Samenvatting Algemene
Farmacologie
J.M. van Ree en D.D. Breimer – Tweede druk
Hoofdstuk 1 – Inleiding................................................................................................3
1.1 Het wetenschapsgebied farmacologie.....................................................................3
1.2 Historie van de farmacologie.................................................................................3
1.3 Aspecten van de farmacologie...............................................................................3
1.4 Farmaca en hun ontwikkeling................................................................................4
1.5 Toepassingen van farmaca...................................................................................5
Hoofdstuk 2 – Absorptie en toedieningswegen.................................................................6
2.1 Biofarmaceutische aspecten van farmaceutische preparaten......................................6
2.2 Toedieningsvormen met gereguleerde afgifte van farmaca......................................10
2.3 Toedieningswegen en bijbehorende toedieningsvormen..........................................10
Hoofdstuk 3 – Distributie (verdeling)............................................................................19
3.1 De distributiefase van de ADME...........................................................................19
3.2 Kwantitatieve aspecten van verdeling: het verdelingsvolume...................................19
3.3 Eigenschappen van farmaca................................................................................21
3.4 Eiwitbinding......................................................................................................21
3.5 Verdeling tussen plasma en bloedcellen................................................................22
3.6 Weefselbinding en weefselophoping.....................................................................22
3.7 Tijdsfactoren.....................................................................................................23
3.8 Specifieke barrières...........................................................................................23
Hoofdstuk 4 – Metabolisme (biotransformatie)...............................................................26
4.1 Plaats en aard van biotransformatie.....................................................................26
4.2 Fase-I-reacties..................................................................................................27
4.3 Fase-II-reacties.................................................................................................28
4.4 Bioactivatie en toxificatie....................................................................................30
4.5 Farmacogenetica van biotransformatie.................................................................30
4.6 Factoren die biotransformatie beïnvloeden............................................................31
Hoofdstuk 5 – Excretie...............................................................................................34
5.1 Principe van klaring...........................................................................................34
5.2 Renale klaring...................................................................................................35
5.3 Leverklaring......................................................................................................38
5.4 Andere eliminatiewegen.....................................................................................40
Hoofdstuk 6 – Kwantitatieve farmacokinetiek.................................................................41
6.1 Kwantitatieve farmacokinetiek: een integratie van snelheidsprocessen......................41
6.2 Snelheidsprocessen...........................................................................................41
6.3 De belangrijkste primaire kerngetallen: het (fictieve) verdelingsvolume (V d) en de
klaring (Cl).............................................................................................................41
6.4 Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd: de plasmaconcentratiecurven........42
, 6.5 (Eenmalige) intraveneuze toediening....................................................................43
6.6 Orale toediening: farmacokinetiek met absorptiefase..............................................43
6.7 Continue toediening: intraveneus infuus en herhaald doseren..................................44
6.8 Veranderingen in de farmacokinetiek door ziekte en ouderdom................................46
6.9 Plasma-eiwitbinding...........................................................................................46
Hoofdstuk 7 – Farmacodynamiek.................................................................................47
7.1 Aangrijpingspunten van farmaca..........................................................................47
7.2 Receptoren.......................................................................................................49
7.3 Receptorbinding................................................................................................52
7.4 Farmaconwerking..............................................................................................53
7.5 Farmaconeffect: organisme en populatie...............................................................56
7.7 Besluit.............................................................................................................58
Hoofdstuk 8 – Variabiliteit in ‘gevoeligheid’ voor farmaca................................................59
8.1 Meten van variabiliteit........................................................................................59
8.2 Oorzaken en gevolgen........................................................................................59
Pagina 2 van 62
,Hoofdstuk 1 – Inleiding
1.1 Het wetenschapsgebied farmacologie
Farmacologie = de leer der geneesmiddelen. Het wetenschapsgebied van de farmacologie
bestudeert de gevolgen van het toedienen van chemische verbindingen aan levende
organismen.
De farmacie is het vakgebied van de apotheker en bestudeert de kennis van
geneesmiddelen en hun bereiding.
Met de term farmacon wordt de biologisch actieve stof aangeduid, met geneesmiddel het
farmacon in zijn farmaceutische vorm, zoals goedgekeurd voor geneeskundig gebruik.
Toxicologie = vergiftenleer.
1.2 Historie van de farmacologie
Aan het eind van de 19e eeuw is de farmacologie als wetenschapsgebied tot ontwikkeling
gekomen, hiervoor zijn drie fasen te onderscheiden:
De magisch-sacrale fase.
Toediening van stoffen zonder enige ratio en als deel van een ritueel.
De primitief-empirische fase (Egyptenaren en oude Grieken).
Toediening van stoffen op basis van eerdere onsystematische ervaringen met de
werking.
De analytisch-empirische fase (eind 18e eeuw).
Toediening van stoffen op basis van het systematische verkrijgen van informatie over
de werking.
Farmacognosie is de wetenschap die zich bezighoudt met de isolatie en identificatie van
chemische verbindingen die bestanddeel zijn van therapeutisch toegepaste preparaten.
1.3 Aspecten van de farmacologie
Een farmacon is een chemische verbinding die toegepast wordt om ziekten of de gevolgen
daarvan tegen te werken en genezing te bevorderen of te bewerkstelligen.
De farmacodynamiek is de leer van de werking van farmaca; het is gericht op het effect dat
het farmacon zal hebben op het lichaam/cel/organisme. De farmacodynamiek beschrijft wat
het farmacon met het lichaam doet.
De farmacokinetiek is gericht op de veranderingen in farmaconconcentraties in het
lichaam in relatie tot de tijd. De farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam met de stof doet.
Een farmacon doorloopt verschillende processen in het lichaam:
Absorptie = opname in het bloed;
Distributie = verdeling van het farmacon over het lichaam;
Metabolisme = biotransformatie, onderdeel van de eliminatie;
Excretie = uitscheiding, voornamelijk via de nieren en het darmstelsel, onderdeel van
eliminatie.
De benefit-risk is de verhouding tussen de voordelen en de risico’s voor de patiënt.
Pagina 3 van 62
, 1.4 Farmaca en hun ontwikkeling
Naamgeving
Een farmacon is bekend onder verschillende namen:
De chemische naam.
De chemische naam is de omschrijving van de chemische samenstelling en de
rangschikking van atomen of atomaire groepen.
Ingewikkeld en uitgebreid en wordt daarom niet veel gebruikt.
De soort- of stofnaam (generieke naam).
De soort- of stofnaam is de officiële, internationaal aanvaarde en aanbevolen
naam.
Deze naam wordt geschreven in kleine letters.
Merknaam.
De meeste commercieel verkrijgbare farmaca hebben ook een of meerdere
merknamen.
Deze naam wordt vaak met een hoofdletter geschreven.
Een verschil in farmaceutische vorm bij een identieke dosis en toedieningsweg kan leiden tot
verschillen in de intensiteit van het effect en de werkingsduur, voornamelijk door verschillen
in de absorptie. Locopreparaten, vervangende preparaten die niet door de oorspronkelijke
producent zijn bereid, hebben daarom de eis dat zij dezelfde mate van absorptie geven als
het merkproduct. Dit is het principe van biologische geleidwaardigheid.
Naast de individuele naamgeving kunnen farmaca ook nog worden ingedeeld in klassen.
De ontwikkeling van farmaca
Geneesmiddelenonderzoek houdt zich bezig met het ontdekken van geheel nieuwe chemische
verbindingen met potentiële farmacotherapeutische eigenschappen en met structurele
modificaties van bestaande farmaconmoleculen om de werking te verbeteren. Het kan hierbij
gaan om het verbeteren van de farmacokinetische of farmacodynamische fase.
Dierexperimenten
Onderzoek naar potentiële farmaca begint vaak met nagaan of de chemische verbindingen
aan specifieke receptormoleculen binden (in-vitro onderzoek). Hierna kan in-vivo onderzoek
worden uitgevoerd, een belangrijk aspect hierbij is de keuze van de testsystemen. Er kunnen
drie typen in-vivo onderzoek worden onderscheiden:
De fysiologische benadering: het veroorzaken van een bepaald biologisch effect bij
gezonde proefdieren, bijv. bloeddrukdaling.
De farmacologische benadering: het bewerkstelligen van effecten die overeenkomen
met het profiel van reeks bekende farmaca.
De pathologische benadering: het terugdringen van symptomen in zieke of ziek
gemaakte proefdieren.
Wanneer er is vastgesteld dat een chemische verbinding een bepaalde werking heeft, worden
chemisch verwante stoffen in dezelfde opstellingen getest om te evalueren of er een
structuur-werkingsverband bestaat. Hierna wordt er dierexperimenteel onderzoek gedaan
naar de acute toxiciteit en het werkingsmechanisme, ongewenste neveneffecten,
farmacokinetische effecten en wordt er gezocht naar een passende toedieningsvorm. Hierna
Pagina 4 van 62
Farmacologie
J.M. van Ree en D.D. Breimer – Tweede druk
Hoofdstuk 1 – Inleiding................................................................................................3
1.1 Het wetenschapsgebied farmacologie.....................................................................3
1.2 Historie van de farmacologie.................................................................................3
1.3 Aspecten van de farmacologie...............................................................................3
1.4 Farmaca en hun ontwikkeling................................................................................4
1.5 Toepassingen van farmaca...................................................................................5
Hoofdstuk 2 – Absorptie en toedieningswegen.................................................................6
2.1 Biofarmaceutische aspecten van farmaceutische preparaten......................................6
2.2 Toedieningsvormen met gereguleerde afgifte van farmaca......................................10
2.3 Toedieningswegen en bijbehorende toedieningsvormen..........................................10
Hoofdstuk 3 – Distributie (verdeling)............................................................................19
3.1 De distributiefase van de ADME...........................................................................19
3.2 Kwantitatieve aspecten van verdeling: het verdelingsvolume...................................19
3.3 Eigenschappen van farmaca................................................................................21
3.4 Eiwitbinding......................................................................................................21
3.5 Verdeling tussen plasma en bloedcellen................................................................22
3.6 Weefselbinding en weefselophoping.....................................................................22
3.7 Tijdsfactoren.....................................................................................................23
3.8 Specifieke barrières...........................................................................................23
Hoofdstuk 4 – Metabolisme (biotransformatie)...............................................................26
4.1 Plaats en aard van biotransformatie.....................................................................26
4.2 Fase-I-reacties..................................................................................................27
4.3 Fase-II-reacties.................................................................................................28
4.4 Bioactivatie en toxificatie....................................................................................30
4.5 Farmacogenetica van biotransformatie.................................................................30
4.6 Factoren die biotransformatie beïnvloeden............................................................31
Hoofdstuk 5 – Excretie...............................................................................................34
5.1 Principe van klaring...........................................................................................34
5.2 Renale klaring...................................................................................................35
5.3 Leverklaring......................................................................................................38
5.4 Andere eliminatiewegen.....................................................................................40
Hoofdstuk 6 – Kwantitatieve farmacokinetiek.................................................................41
6.1 Kwantitatieve farmacokinetiek: een integratie van snelheidsprocessen......................41
6.2 Snelheidsprocessen...........................................................................................41
6.3 De belangrijkste primaire kerngetallen: het (fictieve) verdelingsvolume (V d) en de
klaring (Cl).............................................................................................................41
6.4 Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd: de plasmaconcentratiecurven........42
, 6.5 (Eenmalige) intraveneuze toediening....................................................................43
6.6 Orale toediening: farmacokinetiek met absorptiefase..............................................43
6.7 Continue toediening: intraveneus infuus en herhaald doseren..................................44
6.8 Veranderingen in de farmacokinetiek door ziekte en ouderdom................................46
6.9 Plasma-eiwitbinding...........................................................................................46
Hoofdstuk 7 – Farmacodynamiek.................................................................................47
7.1 Aangrijpingspunten van farmaca..........................................................................47
7.2 Receptoren.......................................................................................................49
7.3 Receptorbinding................................................................................................52
7.4 Farmaconwerking..............................................................................................53
7.5 Farmaconeffect: organisme en populatie...............................................................56
7.7 Besluit.............................................................................................................58
Hoofdstuk 8 – Variabiliteit in ‘gevoeligheid’ voor farmaca................................................59
8.1 Meten van variabiliteit........................................................................................59
8.2 Oorzaken en gevolgen........................................................................................59
Pagina 2 van 62
,Hoofdstuk 1 – Inleiding
1.1 Het wetenschapsgebied farmacologie
Farmacologie = de leer der geneesmiddelen. Het wetenschapsgebied van de farmacologie
bestudeert de gevolgen van het toedienen van chemische verbindingen aan levende
organismen.
De farmacie is het vakgebied van de apotheker en bestudeert de kennis van
geneesmiddelen en hun bereiding.
Met de term farmacon wordt de biologisch actieve stof aangeduid, met geneesmiddel het
farmacon in zijn farmaceutische vorm, zoals goedgekeurd voor geneeskundig gebruik.
Toxicologie = vergiftenleer.
1.2 Historie van de farmacologie
Aan het eind van de 19e eeuw is de farmacologie als wetenschapsgebied tot ontwikkeling
gekomen, hiervoor zijn drie fasen te onderscheiden:
De magisch-sacrale fase.
Toediening van stoffen zonder enige ratio en als deel van een ritueel.
De primitief-empirische fase (Egyptenaren en oude Grieken).
Toediening van stoffen op basis van eerdere onsystematische ervaringen met de
werking.
De analytisch-empirische fase (eind 18e eeuw).
Toediening van stoffen op basis van het systematische verkrijgen van informatie over
de werking.
Farmacognosie is de wetenschap die zich bezighoudt met de isolatie en identificatie van
chemische verbindingen die bestanddeel zijn van therapeutisch toegepaste preparaten.
1.3 Aspecten van de farmacologie
Een farmacon is een chemische verbinding die toegepast wordt om ziekten of de gevolgen
daarvan tegen te werken en genezing te bevorderen of te bewerkstelligen.
De farmacodynamiek is de leer van de werking van farmaca; het is gericht op het effect dat
het farmacon zal hebben op het lichaam/cel/organisme. De farmacodynamiek beschrijft wat
het farmacon met het lichaam doet.
De farmacokinetiek is gericht op de veranderingen in farmaconconcentraties in het
lichaam in relatie tot de tijd. De farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam met de stof doet.
Een farmacon doorloopt verschillende processen in het lichaam:
Absorptie = opname in het bloed;
Distributie = verdeling van het farmacon over het lichaam;
Metabolisme = biotransformatie, onderdeel van de eliminatie;
Excretie = uitscheiding, voornamelijk via de nieren en het darmstelsel, onderdeel van
eliminatie.
De benefit-risk is de verhouding tussen de voordelen en de risico’s voor de patiënt.
Pagina 3 van 62
, 1.4 Farmaca en hun ontwikkeling
Naamgeving
Een farmacon is bekend onder verschillende namen:
De chemische naam.
De chemische naam is de omschrijving van de chemische samenstelling en de
rangschikking van atomen of atomaire groepen.
Ingewikkeld en uitgebreid en wordt daarom niet veel gebruikt.
De soort- of stofnaam (generieke naam).
De soort- of stofnaam is de officiële, internationaal aanvaarde en aanbevolen
naam.
Deze naam wordt geschreven in kleine letters.
Merknaam.
De meeste commercieel verkrijgbare farmaca hebben ook een of meerdere
merknamen.
Deze naam wordt vaak met een hoofdletter geschreven.
Een verschil in farmaceutische vorm bij een identieke dosis en toedieningsweg kan leiden tot
verschillen in de intensiteit van het effect en de werkingsduur, voornamelijk door verschillen
in de absorptie. Locopreparaten, vervangende preparaten die niet door de oorspronkelijke
producent zijn bereid, hebben daarom de eis dat zij dezelfde mate van absorptie geven als
het merkproduct. Dit is het principe van biologische geleidwaardigheid.
Naast de individuele naamgeving kunnen farmaca ook nog worden ingedeeld in klassen.
De ontwikkeling van farmaca
Geneesmiddelenonderzoek houdt zich bezig met het ontdekken van geheel nieuwe chemische
verbindingen met potentiële farmacotherapeutische eigenschappen en met structurele
modificaties van bestaande farmaconmoleculen om de werking te verbeteren. Het kan hierbij
gaan om het verbeteren van de farmacokinetische of farmacodynamische fase.
Dierexperimenten
Onderzoek naar potentiële farmaca begint vaak met nagaan of de chemische verbindingen
aan specifieke receptormoleculen binden (in-vitro onderzoek). Hierna kan in-vivo onderzoek
worden uitgevoerd, een belangrijk aspect hierbij is de keuze van de testsystemen. Er kunnen
drie typen in-vivo onderzoek worden onderscheiden:
De fysiologische benadering: het veroorzaken van een bepaald biologisch effect bij
gezonde proefdieren, bijv. bloeddrukdaling.
De farmacologische benadering: het bewerkstelligen van effecten die overeenkomen
met het profiel van reeks bekende farmaca.
De pathologische benadering: het terugdringen van symptomen in zieke of ziek
gemaakte proefdieren.
Wanneer er is vastgesteld dat een chemische verbinding een bepaalde werking heeft, worden
chemisch verwante stoffen in dezelfde opstellingen getest om te evalueren of er een
structuur-werkingsverband bestaat. Hierna wordt er dierexperimenteel onderzoek gedaan
naar de acute toxiciteit en het werkingsmechanisme, ongewenste neveneffecten,
farmacokinetische effecten en wordt er gezocht naar een passende toedieningsvorm. Hierna
Pagina 4 van 62
