9 Immunologische tolerantie en auto-immuniteit
9.1 Inleiding
Wat is immunologische tolerantie?
Het is de afwezigheid van een adaptief antwoord op een antigeen wanneer een lymfocyt
wordt blootgesteld aan dit antigeen.
Immunologische tolerantie treedt normaal gezien steeds op bij zelfantigenen.
Indien dit niet gebeurt dan gaat het immuunsysteem het eigen lichaam aanvallen. We
spreken van auto-immuniteit.
Immunologische tolerantie treedt daarnaast ook op bij commensale bacteriën. Deze
bacteriën leven in symbiose en zijn essentieel voor de mens. Zo komen er bv. veel
commensale bacteriën voor in de darm. Het is dus belangrijk dat het immuunsysteem
deze bacteriën niet gaat aanvallen.
Immunologische tolerantie moet ook optreden bij een zwangere vrouw tegen de foetus.
Wanneer een lymfocyt een antigeen herkent, kunnen er dus verschillende antwoorden
ontstaan:
De lymfocyt kan geactiveerd worden en beginnen prolifereren en differentiëren tot
effectorcellen en geheugencellen. Er ontstaat dus een adaptief immuunrespons. De
antigenen zijn immunogeen.
De lymfocyt kan ook geïnactiveerd worden of gedood. Er ontstaat dus geen adaptief
immuunrespons. De antigenen zijn tolerogeen.
De lymfocyt kan ook gewoon niet reageren. Het gaat de aanwezigheid van het antigeen
dus negeren. Dit wordt de immunologische ignorantie genoemd.
De keuze van een lymfocyt tussen tolerantie en activatie wordt bepaald door de natuur van
het antigeen en de additionele signalen die ontstaan wanneer een antigeen wordt
blootgesteld aan de lymfocyt.
Het is heel belangrijk om het fenomeen tolerantie goed te kennen omwille van een aantal
redenen:
Indien er iets fout loopt in de immunologische tolerantie dan ontstaat auto-immuniteit.
Indien gekend is hoe d eimmuologische tolerantie wordt geïnduceerd dan kunnen we
deze kennis gebruiken om niet-gewilde immunologische reacties te vermijden of onder
controle te brengen:
Allergie en auto-immuunziekten.
Afstoten van getransplanteerde organen.
Immuunreacties tegen de producten van nieuwe genen die tot expressie worden
gebracht bij gen therapie.
Tegen stamcellen bij stamceltherapie.
1
, Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen centrale en perifere tolerantie.
Centrale tolerantie treedt op indien een ontwikkelende lymfocyt in de primaire
lymfatische organen een zelfantigeen gaat herkennen.
Perifere tolerantie treedt op indien een ontwikkelende lymfocyt in de secundaire
lymfatische organen een zelfantigeen gaat herkennen.
9.2 T-lymfocyt tolerantie
9.2.1 Centrale T-lymfocyt tolerantie
De T-lymfocyten gaan ontwikkelen in de thymus. De ontwikkelende T-lymfocyten kunnen
receptoren hebben die vreemde of zelfantigenen herkennen.
In de thymus zijn sommige zelfantigenen in heel hoge concentratie aanwezig zoals
plasmaproteïnen en gekende cellulaire proteïnen.
Indien een T-lymfocyt deze zelfpeptiden gepresenteerd door MHC-moleculen gaat
herkennen met een hoge affiniteit dan kunnen 2 zaken verlopen:
(1) De T-lymfocyt kan apoptose ondergaan. Dit wordt negatieve selectie genoemd. Het
kan zowel bij CD4+ T-lymfocyten als bij CD8+ t-lymfocyten verlopen die de zelf
peptideantigenen herkennen
gepresenteerd door
respectievelijk klasse II MHC-
moleculen en klasse I MHC-
moleculen. Het is niet geweten
waarom immature T-lymfocyten
worden geïnactiveerd door TCR
signalen, terwijl mature T-
lymfocyten worden geactiveerd
door TCR signalen.
(2) De T-lymfocyt kan omgezet worden in een regulatorische T-cel. Dit kan echter enkel
gebeuren bij CD4+ T-lymfocyten. Welke factoren nu bepalen of een CD4+ T-lymfocyt
apoptose ondergaat of een regulatorische T-cel wordt, is niet gekend.
In de thymus komen bepaalde eigenproteïnen die normaal enkel aanwezig zijn in perifere
weefsels tot expressie in bepaalde epitheelcellen van de thymus.
Het proteïne AIRE is hiervoor verantwoordelijk. Indien er een mutatie ontstaat in het AIRE
gen dan kunnen de eigen proteïnen niet tot expressie komen in de thymus. Hierdoor zullen
immature T-lymfocyten met een receptor voor deze antigenen geen apoptose ondergaan of
omgezet worden in regulatorische T-cellen. De immature T-lymfocyten gaan matureren en
verlaten de thymus. In de perifere weefsels kunnen ze het antigeen herkennen en gaan ze de
weefsels aantasten, vooral de endocriene organen worden aangevallen. Waarom dit zo is,
weet men niet. Deze aandoening wordt polyendocrien syndroom genoemd. Het syndroom
toont het belang van de negatieve selectie.
Het is echter zo dat de negatieve selectie imperfect is en dat er nog veel zelfreactieve
lymfocyten blijven bestaan. Daarom is perifere tolerantie heel belangrijk.
2
9.1 Inleiding
Wat is immunologische tolerantie?
Het is de afwezigheid van een adaptief antwoord op een antigeen wanneer een lymfocyt
wordt blootgesteld aan dit antigeen.
Immunologische tolerantie treedt normaal gezien steeds op bij zelfantigenen.
Indien dit niet gebeurt dan gaat het immuunsysteem het eigen lichaam aanvallen. We
spreken van auto-immuniteit.
Immunologische tolerantie treedt daarnaast ook op bij commensale bacteriën. Deze
bacteriën leven in symbiose en zijn essentieel voor de mens. Zo komen er bv. veel
commensale bacteriën voor in de darm. Het is dus belangrijk dat het immuunsysteem
deze bacteriën niet gaat aanvallen.
Immunologische tolerantie moet ook optreden bij een zwangere vrouw tegen de foetus.
Wanneer een lymfocyt een antigeen herkent, kunnen er dus verschillende antwoorden
ontstaan:
De lymfocyt kan geactiveerd worden en beginnen prolifereren en differentiëren tot
effectorcellen en geheugencellen. Er ontstaat dus een adaptief immuunrespons. De
antigenen zijn immunogeen.
De lymfocyt kan ook geïnactiveerd worden of gedood. Er ontstaat dus geen adaptief
immuunrespons. De antigenen zijn tolerogeen.
De lymfocyt kan ook gewoon niet reageren. Het gaat de aanwezigheid van het antigeen
dus negeren. Dit wordt de immunologische ignorantie genoemd.
De keuze van een lymfocyt tussen tolerantie en activatie wordt bepaald door de natuur van
het antigeen en de additionele signalen die ontstaan wanneer een antigeen wordt
blootgesteld aan de lymfocyt.
Het is heel belangrijk om het fenomeen tolerantie goed te kennen omwille van een aantal
redenen:
Indien er iets fout loopt in de immunologische tolerantie dan ontstaat auto-immuniteit.
Indien gekend is hoe d eimmuologische tolerantie wordt geïnduceerd dan kunnen we
deze kennis gebruiken om niet-gewilde immunologische reacties te vermijden of onder
controle te brengen:
Allergie en auto-immuunziekten.
Afstoten van getransplanteerde organen.
Immuunreacties tegen de producten van nieuwe genen die tot expressie worden
gebracht bij gen therapie.
Tegen stamcellen bij stamceltherapie.
1
, Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen centrale en perifere tolerantie.
Centrale tolerantie treedt op indien een ontwikkelende lymfocyt in de primaire
lymfatische organen een zelfantigeen gaat herkennen.
Perifere tolerantie treedt op indien een ontwikkelende lymfocyt in de secundaire
lymfatische organen een zelfantigeen gaat herkennen.
9.2 T-lymfocyt tolerantie
9.2.1 Centrale T-lymfocyt tolerantie
De T-lymfocyten gaan ontwikkelen in de thymus. De ontwikkelende T-lymfocyten kunnen
receptoren hebben die vreemde of zelfantigenen herkennen.
In de thymus zijn sommige zelfantigenen in heel hoge concentratie aanwezig zoals
plasmaproteïnen en gekende cellulaire proteïnen.
Indien een T-lymfocyt deze zelfpeptiden gepresenteerd door MHC-moleculen gaat
herkennen met een hoge affiniteit dan kunnen 2 zaken verlopen:
(1) De T-lymfocyt kan apoptose ondergaan. Dit wordt negatieve selectie genoemd. Het
kan zowel bij CD4+ T-lymfocyten als bij CD8+ t-lymfocyten verlopen die de zelf
peptideantigenen herkennen
gepresenteerd door
respectievelijk klasse II MHC-
moleculen en klasse I MHC-
moleculen. Het is niet geweten
waarom immature T-lymfocyten
worden geïnactiveerd door TCR
signalen, terwijl mature T-
lymfocyten worden geactiveerd
door TCR signalen.
(2) De T-lymfocyt kan omgezet worden in een regulatorische T-cel. Dit kan echter enkel
gebeuren bij CD4+ T-lymfocyten. Welke factoren nu bepalen of een CD4+ T-lymfocyt
apoptose ondergaat of een regulatorische T-cel wordt, is niet gekend.
In de thymus komen bepaalde eigenproteïnen die normaal enkel aanwezig zijn in perifere
weefsels tot expressie in bepaalde epitheelcellen van de thymus.
Het proteïne AIRE is hiervoor verantwoordelijk. Indien er een mutatie ontstaat in het AIRE
gen dan kunnen de eigen proteïnen niet tot expressie komen in de thymus. Hierdoor zullen
immature T-lymfocyten met een receptor voor deze antigenen geen apoptose ondergaan of
omgezet worden in regulatorische T-cellen. De immature T-lymfocyten gaan matureren en
verlaten de thymus. In de perifere weefsels kunnen ze het antigeen herkennen en gaan ze de
weefsels aantasten, vooral de endocriene organen worden aangevallen. Waarom dit zo is,
weet men niet. Deze aandoening wordt polyendocrien syndroom genoemd. Het syndroom
toont het belang van de negatieve selectie.
Het is echter zo dat de negatieve selectie imperfect is en dat er nog veel zelfreactieve
lymfocyten blijven bestaan. Daarom is perifere tolerantie heel belangrijk.
2
