SAMENVATTING MEDISCHE GENETICA EN EMBRYOLOGIE
Geneeskunde BA1SEM2 2025-2026
GENETICA
HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Belang en geschiedenis
Waarom?
- Deel van de geneeskunde dat zich bezighoudt met erfelijkheid $
- Zeldzame genetische aandoeningen verdienen ook aandacht
- Veel ziekte hebben een genetische basis of oorzaak
- Kennis van genetica wordt belangrijk voor elke zorgverlener
- Evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
Geschiedenis
- 1879: chromosomen in mitose (flemming)
- 1953: ontrafeling van de DNA dubbele helix (rosalind franklin)
- 1956: de mens heeft 46 chromosomen (Albert levan en Joe hin Tijo)
- 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens (kinderarts jerome lejeune)
Oorzaak syndroom van down ontdekt
Huidige uitdagingen in de Medische genetica
- Revolutie #1: Human Genome project (2001)
o Het human genoom project: wilde in 15 jaar een ontrafeling hebbe van het
menselijke genoom, kunnen ze nu op een dag
- Revolutie #2: Next Generation Sequencing (2007)
- Uitdaging #1: interpretatie van de niet-coderende delen van het genoom
- Uitdaging #2: epigenetica
- Uitdaging #3: polygenic risk scores (PRS)
Het menselijke genoom
- mitochondriaal genoom
- nucleair genoom(haploid)
o 23 verschillende chromosomen
o ongeveer 22.000 genen
o 3 miljard nucleotiden (basen)
o Nucleosoom: DNA draad die rond histonen is gebonden
DNA= 2 polynucleotideketens in tegenovergestelde richting vormen een dubbele helix
maximale condensatie (vb. metafase): DNA streng is gereduceerd naar ongeveer 1/10.000 van zijn
oorspronkelijke lengte
1
,Genen liggen op een chromosoom
Het centrale dogma van de moleculaire biologie
HOOFDSTUK 5: Cytogenetica
Wat te kennen ?
- Wanneer komen chromosomale afwijkingen voor?
- Structuur van een chromosoom (centromeer, telomeer)
- Principes van FISH, MPLA, array en WGS
- Afwijkingen in het aantal chromosomen
- Afwijkingen in de structuur van de chromosomen
- Ongebalanceerde en gebalanceerde veranderingen
- Mosaïcisme
- Incidentie van chromosoomafwijkingen
Wanneer komen chromosomale afwijkingen voor?
- bij spontaan miskraam: ongeveer 50% van de embryo’s die spontaan aborteren (1e trim.)
- bij kinderen met aangeboren afwijkingen en/of cognitieve beperkingen: 0,5 tot 1% van
levendgeboren kinderen (chromosoom afwijking is meestal niet 1 probleem vaak invloed
op meerdere orgaanstelsels
- bij fertiliteitsproblemen: Turner syndroom, Klinefelter syndroom
- vaak bij kanker (altijd genetisch, niet erfelijk alleen geslachtscellen zijn erfelijk)
- bij gezonde individuen: kleine structurele variaties (deleties en duplicaties), gebalanceerde
translocaties (je kunt drager zijn van een chromosoomafwijking zonder dat je dit weet)
1/8 zwangerschappen eindigt in een miskraam
Klinische indicaties voor chromosoom en genoom analyse
- vroege groei- en ontwikkelingsproblemen
- doodgeboorte en neonataal overlijden
- Fertiliteitsproblemen
- structurele karakterisatie van genomische afwijking en segregatie
2
, - neoplasie
- zwangerschap
genetisch: mutatie moet niet in de geslachtschromosomen zitten
erfelijk: mutatie zit in de geslachtschromosomen en wordt doorgegeven
Structuur van een chromosoom
- Q-arm= lange arm
- P-arm= korte arm
- Centromeer: bij de celdeling worden de chromatiden hier uit elkaar getrokken
Verschillende soorten chromosomen
- Metacentrisch: de korte arm en de lange arm hebben dezelfde lengte
- Submetacentrisch: korte arm is korter dan lange arm
- Acrocentrisch: geen korte arm
Voor en nadelen van karyotypering
= spoort afwijkingen op in de structuur van de chromosomen en het aantal, dit wordt gedaan in het
bloed (chromosomen zijn het best zichtbaar tijdens de mitose)
Voordelen
- genoomwijde analyse: meteen alle chromosomen tegenlijk
- opsporen van gebalanceerde en niet-gebalanceerde afwijkingen
- Relatief eenvoudig
Nadelen
- Nood aan delende cellen
o Kan alleen bestudeerd worden op moment dat cel deelt
o Hoe vroeger cel in deling, hoe minder gecondeseerd chromosomen zijn, hoe beter de
geneticus analyse kan uitvoeren
o Grotere resolutie bij minder compacte chromosomen
- Tijdrovend : cellen in cultuur brengen en kleuren
- Sterk visueel gebaseerd : kleine variaties detecteren is niet makkelijk
- Beperkt resolutievermogen van het chromosomenonderzoek
o Grof onderzoek kleine afwijkingen kunnen niet worden vastgesteld
o Deleties kleiner dan 3 a 5 miljoen nucleotiden zijn niet detecteerbaar
o 3 miljoen nucleotiden= ongeveer 50 genen
o Willen weten of er een stuk van het chromosoom te veel is of een stuk te weinig is
(kijken naar lichte en donkere banden)
Resolutie van de verschillende technieken
kilobase (kb): 1,000
baseparen (103 bp)
3
, megabase (Mb): 1 miljoen basparen (106 bp)
FISH: fluorescente in situ hybridisatie
- Aantal chromosmen bepalen door probes te hybridiseren aan het genoom
o Probes waarvan je weet dat die hybridiseren aan de doelsequentie
o Aantal kopietjes van die sequentie bepalen
o Kiest een stuk van je chromosoom en geeft daar een kleur aan (deze kleur dan tellen)
- Toepassen op chromosomen in metafase of interfase
- Numerieke en strcuturele afwijkingen detecteren
- Bv 13q14 groen en 21q22 oranje
- Nadelen: moet gericht zijn
o Op voorhand weten naar welke regio je wil kijken
o Klinische diagnose al hebben en deze dan bevestigen
MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)
- Meest gebruikte techniek voor het opsporen van kleine deleties en duplicaties (single of multi
exon deleties)
- Kijk naar maximum 50 stukken in het genoom
- Regio definiëren die je wil onderzoeken
- Probes binden aan DNA: Twee kleine DNA-stukjes (“probes”) hechten naast elkaar op een
specifiek gen.
- Ligation (aan elkaar plakken): Alleen als beide probes perfect passen, worden ze aan elkaar
gekoppeld.
- PCR-amplificatie: De gekoppelde probes worden met PCR vermenigvuldigd.
- Meten van hoeveelheid: De hoeveelheid PCR-product wordt gemeten:
o minder signaal → deletie (stuk DNA ontbreekt)
o meer signaal → duplicatie (extra DNA
- multiplex PCR: detectie van CNV
- tot 50 ≠ DNA of RNA sequentie
geen detectie van:
- polyploïdie (triploïdie etc.)
4
Geneeskunde BA1SEM2 2025-2026
GENETICA
HOOFDSTUK 1: INLEIDING
Belang en geschiedenis
Waarom?
- Deel van de geneeskunde dat zich bezighoudt met erfelijkheid $
- Zeldzame genetische aandoeningen verdienen ook aandacht
- Veel ziekte hebben een genetische basis of oorzaak
- Kennis van genetica wordt belangrijk voor elke zorgverlener
- Evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
Geschiedenis
- 1879: chromosomen in mitose (flemming)
- 1953: ontrafeling van de DNA dubbele helix (rosalind franklin)
- 1956: de mens heeft 46 chromosomen (Albert levan en Joe hin Tijo)
- 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens (kinderarts jerome lejeune)
Oorzaak syndroom van down ontdekt
Huidige uitdagingen in de Medische genetica
- Revolutie #1: Human Genome project (2001)
o Het human genoom project: wilde in 15 jaar een ontrafeling hebbe van het
menselijke genoom, kunnen ze nu op een dag
- Revolutie #2: Next Generation Sequencing (2007)
- Uitdaging #1: interpretatie van de niet-coderende delen van het genoom
- Uitdaging #2: epigenetica
- Uitdaging #3: polygenic risk scores (PRS)
Het menselijke genoom
- mitochondriaal genoom
- nucleair genoom(haploid)
o 23 verschillende chromosomen
o ongeveer 22.000 genen
o 3 miljard nucleotiden (basen)
o Nucleosoom: DNA draad die rond histonen is gebonden
DNA= 2 polynucleotideketens in tegenovergestelde richting vormen een dubbele helix
maximale condensatie (vb. metafase): DNA streng is gereduceerd naar ongeveer 1/10.000 van zijn
oorspronkelijke lengte
1
,Genen liggen op een chromosoom
Het centrale dogma van de moleculaire biologie
HOOFDSTUK 5: Cytogenetica
Wat te kennen ?
- Wanneer komen chromosomale afwijkingen voor?
- Structuur van een chromosoom (centromeer, telomeer)
- Principes van FISH, MPLA, array en WGS
- Afwijkingen in het aantal chromosomen
- Afwijkingen in de structuur van de chromosomen
- Ongebalanceerde en gebalanceerde veranderingen
- Mosaïcisme
- Incidentie van chromosoomafwijkingen
Wanneer komen chromosomale afwijkingen voor?
- bij spontaan miskraam: ongeveer 50% van de embryo’s die spontaan aborteren (1e trim.)
- bij kinderen met aangeboren afwijkingen en/of cognitieve beperkingen: 0,5 tot 1% van
levendgeboren kinderen (chromosoom afwijking is meestal niet 1 probleem vaak invloed
op meerdere orgaanstelsels
- bij fertiliteitsproblemen: Turner syndroom, Klinefelter syndroom
- vaak bij kanker (altijd genetisch, niet erfelijk alleen geslachtscellen zijn erfelijk)
- bij gezonde individuen: kleine structurele variaties (deleties en duplicaties), gebalanceerde
translocaties (je kunt drager zijn van een chromosoomafwijking zonder dat je dit weet)
1/8 zwangerschappen eindigt in een miskraam
Klinische indicaties voor chromosoom en genoom analyse
- vroege groei- en ontwikkelingsproblemen
- doodgeboorte en neonataal overlijden
- Fertiliteitsproblemen
- structurele karakterisatie van genomische afwijking en segregatie
2
, - neoplasie
- zwangerschap
genetisch: mutatie moet niet in de geslachtschromosomen zitten
erfelijk: mutatie zit in de geslachtschromosomen en wordt doorgegeven
Structuur van een chromosoom
- Q-arm= lange arm
- P-arm= korte arm
- Centromeer: bij de celdeling worden de chromatiden hier uit elkaar getrokken
Verschillende soorten chromosomen
- Metacentrisch: de korte arm en de lange arm hebben dezelfde lengte
- Submetacentrisch: korte arm is korter dan lange arm
- Acrocentrisch: geen korte arm
Voor en nadelen van karyotypering
= spoort afwijkingen op in de structuur van de chromosomen en het aantal, dit wordt gedaan in het
bloed (chromosomen zijn het best zichtbaar tijdens de mitose)
Voordelen
- genoomwijde analyse: meteen alle chromosomen tegenlijk
- opsporen van gebalanceerde en niet-gebalanceerde afwijkingen
- Relatief eenvoudig
Nadelen
- Nood aan delende cellen
o Kan alleen bestudeerd worden op moment dat cel deelt
o Hoe vroeger cel in deling, hoe minder gecondeseerd chromosomen zijn, hoe beter de
geneticus analyse kan uitvoeren
o Grotere resolutie bij minder compacte chromosomen
- Tijdrovend : cellen in cultuur brengen en kleuren
- Sterk visueel gebaseerd : kleine variaties detecteren is niet makkelijk
- Beperkt resolutievermogen van het chromosomenonderzoek
o Grof onderzoek kleine afwijkingen kunnen niet worden vastgesteld
o Deleties kleiner dan 3 a 5 miljoen nucleotiden zijn niet detecteerbaar
o 3 miljoen nucleotiden= ongeveer 50 genen
o Willen weten of er een stuk van het chromosoom te veel is of een stuk te weinig is
(kijken naar lichte en donkere banden)
Resolutie van de verschillende technieken
kilobase (kb): 1,000
baseparen (103 bp)
3
, megabase (Mb): 1 miljoen basparen (106 bp)
FISH: fluorescente in situ hybridisatie
- Aantal chromosmen bepalen door probes te hybridiseren aan het genoom
o Probes waarvan je weet dat die hybridiseren aan de doelsequentie
o Aantal kopietjes van die sequentie bepalen
o Kiest een stuk van je chromosoom en geeft daar een kleur aan (deze kleur dan tellen)
- Toepassen op chromosomen in metafase of interfase
- Numerieke en strcuturele afwijkingen detecteren
- Bv 13q14 groen en 21q22 oranje
- Nadelen: moet gericht zijn
o Op voorhand weten naar welke regio je wil kijken
o Klinische diagnose al hebben en deze dan bevestigen
MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)
- Meest gebruikte techniek voor het opsporen van kleine deleties en duplicaties (single of multi
exon deleties)
- Kijk naar maximum 50 stukken in het genoom
- Regio definiëren die je wil onderzoeken
- Probes binden aan DNA: Twee kleine DNA-stukjes (“probes”) hechten naast elkaar op een
specifiek gen.
- Ligation (aan elkaar plakken): Alleen als beide probes perfect passen, worden ze aan elkaar
gekoppeld.
- PCR-amplificatie: De gekoppelde probes worden met PCR vermenigvuldigd.
- Meten van hoeveelheid: De hoeveelheid PCR-product wordt gemeten:
o minder signaal → deletie (stuk DNA ontbreekt)
o meer signaal → duplicatie (extra DNA
- multiplex PCR: detectie van CNV
- tot 50 ≠ DNA of RNA sequentie
geen detectie van:
- polyploïdie (triploïdie etc.)
4
