Inleiding en historiek
Medische genetica wordt nu ook belangrijk binnen de geneeskunde
- Zeldzame genetische aandoeningen verdienen aandacht
- Veel ziekten hebben een genetische oorzaak
- Kennis van genetica wordt belangrijker voor elke zorgverlener → groeiende kennis
- Evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
- Op basis van genetisch profiel van een patiënt bepalen welk geneesmiddel het meest geschikt is
Medische genetica is een relatief jonge wetenschap
→ eind 19e eeuw
- Gregor Mendel is de voorvader van de genetica
▪ Bestudeerd monogenetische eigenschappen van erwten
▪ Op basis van observatie stelt hij de wetten van Mendel op
▪ Begrippen: dominant en recessief
- 1879: chromosomen in mitose
- 1900: Mendel’s ontdekking wordt bevestigd
- 1902: bradydactylie (korte vingers) ontdekt als overdraagbare eigenschap
- 1909: inborn error of metabolism → stofwisselingsziektes
- 1910: drosophila (fruitvliegjes) genen op chromosomen
- 1935: cytogenetische map van drosophila
- 1941: 1-gen-1-eiwit theorie
- 1944: DNA is de basis van de genetische informatie
- 1953: ontrafeling van de dubbele helix
▪ Crick en Watson
▪ Publicatie van deze bevinding was 1 pagina lang → nobelprijs
- 1956: mens heeft 46 chromosomen
▪ Door bestuderen van genoom in longcellen
▪ Eerst werd er gedacht dat mensen 48 chromosomen hadden
- 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens
▪ Er wordt aangetoond dat het syndroom van Down een genetische afwijking als oorzaak heeft
- Jaren ‘50 en ‘60: start van genetische centra
▪ Aanvankelijk alleen chromosoomonderzoek
- 1980: eerste DNA-analyse (sequencing) van het hemoglobinegen
- 1990: humaan genoom project
▪ Verschillende labo’s wereldwijd, academische wereld, industrie en niet-commerciële organisaties
werken samen
▪ Doel: ontrafeling van menselijk genoom in 15 jaar → maar 11 jaar geduurd
▪ Sequentiebepaling van 3 miljard nucleotiden
▪ Budget 3 miljard dollar
- Nu: minder dan duizend euro en een paar dagen om je eigen DNA te sequencen
Van de 20.000 genen in het menselijk genoom is van 5% gekend waar ze voor coderen
Huidige uitdagingen in de medische genetica
- Niet meer heel waarschijnlijk om een nieuw gen te ontdekken
- Epigenetica = aan/uitzetten genen dmv methylgroep
- Next generation sequencing → snel en efficiënt genoom sequencing
- Interpretatie van niet-coderend deel van genoom
,- Single molecule genome sequencing → kleinere delen aflezen
- Meer netwerking tussen onderzoekers en wetenschappers
Basisbegrippen uit de genetica
Menselijk genoom
- Nucleair genoom
▪ 23 verschillende chromosomen met
▪ 20.000 genen
▪ 3 miljard nucleotiden
▪ Haploïd
- Mitochondriaal genoom
▪ Bevindt zich in de mitochondriën
▪ Veel kleiner
DNA
- 2 meter lang, maar wordt heel compact opgerold in
chromosomen om in de kern te passen
- 2 polynucleotideketens in tegenovergestelde richting
vormen een dubbele helix
▪ Parallel maar in een verschillende richting
▪ Basenparing: C + G en T + A
- Vorming van nucleosomen = 8 histonen en ca. 200 baseparen
- Chromatinevezels winden zich tot lussen
- Bij maximale condensatie (bv. In metafase) is DNA streng
gereduceerd naar 1/10.000 van zijn oorspronkelijke lengte
- Belang van het georganiseerd opwinden is omdat ze gelijk verdeeld
moeten worden bij de mitose
Genen liggen op chromosomen → gen is een segment van de dubbele
helix
→ DNA codeert, eiwit bepaalt fenotype
Replicatie is belangrijk voor mitose
- Transcriptie is het overschrijven DNA naar mRNA (eiwitten kunnen
niet in de kern gemaakt worden)
- Translatie is aflezen van mRNA voor het aanmaken van eiwitten
Genen coderen voor de opbouw van eiwitten
→ niet-coderende genen coderen voor RNA(maakt deel uit van
ribosomen en RNA-polymerase)
2
,H5: Chromosomale afwijkingen
Te kennen
• wanneer komen chromosomale afwijkingen voor?
• structuur van een chromosoom (centromeer, telomeer)
• principes van FISH, MLPA, array, WGS
• afwijkingen in het aantal chromosomen
• afwijkingen in de structuur van de chromosomen
• ongebalanceerde/gebalanceerde veranderingen
• mosaïcisme
• incidentie van chromosoomafwijkingen
Voorkomen van chromosomale afwijkingen
- Bij spontaan miskraam (1/8 zwangerschappen einidgen in miskraam)
▪ Ongeveer 50% van de embryo’s die spontaan aborteren in het eerste trimester
- Bij kinderen met aangeboren afwijking en/of cognitieve beperking
▪ 0,5 tot 1% van levendgeboren kinderen
- Bij fertiliteitsproblemen (vanaf 1 jaar)
▪ Turner syndroom en Klinefelter syndroom
- Vaak bij kankercellen (genetisch: je geeft niet alles door/ erfelijk: je geeft het door via de gameten)
- Bij gezonde individuen kunnen er ook kleine structurele variaties (deleties en duplicaties) en gebalanceerde
translocaties aanwezig zijn
Elk chromosoom heeft een centromeer, een korte arm p en een lange arm q
→ Onderverdeling van armen in zones → Zones
onderverdelen in subzones regio’s nummeren om
ze te benoemen:
- Metacentrisch: armen ongeveer even lang
- Subcentrisch: p arm < q arm
- Acrocentrisch (centromeer ligt bijna aan
uiteinde: geen p arm) → chromosoom 13, 14,
15, 21 en 22 op uiteinden van chromosomen
zitten telomeren
Karyotypering
Voordelen
- Genoomwijde analyse
▪ Meteen alle chromosomen tegelijk
- Opsporen van gebalanceerde en niet-gebalanceerde afwijkingen
- Relatief eenvoudig
Nadelen
- Nood aan delende cellen
▪ Kan alleen bestudeerd worden op moment dat cel deelt
3
, ▪ Hoe vroeger cel in deling, hoe minder gecondenseerd chromosomen zijn, hoe beter de geneticus
analyse kan uitvoeren
▪ Grotere resolutie bij minder compacte chromosomen
- Tijdrovend
▪ Cellen in cultuur brengen en kleuren
- Sterk visueel gebaseerd
▪ Kleine variaties detecteren is niet gemakkelijk
- Beperkt resolutievermogen
▪ Grof onderzoek → kleine afwijkingen kunnen niet worden vastgesteld
▪ Deleties kleiner dan 3 à 5 miljoen nucleotiden zijn niet detecteerbaar
▪ 3 miljoen nucleotiden ≈ 50 genen
Afhankelijk van welk moment in de celdelingscyclus hebben chromosomen
- 1 korte en 1 lange arm = chromatiden
- 2 korte en 2 lange armen
FISH: dysmorfen beschrijven
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification )
- Gehele genomische DNA vd patiënt kleuren en controleren met controle DNA om dan genoomwijd een beeld
te zien: is er iets te veel (Bepaalde kleur)
WGS: whole genome sequencing
Chromosoom afwijkingen
1. Gen dosis, balans en onbalans
- Monosomie vs. Trisomie
- Subchromosomale aneuploidie
4
Medische genetica wordt nu ook belangrijk binnen de geneeskunde
- Zeldzame genetische aandoeningen verdienen aandacht
- Veel ziekten hebben een genetische oorzaak
- Kennis van genetica wordt belangrijker voor elke zorgverlener → groeiende kennis
- Evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
- Op basis van genetisch profiel van een patiënt bepalen welk geneesmiddel het meest geschikt is
Medische genetica is een relatief jonge wetenschap
→ eind 19e eeuw
- Gregor Mendel is de voorvader van de genetica
▪ Bestudeerd monogenetische eigenschappen van erwten
▪ Op basis van observatie stelt hij de wetten van Mendel op
▪ Begrippen: dominant en recessief
- 1879: chromosomen in mitose
- 1900: Mendel’s ontdekking wordt bevestigd
- 1902: bradydactylie (korte vingers) ontdekt als overdraagbare eigenschap
- 1909: inborn error of metabolism → stofwisselingsziektes
- 1910: drosophila (fruitvliegjes) genen op chromosomen
- 1935: cytogenetische map van drosophila
- 1941: 1-gen-1-eiwit theorie
- 1944: DNA is de basis van de genetische informatie
- 1953: ontrafeling van de dubbele helix
▪ Crick en Watson
▪ Publicatie van deze bevinding was 1 pagina lang → nobelprijs
- 1956: mens heeft 46 chromosomen
▪ Door bestuderen van genoom in longcellen
▪ Eerst werd er gedacht dat mensen 48 chromosomen hadden
- 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens
▪ Er wordt aangetoond dat het syndroom van Down een genetische afwijking als oorzaak heeft
- Jaren ‘50 en ‘60: start van genetische centra
▪ Aanvankelijk alleen chromosoomonderzoek
- 1980: eerste DNA-analyse (sequencing) van het hemoglobinegen
- 1990: humaan genoom project
▪ Verschillende labo’s wereldwijd, academische wereld, industrie en niet-commerciële organisaties
werken samen
▪ Doel: ontrafeling van menselijk genoom in 15 jaar → maar 11 jaar geduurd
▪ Sequentiebepaling van 3 miljard nucleotiden
▪ Budget 3 miljard dollar
- Nu: minder dan duizend euro en een paar dagen om je eigen DNA te sequencen
Van de 20.000 genen in het menselijk genoom is van 5% gekend waar ze voor coderen
Huidige uitdagingen in de medische genetica
- Niet meer heel waarschijnlijk om een nieuw gen te ontdekken
- Epigenetica = aan/uitzetten genen dmv methylgroep
- Next generation sequencing → snel en efficiënt genoom sequencing
- Interpretatie van niet-coderend deel van genoom
,- Single molecule genome sequencing → kleinere delen aflezen
- Meer netwerking tussen onderzoekers en wetenschappers
Basisbegrippen uit de genetica
Menselijk genoom
- Nucleair genoom
▪ 23 verschillende chromosomen met
▪ 20.000 genen
▪ 3 miljard nucleotiden
▪ Haploïd
- Mitochondriaal genoom
▪ Bevindt zich in de mitochondriën
▪ Veel kleiner
DNA
- 2 meter lang, maar wordt heel compact opgerold in
chromosomen om in de kern te passen
- 2 polynucleotideketens in tegenovergestelde richting
vormen een dubbele helix
▪ Parallel maar in een verschillende richting
▪ Basenparing: C + G en T + A
- Vorming van nucleosomen = 8 histonen en ca. 200 baseparen
- Chromatinevezels winden zich tot lussen
- Bij maximale condensatie (bv. In metafase) is DNA streng
gereduceerd naar 1/10.000 van zijn oorspronkelijke lengte
- Belang van het georganiseerd opwinden is omdat ze gelijk verdeeld
moeten worden bij de mitose
Genen liggen op chromosomen → gen is een segment van de dubbele
helix
→ DNA codeert, eiwit bepaalt fenotype
Replicatie is belangrijk voor mitose
- Transcriptie is het overschrijven DNA naar mRNA (eiwitten kunnen
niet in de kern gemaakt worden)
- Translatie is aflezen van mRNA voor het aanmaken van eiwitten
Genen coderen voor de opbouw van eiwitten
→ niet-coderende genen coderen voor RNA(maakt deel uit van
ribosomen en RNA-polymerase)
2
,H5: Chromosomale afwijkingen
Te kennen
• wanneer komen chromosomale afwijkingen voor?
• structuur van een chromosoom (centromeer, telomeer)
• principes van FISH, MLPA, array, WGS
• afwijkingen in het aantal chromosomen
• afwijkingen in de structuur van de chromosomen
• ongebalanceerde/gebalanceerde veranderingen
• mosaïcisme
• incidentie van chromosoomafwijkingen
Voorkomen van chromosomale afwijkingen
- Bij spontaan miskraam (1/8 zwangerschappen einidgen in miskraam)
▪ Ongeveer 50% van de embryo’s die spontaan aborteren in het eerste trimester
- Bij kinderen met aangeboren afwijking en/of cognitieve beperking
▪ 0,5 tot 1% van levendgeboren kinderen
- Bij fertiliteitsproblemen (vanaf 1 jaar)
▪ Turner syndroom en Klinefelter syndroom
- Vaak bij kankercellen (genetisch: je geeft niet alles door/ erfelijk: je geeft het door via de gameten)
- Bij gezonde individuen kunnen er ook kleine structurele variaties (deleties en duplicaties) en gebalanceerde
translocaties aanwezig zijn
Elk chromosoom heeft een centromeer, een korte arm p en een lange arm q
→ Onderverdeling van armen in zones → Zones
onderverdelen in subzones regio’s nummeren om
ze te benoemen:
- Metacentrisch: armen ongeveer even lang
- Subcentrisch: p arm < q arm
- Acrocentrisch (centromeer ligt bijna aan
uiteinde: geen p arm) → chromosoom 13, 14,
15, 21 en 22 op uiteinden van chromosomen
zitten telomeren
Karyotypering
Voordelen
- Genoomwijde analyse
▪ Meteen alle chromosomen tegelijk
- Opsporen van gebalanceerde en niet-gebalanceerde afwijkingen
- Relatief eenvoudig
Nadelen
- Nood aan delende cellen
▪ Kan alleen bestudeerd worden op moment dat cel deelt
3
, ▪ Hoe vroeger cel in deling, hoe minder gecondenseerd chromosomen zijn, hoe beter de geneticus
analyse kan uitvoeren
▪ Grotere resolutie bij minder compacte chromosomen
- Tijdrovend
▪ Cellen in cultuur brengen en kleuren
- Sterk visueel gebaseerd
▪ Kleine variaties detecteren is niet gemakkelijk
- Beperkt resolutievermogen
▪ Grof onderzoek → kleine afwijkingen kunnen niet worden vastgesteld
▪ Deleties kleiner dan 3 à 5 miljoen nucleotiden zijn niet detecteerbaar
▪ 3 miljoen nucleotiden ≈ 50 genen
Afhankelijk van welk moment in de celdelingscyclus hebben chromosomen
- 1 korte en 1 lange arm = chromatiden
- 2 korte en 2 lange armen
FISH: dysmorfen beschrijven
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification )
- Gehele genomische DNA vd patiënt kleuren en controleren met controle DNA om dan genoomwijd een beeld
te zien: is er iets te veel (Bepaalde kleur)
WGS: whole genome sequencing
Chromosoom afwijkingen
1. Gen dosis, balans en onbalans
- Monosomie vs. Trisomie
- Subchromosomale aneuploidie
4
