel ordelijk en onomkeerbaar af te breken.
DNA-degradatie als kenmerk van apoptose:
Tijdens apoptose zorgen executionercaspases voor het knippen van honderden verschillende eiwitten. Eén van
de belangrijkste gevolgen hiervan is de afbraak van DNA in de kern. Dit gebeurt via een speciaal endonuclease,
CAD (Caspase-Activated DNase), dat normaal gesproken inactief wordt gehouden door zijn remmer iCAD
(inhibitor of CAD).
Vrijmaken van CAD door caspase-3:
In gezonde cellen is CAD stevig gebonden aan iCAD, waardoor het enzym niet bij het DNA kan. Zodra apoptose op gang komt, wordt caspase-
3 geactiveerd. Dit executionercaspase knipt iCAD op specifieke plaatsen. Door deze knipreactie komt CAD vrij uit zijn remmende complex. Het
vrijgekomen CAD wordt direct actief en verplaatst zich naar het DNA in de kern.
Hoe CAD DNA fragmenteert:
CAD knipt het chromosomale DNA precies in de linkerregio’s tussen nucleosomen – dit zijn de stukken DNA die niet strak om histonen
gewikkeld zijn. Omdat die linkerregio’s de meest toegankelijke plaatsen zijn, wordt het DNA op regelmatige afstanden doorgeknipt. Het
resultaat is dat het DNA uiteenvalt in fragmenten die telkens een veelvoud zijn van de lengte van DNA dat rond een nucleosoom is gewikkeld.
Dit levert een herkenbaar ladderpatroon op wanneer het DNA wordt gescheiden via agarose-gel-elektroforese: kleine fragmenten (één
nucleosoom) tot langere fragmenten (meerdere nucleosomen). Dit patroon is een klassieke moleculaire “vingerafdruk” van apoptose.
Biologische betekenis:
Deze DNA-fragmentatie maakt deel uit van de onomkeerbare afbraak van de cel. Door het genetisch materiaal systematisch te versnipperen,
zorgt CAD ervoor dat de cel niet meer kan terugkeren naar een levensvatbare toestand. Samen met de andere caspase-doelwitten (zoals
laminen, actine-regulatoren en celadhesie-eiwitten) draagt dit bij aan een ordelijk en gecontroleerd afbraakproces van de cel.
2|Page
Leerdoel: Onderscheid maken tussen apoptose en necrose, en hun verschillende
mechanismen en implicaties begrijpen.
Antwoord: Apoptose (C) is een gecontroleerde vorm van celdood die zorgt voor ordelijke
verwijdering van cellen zonder schade aan de omgeving. Het is essentieel voor ontwikkeling,
weefselhomeostase en bescherming tegen DNA-schade of infectie. Necrose (D) is een
ongecontroleerde of stress-geïnduceerde celdood waarbij cellen openbarsten en hun inhoud
lekken, wat leidt tot ontstekingsreacties en weefselschade.
Apoptose: geprogrammeerde celdood
Apoptose is een actief, genetisch gestuurd proces van celdood, dat cruciaal is voor ontwikkeling, weefselonderhoud en het elimineren van
beschadigde of gevaarlijke cellen.
• Kenmerk: Morfologie
o De cel krimpt en condenseert.
o Het cytoskelet stort in.
o Het kernmembraan valt uiteen, en chromatine condenseert en fragmenteert.
o Het celoppervlak vormt uitstulpingen (blebs) en kan uiteenvallen in apoptotische lichaampjes.
• Kenmerk: Opruiming
o De cel en fragmenten krijgen chemische signalen op hun membraan.
o Hierdoor worden ze snel herkend en gefagocyteerd door naburige cellen (vaak macrofagen).
o Dit voorkomt het lekken van celinhoud en dus ontstekingsreacties.
• Kenmerk: Functionele betekenis
o Nette, gecontroleerde verwijdering van cellen.
o Essentieel bij embryonale ontwikkeling (bv. vorming vingers/tenen), immuunsysteem en bescherming tegen DNA-schade of infectie.
Anoikis = vorm van geprogrammeerde celdood (apoptose) die optreedt wanneer een cel zijn integrine-afhankelijke hechting aan de
extracellulaire matrix verliest
Necrose: ongecontroleerde celdood
Necrose treedt meestal op na acute celbeschadiging, zoals zuurstoftekort, trauma of toxines. Het kan ook optreden via actieve necrotische
routes (bv. necroptose, pyroptose), afhankelijk van de stress en mechanismen.
• Kenmerk: Morfologie
o Cellen zwellen.
o Het plasmamembraan scheurt.
o De cel barst open (lysis).
• Gevolg:
o De celinhoud komt ongecontroleerd vrij.
o Dit veroorzaakt een ontstekingsreactie in de omgeving, wat schade kan toebrengen aan omliggend weefsel.
Leerdoel: De activering van initiatorcaspases en de daaropvolgende caspasecascade in de apoptotische route uitleggen.
Antwoord: Apoptose begint met de dimerisatie en activatie van initiatorcaspases door adaptorcomplexen. Deze knippen en activeren
vervolgens executionercaspases, die zelf ook via herschikking actief worden. Een cascade van proteolytische reacties volgt, die zichzelf
versterkt en leidt tot een nette, gecontroleerde en onomkeerbare celdood.
Caspases: de kern van apoptose
Apoptose wordt gestuurd door een familie van intracellulaire proteasen, de caspases. Deze enzymen knippen eiwitten op specifieke plaatsen bij
aspartaatresiduen. In de cel bestaan ze eerst als inactieve voorlopers (procaspases). Er zijn twee functionele groepen:
• Initiatorcaspases (zoals caspase-8 en caspase-9), die het programma starten.
• Executionercaspases (zoals caspase-3, -6 en -7), die zorgen voor de daadwerkelijke afbraak van de cel.
1|Page
, Activatie van initiatorcaspases:
De initiatorcaspases worden aanvankelijk geproduceerd als
inactieve monomeren, bestaande uit een proteasedomein en een
bindingsdomein voor adaptor-eiwitten. Wanneer een apoptotisch
signaal de cel bereikt, worden specifieke adaptorcomplexen
gevormd. Deze adaptorcomplexen rekruteren meerdere
initiatorcaspase-monomeren en brengen ze dicht bij elkaar.
Door deze nabijheid dimeriseren de caspase-moleculen, wat hun enzymatische activiteit activeert. Binnen dit dimeer knipt elk monomeer zijn
partner op strategische plaatsen. Deze knipreacties zorgen ervoor dat de proteasedomeinen herschikken en dat het pro-domein loskomt. Het
resultaat is een stabiel, actief initiatorcaspase-dimeer dat klaar is om de volgende stap in de cascade te activeren.
Activatie van executionercaspases:
De executionercaspases zijn al aanwezig als inactieve dimers, maar hun
proteasedomeinen zijn nog niet goed georiënteerd. Zodra een initiatorcaspase actief is,
knipt het de executionercaspases op specifieke plaatsen in hun proteasedomein.
Door deze knipreactie herschikken de grote en kleine subeenheden zich, waardoor er twee
volledig actieve proteasesites ontstaan. Daarnaast wordt het korte pro-domein van de
executionercaspases verwijderd. Hierdoor verandert het in een volledig actief
executionercaspase, dat talrijke intracellulaire doelwitten kan afbreken.
Caspasecascade: versterking en onomkeerbaarheid
Eén enkel initiatorcaspase kan een groot aantal executionercaspases activeren, waardoor een amplificerende cascade ontstaat. Dit zorgt ervoor
dat een relatief klein apoptotisch signaal wordt omgezet in een krachtige en allesomvattende celafbraak.
De executionercaspases knippen vervolgens een breed scala aan cel-eiwitten, waaronder structurele componenten van het cytoskelet, nucleaire
eiwitten en enzymen die normaal instaan voor DNA-herstel. Het gevolg is dat de cel systematisch en gecontroleerd wordt ontmanteld: de kern
condenseert, het cytoskelet stort in, de cel vormt blebs en valt uiteen in apoptotische lichaampjes die netjes door fagocyten worden verwijderd.
De cascade is onomkeerbaar: zodra de initiatorcaspases geactiveerd zijn, staat de cel onherroepelijk op het pad naar apoptotische celdood.
Leerdoel: Het proces van DNA-fragmentatie door CAD en de regulatie van iCAD beschrijven.
Antwoord: In gezonde cellen is CAD inactief door binding met iCAD. Bij apoptose knipt caspase-3 iCAD kapot
→ CAD komt vrij en wordt actief. CAD knipt DNA op de linkerregio’s tussen nucleosomen → dit levert een
ladderpatroon van DNA-fragmenten. Dit proces helpt de cel ordelijk en onomkeerbaar af te breken.
DNA-degradatie als kenmerk van apoptose:
Tijdens apoptose zorgen executionercaspases voor het knippen van honderden verschillende eiwitten. Eén van
de belangrijkste gevolgen hiervan is de afbraak van DNA in de kern. Dit gebeurt via een speciaal endonuclease,
CAD (Caspase-Activated DNase), dat normaal gesproken inactief wordt gehouden door zijn remmer iCAD
(inhibitor of CAD).
Vrijmaken van CAD door caspase-3:
In gezonde cellen is CAD stevig gebonden aan iCAD, waardoor het enzym niet bij het DNA kan. Zodra apoptose op gang komt, wordt caspase-
3 geactiveerd. Dit executionercaspase knipt iCAD op specifieke plaatsen. Door deze knipreactie komt CAD vrij uit zijn remmende complex. Het
vrijgekomen CAD wordt direct actief en verplaatst zich naar het DNA in de kern.
Hoe CAD DNA fragmenteert:
CAD knipt het chromosomale DNA precies in de linkerregio’s tussen nucleosomen – dit zijn de stukken DNA die niet strak om histonen
gewikkeld zijn. Omdat die linkerregio’s de meest toegankelijke plaatsen zijn, wordt het DNA op regelmatige afstanden doorgeknipt. Het
resultaat is dat het DNA uiteenvalt in fragmenten die telkens een veelvoud zijn van de lengte van DNA dat rond een nucleosoom is gewikkeld.
Dit levert een herkenbaar ladderpatroon op wanneer het DNA wordt gescheiden via agarose-gel-elektroforese: kleine fragmenten (één
nucleosoom) tot langere fragmenten (meerdere nucleosomen). Dit patroon is een klassieke moleculaire “vingerafdruk” van apoptose.
Biologische betekenis:
Deze DNA-fragmentatie maakt deel uit van de onomkeerbare afbraak van de cel. Door het genetisch materiaal systematisch te versnipperen,
zorgt CAD ervoor dat de cel niet meer kan terugkeren naar een levensvatbare toestand. Samen met de andere caspase-doelwitten (zoals
laminen, actine-regulatoren en celadhesie-eiwitten) draagt dit bij aan een ordelijk en gecontroleerd afbraakproces van de cel.
2|Page
