Innate immune system: Immuunsysteem is geëvolueerd tegen pathogenen, maar er is ook
auto-immuniteit. Na infectie gaat de pathogeen de macrofaag in weefsel activeren die
PRRs hebben. Je krijgt phagocytosis. Later bindt complement aan pathogeen om ankers te
vormen voor macrofagen om te fagocyteren, ook helpt het Fcr gedeelte van gebonden
antilichamen gezien macrofagen dit kunnen herkennen voor fagocytose. Macrofagen
scheiden chemo- en cytokinen uit, chemokines zijn cytokines die bij een andere cel zorgen
dat ze gaan bewegen. Ontsteking is door cytokines en chemokines waardoor er een influx
van plasma met complementfactoren, neutrofielen en monocyten komt. Van immature
monocyt naar mature monocyt door TLR dimerisatie en activatie van transcriptiefactoren
die genen activeren. Complement op pathogeen splits in twee actieve producten leidend tot
een complement cascade. Complement wil je niet activeren in de bloedbaan omdat dan
complement activatie leidt tot het doorlaatbaar worden van al je bloedvaten, je krijgt een
anafylactische shock door al het uittredende vocht.Bij parasieten zijn lokaal basofielen en
eosinofielen. Bij een grote ontsteking worden immature dendritische cellen geactiveerd en
mature en richting de lymfeklier gaan. Dendritsiche cel is fagocytisch, niet om op te ruimen
maar om T-cellen te activeren. Bij activatie maken ze chemokine receptoren waardoor ze in
de lymfeklieren terecht kunnen komen via chemokine gradient. Dendrieten zetten geen
B-cellen aan.
Acquired T-cell response: Dendriet treed uit in T-cel zone door de aantrekkende
chemokines. Elke T-cel heeft zijn eigen T-cel receptor die uniform op die cel is. 1/100000
cellen herkennen hetzelfde. De variatie in receptor komt door de VDJ en - segmenten.
MHC1 naar CD8 cytotoxische cellen, MHC2 naar CD4 T-helper cellen. T-cel bind met
dendriet, als het niet juist is dan gaat de dendriet naar een andere lymfeklier. Wel
herkenning is signaal 1, dan gaat de dendriet andere signalen afgeven 2 en 3, dan na
loslaat signaal en is er klonale expansie, hierna gaan er T-cellen uittreden uit de bloedbaan
en gaan ze naar het infectie gebied. Sommige blijven in de zone. Signaal 1 is antigeen.
Immunologische synaps is waar APC en T-cell binden om signaal uit te wisselen. Synaps
heeft twee domeinen; cSMAC en pSMAC. cSMAC ligt centraal en p is peripheral.
PAthogeen wordt opgenomen, afgebroken en op MHC1/2 door TLR trigger matureren en
upreguleren MHC, en co-stimulatoire moleculen. T-cel bindt is signaal 1 door binding MHC
met peptide, dit is activatiesignaal. Nu wordt er gecheckt of APC maturatie door pathogeen
komt, hiervoor is co-stimulatoir signaal nodig. Dit zijn CD80/86 op APC die binden met
CD28 op T-cel. CD80/86 upregulatie door TLR trigeer door pathogeen. Signaal 3 is
cytokinen, dit zegt de T-cel wat het moet doen. Signaal 4 is homing signaal waardoor de cel
weet waar het moet zijn.
- Probleem bij tumor antigenen is dat er geen co-stimulatie is doordat het antigeen wel
niet-zelf is, maar de cel die de tumor antigen maakt wel.
CTL chekct of een cel presenteert wat het heeft geactiveerd, zo ja dan doden van het geen
dat het antigen tot expressie brengt. FIG9.33. Door pathogeen en TLR die getriggerd word
kan APC instructie geven tot welke Th cel de CD4 moet worden. Geen TLR trigger is TGF-b
of IL-10 om Treg te activeren die immuunsysteem downmoduleert.
Acquired B-cell response: Elke cel heeft zijn eigen B-cel receptor. B-cel receptor herkent
driedimensionale antigeen. De receptor is een membraangebonden antistof. Fab,
fragment of antigen binding is de arm de Fc constant is de staart van het antilichaam. B-cel
receptor herkent dus geen MHC geladen peptiden. B-cel wordt gevormd in beenmerg,
naïeve B-cellen zetten Ig-M of Ig-D. Alles wat net gemaakt is in beenmerg wordt gecheckt op
, autoreactivteit en gaat apoptosis en als de check goed is gaat het naar lymfoide organen.
Voor T-cellen is dit in de thymus. Dit process van checken in Twee soorten B-cellen; Een
herkent een polyvalent antigeen, dit triggert heel veel receptoren, signaal 1. Als je alleen
signaal 1 krijgt ga je in apoptose, B-cel moet co-stimulatoir signaal krijgen om gered te
worden. Signaal 2 is hier door TLR, pathogeen aanwezigheid wordt bevestigd, dit is
anti-apoptotisch en deling signaal. IgM is fijn want het is een snelle respons De aviditeit
wordt groter door meerdere bindingspartners uit te scheiden. IgM is zelf niet heel affien dus
bij uitscheiding zijn ze een multimeercomplex, de staarten zijn niet vrij dus geen directe
opsonisatie, maar complement kan binden met IgM waardoor er toch opsonisatie kan zijn.
Dit is allemaal thymus independent. Opsonines zoals IgG gebonden aan pathogeen haar
Fc dat door FcR herkend kan worden en complement. De thymus-dependent cellen
worden geactiveerd door T-cellen. Je krijgt kiemcentra je krijgt plasmablasten, die kortleven
en antistof secreteren en de plasmacellen een deel gaat naar beenmerg waar ze zich
inkapselen in survival niches waar ze het tientallen jaren kunnen overleven. Niet bij elke
infectie of vaccinatie gaan ze naar het beenmerg en hoe lang dit ook blijft verschilt ook. Altijd
na een paar maanden zakken je antistoffen door plasmablasten die dood gaan en dus geen
antistof meer extra maken. Je hoopt dat je basis niveau hoog genoeg blijft voor
bescherming. BCR signaal 1 is antigeen, het zet het op MHC1 en upreguleert costimulator.
B-cel gaat naar T-cel en andersoms waardoor ze elkaar zien in het midden. Dan komt een
CD4 T-cel asl deze MHC1 herkent met het juiste peptide heb je signaal 2 door de
costimulation door binding van CD40 en CD40L. Signaal 3 is CD4 die cytokinen uitscheidt
om mogelijk antistof klasse switch en germinal center reaction om affiniteit te verhogen.
CFSE: Je kan B-cellen isoleren en geef je een groene kleurstof die intracellulair aan
structuren bindt. Na een halfuur was je de dye weg. Deze zet je in kweek en als ze
dochtercellen hebben is de dye verdeeld over de dochtercellen, dit gaat zo door. Uiteindelijk
kijk je naar de intensiteit van de fluorescentie. Na
activatie van B-cellen wordt een deel meteen
plasmablast, sommige B-cellen veranderen in vroege
memory B-cellen maken IgM en kunnen nieuwe
germinal centers maken bij herinfectie. Een deel gaat
terug naar B-cel zone en naar germinal center waar
ze een dark zone vormen. Na deling in germinal
center kunnen ze weer de thymus dependent route
op, deze cyclus blijft herhalen en dan wordt de cel
switched memory b-cel of plasmablast/plasmacel.
Het voortdurend contact met de Th-cellen zorgt voor klasse switching en affiniteit verhoging
van receptor. Class switching = isotype switching, een recombinatie process waardoor je
de Ig- veranderd. Upstream van constante domeinen zit een switch regio, T cel zegt breng
de switch met een andere switch in loop en recombineer waardoor je VDJ upstream zet van
de Ig- die je wilt. Hij kan nu alleen recombineren naar het geen wat downstream ligt van de
switch regio die is gekozen. IL-21 is IgG3,1 en IgA, IL-4 is IgG1 en IgE. Verschillende
antistoffen hebben verschillende functies zie dia43. In de darkzone worden de loops voor
herkenning gemuteerd, je krijgt beter en slechter affiene BCR. Vervolgens leidt affiniteit tot
het oppakken van antigeen van dendritische cel waardoor ze weer met Th kunnen binden en
weer terug naar dark zone, de niet affiene die kunnen niet antigeen oppakken en je krijgt dus
selectie voor de meest affiniteit. Door mutatie kan er ook kanker ontstaan.
auto-immuniteit. Na infectie gaat de pathogeen de macrofaag in weefsel activeren die
PRRs hebben. Je krijgt phagocytosis. Later bindt complement aan pathogeen om ankers te
vormen voor macrofagen om te fagocyteren, ook helpt het Fcr gedeelte van gebonden
antilichamen gezien macrofagen dit kunnen herkennen voor fagocytose. Macrofagen
scheiden chemo- en cytokinen uit, chemokines zijn cytokines die bij een andere cel zorgen
dat ze gaan bewegen. Ontsteking is door cytokines en chemokines waardoor er een influx
van plasma met complementfactoren, neutrofielen en monocyten komt. Van immature
monocyt naar mature monocyt door TLR dimerisatie en activatie van transcriptiefactoren
die genen activeren. Complement op pathogeen splits in twee actieve producten leidend tot
een complement cascade. Complement wil je niet activeren in de bloedbaan omdat dan
complement activatie leidt tot het doorlaatbaar worden van al je bloedvaten, je krijgt een
anafylactische shock door al het uittredende vocht.Bij parasieten zijn lokaal basofielen en
eosinofielen. Bij een grote ontsteking worden immature dendritische cellen geactiveerd en
mature en richting de lymfeklier gaan. Dendritsiche cel is fagocytisch, niet om op te ruimen
maar om T-cellen te activeren. Bij activatie maken ze chemokine receptoren waardoor ze in
de lymfeklieren terecht kunnen komen via chemokine gradient. Dendrieten zetten geen
B-cellen aan.
Acquired T-cell response: Dendriet treed uit in T-cel zone door de aantrekkende
chemokines. Elke T-cel heeft zijn eigen T-cel receptor die uniform op die cel is. 1/100000
cellen herkennen hetzelfde. De variatie in receptor komt door de VDJ en - segmenten.
MHC1 naar CD8 cytotoxische cellen, MHC2 naar CD4 T-helper cellen. T-cel bind met
dendriet, als het niet juist is dan gaat de dendriet naar een andere lymfeklier. Wel
herkenning is signaal 1, dan gaat de dendriet andere signalen afgeven 2 en 3, dan na
loslaat signaal en is er klonale expansie, hierna gaan er T-cellen uittreden uit de bloedbaan
en gaan ze naar het infectie gebied. Sommige blijven in de zone. Signaal 1 is antigeen.
Immunologische synaps is waar APC en T-cell binden om signaal uit te wisselen. Synaps
heeft twee domeinen; cSMAC en pSMAC. cSMAC ligt centraal en p is peripheral.
PAthogeen wordt opgenomen, afgebroken en op MHC1/2 door TLR trigger matureren en
upreguleren MHC, en co-stimulatoire moleculen. T-cel bindt is signaal 1 door binding MHC
met peptide, dit is activatiesignaal. Nu wordt er gecheckt of APC maturatie door pathogeen
komt, hiervoor is co-stimulatoir signaal nodig. Dit zijn CD80/86 op APC die binden met
CD28 op T-cel. CD80/86 upregulatie door TLR trigeer door pathogeen. Signaal 3 is
cytokinen, dit zegt de T-cel wat het moet doen. Signaal 4 is homing signaal waardoor de cel
weet waar het moet zijn.
- Probleem bij tumor antigenen is dat er geen co-stimulatie is doordat het antigeen wel
niet-zelf is, maar de cel die de tumor antigen maakt wel.
CTL chekct of een cel presenteert wat het heeft geactiveerd, zo ja dan doden van het geen
dat het antigen tot expressie brengt. FIG9.33. Door pathogeen en TLR die getriggerd word
kan APC instructie geven tot welke Th cel de CD4 moet worden. Geen TLR trigger is TGF-b
of IL-10 om Treg te activeren die immuunsysteem downmoduleert.
Acquired B-cell response: Elke cel heeft zijn eigen B-cel receptor. B-cel receptor herkent
driedimensionale antigeen. De receptor is een membraangebonden antistof. Fab,
fragment of antigen binding is de arm de Fc constant is de staart van het antilichaam. B-cel
receptor herkent dus geen MHC geladen peptiden. B-cel wordt gevormd in beenmerg,
naïeve B-cellen zetten Ig-M of Ig-D. Alles wat net gemaakt is in beenmerg wordt gecheckt op
, autoreactivteit en gaat apoptosis en als de check goed is gaat het naar lymfoide organen.
Voor T-cellen is dit in de thymus. Dit process van checken in Twee soorten B-cellen; Een
herkent een polyvalent antigeen, dit triggert heel veel receptoren, signaal 1. Als je alleen
signaal 1 krijgt ga je in apoptose, B-cel moet co-stimulatoir signaal krijgen om gered te
worden. Signaal 2 is hier door TLR, pathogeen aanwezigheid wordt bevestigd, dit is
anti-apoptotisch en deling signaal. IgM is fijn want het is een snelle respons De aviditeit
wordt groter door meerdere bindingspartners uit te scheiden. IgM is zelf niet heel affien dus
bij uitscheiding zijn ze een multimeercomplex, de staarten zijn niet vrij dus geen directe
opsonisatie, maar complement kan binden met IgM waardoor er toch opsonisatie kan zijn.
Dit is allemaal thymus independent. Opsonines zoals IgG gebonden aan pathogeen haar
Fc dat door FcR herkend kan worden en complement. De thymus-dependent cellen
worden geactiveerd door T-cellen. Je krijgt kiemcentra je krijgt plasmablasten, die kortleven
en antistof secreteren en de plasmacellen een deel gaat naar beenmerg waar ze zich
inkapselen in survival niches waar ze het tientallen jaren kunnen overleven. Niet bij elke
infectie of vaccinatie gaan ze naar het beenmerg en hoe lang dit ook blijft verschilt ook. Altijd
na een paar maanden zakken je antistoffen door plasmablasten die dood gaan en dus geen
antistof meer extra maken. Je hoopt dat je basis niveau hoog genoeg blijft voor
bescherming. BCR signaal 1 is antigeen, het zet het op MHC1 en upreguleert costimulator.
B-cel gaat naar T-cel en andersoms waardoor ze elkaar zien in het midden. Dan komt een
CD4 T-cel asl deze MHC1 herkent met het juiste peptide heb je signaal 2 door de
costimulation door binding van CD40 en CD40L. Signaal 3 is CD4 die cytokinen uitscheidt
om mogelijk antistof klasse switch en germinal center reaction om affiniteit te verhogen.
CFSE: Je kan B-cellen isoleren en geef je een groene kleurstof die intracellulair aan
structuren bindt. Na een halfuur was je de dye weg. Deze zet je in kweek en als ze
dochtercellen hebben is de dye verdeeld over de dochtercellen, dit gaat zo door. Uiteindelijk
kijk je naar de intensiteit van de fluorescentie. Na
activatie van B-cellen wordt een deel meteen
plasmablast, sommige B-cellen veranderen in vroege
memory B-cellen maken IgM en kunnen nieuwe
germinal centers maken bij herinfectie. Een deel gaat
terug naar B-cel zone en naar germinal center waar
ze een dark zone vormen. Na deling in germinal
center kunnen ze weer de thymus dependent route
op, deze cyclus blijft herhalen en dan wordt de cel
switched memory b-cel of plasmablast/plasmacel.
Het voortdurend contact met de Th-cellen zorgt voor klasse switching en affiniteit verhoging
van receptor. Class switching = isotype switching, een recombinatie process waardoor je
de Ig- veranderd. Upstream van constante domeinen zit een switch regio, T cel zegt breng
de switch met een andere switch in loop en recombineer waardoor je VDJ upstream zet van
de Ig- die je wilt. Hij kan nu alleen recombineren naar het geen wat downstream ligt van de
switch regio die is gekozen. IL-21 is IgG3,1 en IgA, IL-4 is IgG1 en IgE. Verschillende
antistoffen hebben verschillende functies zie dia43. In de darkzone worden de loops voor
herkenning gemuteerd, je krijgt beter en slechter affiene BCR. Vervolgens leidt affiniteit tot
het oppakken van antigeen van dendritische cel waardoor ze weer met Th kunnen binden en
weer terug naar dark zone, de niet affiene die kunnen niet antigeen oppakken en je krijgt dus
selectie voor de meest affiniteit. Door mutatie kan er ook kanker ontstaan.
