PHARMACEUTICAL MEDICINE
2024-2025
Biomedische wetenschappen
, Introductie (0)
j. de Hoon
Farmaceutische Geneeskunde
Inleiding
Farmaceutische geneeskunde is een medisch-wetenschappelijke discipline die zich bezighoudt met:
• Ontdekking, ontwikkeling (klinisch en niet-klinisch), evaluatie, registratie, monitoring en
medische aspecten van het op de markt brengen van medicijnen ten voordele van de patiënt
en de volksgezondheid.
• Het waarborgen en handhaven van standaarden binnen de discipline.
• Het opleiden van specialisten met uitgebreide vaardigheden en competenties, essentieel
voor de farmaceutische industrie. De nood aan deze kennis neemt toe binnen de industrie,
met als doel patiënten wereldwijd sneller toegang te geven tot betere medicijnen.
Opleiding en certificering
- ECPM (European Center of Pharmaceutical Medicine, Zwitserland)
└ Opleiding en certificering in farmaceutische geneeskunde (certificaat, diploma,
Manama)
└ Ook in andere landen mogelijk opleiding in farmaceutische geneeskunde of klinische
farmacologie te volgen
Ontwikkelingsproces van geneesmiddelen
Niet-klinisch onderzoek
- Doel: Ontdekking van nieuwe moleculen en medicijnen
- Methoden:
└ Dierproeven of in vitro testen
└ Synthese en formulering van de moleculen (input van farmaceuten en chemici-
nodig)
└ Onderzoek naar toedieningsvorm, farmacokinetiek en toxiciteit
Klinische studies
- Doel: Testen van een molecuul bij mensen
- IND (Investigational New Drug): Molecuul wordt een actief farmaceutisch ingrediënt (API)
- Fasen van klinisch onderzoek:
1. Short term studies
2. Long term studies
3. Drie verschillende klinische fasen
- Duur van niet-klinische en klinische fase: Gemiddeld 10 jaar.
1
,Post-approval (geneesmiddel op de markt)
- Goedkeuring en registratie:
└ NDA (New Drug Application) of BLA (Biological License Application) aanvragen bij
EMA (EU) of FDA (VS)
└ Na goedkeuring: geneesmiddel op markt brengen
- Patent:
└ Geldig voor 20 jaar (rekening houdend met de tijd die verloren gaat door de
ontwikkeling)
└ Hoge kosten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen
- Fase IV onderzoek: Extra veiligheidsinformatie verzamelen na marktintroductie
Kwaliteitsnormen
- GLP (Good Laboratory Practice): Niet-klinisch onderzoek
- GCP (Good Clinical Practice): Klinische studies en post-approval
- GMP (Good Manufacturing Practice): Kwaliteitsgarantie in alle fasen
Levenscyclus van Geneesmiddelen
- Economische indeling:
1. Vroege fase: Investeringen in onderzoek en ontwikkeling (verliesperiode)
2. Middenfase: Product is op de markt en genereert inkomsten
▪ Doel: Inkomsten (groen) moeten groter zijn dan de investering (rood)
▪ Blockbusters: Geneesmiddelen met meer dan 1 miljard omzet per jaar
3. Late fase: Patent verloopt en concurrentie neemt toe, wat leidt tot lagere
winstmarges
- Strategische vraag: Hoe de investering minimaliseren en verkoop maximaliseren?
2
,Ontdekking van Nieuwe Geneesmiddelen
- Belang van interdisciplinair teamwork
- Nieuwe entiteiten:
└ NCE (New Chemical Entity)
└ NME (New Molecular Entity)
└ NBE (New Biological Entity)
Verschillende typen moleculen
1. Small molecules (eerste generatie geneesmiddelen)
- Kenmerken:
└ symptomatisch
└ Gevonden door grootschalige synthese en screening
└ Vaak off-target effecten en toxiciteit
- Voorbeeld: Statines blokkeren HMG-CoA reductase om cholesterolproductie te remmen
2. Biologicals (tweede generatie geneesmiddelen)
- Kenmerken:
└ Specifiek ontwikkeld voor een target
└ Minder off-target effecten
└ Toxiciteit ontstaat door on-target effecten
- Voorbeeld: PCSK9-inhibitoren (monoklonale Ab)
- Werkingsmechanisme:
└ PCSK9 voorkomt afbraak van LDL-receptoren,
waardoor meer cholesterol wordt opgenomen
└ Antilichamen blokkeren PCSK9, waardoor LDL-
receptoren actief blijven
└ Verlaging van cholesterol met 50% gedurende
6 maanden
✓ Langere halfwaardetijd en betere therapietrouw
3. ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products - derde generatie geneesmiddelen)
- Kenmerken: Interfereren met genexpressie
- Voorbeelden:
└ siRNA (Inclisiran): Blokkeert mRNA van PCSK9 en verlaagt cholesterol langdurig
└ mRNA-vaccins: Synthetisch mRNA zorgt voor expressie van virale eiwitten en
activeert het immuunsysteem
3
,4
, Geneesmiddelontwikkeling en -ontwerp (1)
D. Copmans
Inleiding
- Ontdekken en ontwikkelen van nieuwe gnsm begint met zoeken naar mogelijke kandidaten
- Daarna veiligheid en effectiviteit geëvalueerd
- Pas wanneer ze veilig en werkzaam zijn → op de markt
Belangrijke vragen bij de start van gnsm-ontdekking
1. Strategisch: Is er behoefte aan een nieuw gnsm binnen een specifiek klinisch gebied? Bestaat
er een markt?
└ Voorbeeld: markt voor anti-Alzheimer producten is groot, terwijl extra analgetica
minder nodig zijn
2. Wetenschappelijk: Is het haalbaar? Zijn er gevalideerde modellen en bekende targets? Zijn er
geschikte chemische verbindingen? Hoe zit het met patenten?
3. Operationeel: Zijn er voldoende middelen en expertise beschikbaar?
└ Voorbeeld: Pfizer’s Alzheimer-onderzoek liep vast doordat diermodellen niet goed
de menselijke symptomen nabootsten
Ontdekking en ontwerp van geneesmiddelen
- Doel: Identificeren van farmacologisch actieve moleculen die:
└ Het beoogde doel in het lichaam bereiken
└ Een gewenst effect hebben zonder toxische bijwerkingen
Fasen in geneesmiddelontwikkeling
1. High-throughput screening (duizenden
moleculen): Grootschalige screening met
verschillende modellen
2. Hit-to-lead (honderden moleculen):
Selectiviteitsassays, in vitro efficacy assays,
fysisch-chemische assays
3. Lead-optimalisatie (tientallen moleculen):
In vivo efficacy assays (preklinisch), fysisch-
chemische assays
4. Kandidaatselectie (1-3 moleculen): PK/PD-
modellering, selectie van zout- en
kristalvorm
5
,Biologische ontdekking: Doelgericht vs. Fenotypisch
Target-based benadering Richt zich op specifieke target en leidt tot gerichte hypothese
Fenotypische assays Screening zonder vooraf bepaalde target
Vroeger standaard, nu aanvullend gebruikt
Ontwikkeling van antitumorale geneesmiddelen
In vitro antiproliferatie-assay
- Kankercellen worden in een plastic schaal met voedingsmedium gekweekt
- Hechten zich aan de bodem en prolifereren ongecontroleerd
- Effect van kandidaat-moleculen wordt getest in 96-well platen met verschillende
concentraties
• Kleurmarkers meten celproliferatie → Minder kleur = minder groei
• GI50: Concentratie waarbij 50% van de celgroei wordt geremd
In vivo antitumorale assay (dier)
- Uitgevoerd na succesvolle in vitro screening
- Kankercellen worden subcutaan geïnjecteerd in immuundeficiënte (nude) muizen
- Tumorgroei wordt gemeten na behandeling met het testmolecuul
- Lichaamsgewicht gevolgd om toxiciteit beoordelen → Stabiel gewicht = weinig bijwerkingen
In vitro kinase assay (enzyme)
- Proteïne tyrosine kinase
└ Normale toestand: Receptor wordt geactiveerd door ligand en zorgt voor een
groeisignaal
└ Mutaties in gen dat codeert voor het proteïne kunnen een gain-of-function
veroorzaken (altijd actief)
└ Receptoramplificatie kan zorgen voor een continu groeisignaal
└ Hallmarks van kankercellen: Mechanisme hoe kankercellen tot stand komen
└ Doel = kinase-inhibitie om celgroei te remmen
- Assay-procedure:
└ 96-well plaat met peptide die aan de bodem hecht
└ Toevoegen van enzym en ATP
└ Fosforylatie van peptide door kinase
└ Antilichaam toegevoegd tegen gefosforyleerd tyrosine, gekoppeld aan HRP
└ HRP zet substraat om in blauwe kleur: meer kleur = meer kinase-activiteit
└ Inhibitor toevoegen: Minder kleur = minder kinase-activiteit
6
,In vitro kinase assay (reporter cell line)
- Bio-engineerde cellen die receptor kinase en β-
galactosidase tot expressie brengen
- SH2-domein bindt gefosforyleerd tyrosine en brengt
β-galactosidase bij elkaar
- Toevoegen van lugal: β-galactosidase knipt suiker af
en zet luciferin vrij
- Luciferase zet luciferin om in licht: meer licht = meer
autofosforylatie
- Inhibitor toevoegen: Minder fosforylatie = minder
licht
- Methode is snel en kan geautomatiseerd worden
In silico drug design
- Bewijs dat molecuul aurora kinase inhibeert, maar optimalisatie nodig
- 3D-conformatieanalyse door röntgendiffractie
- Identificatie van bindingen tussen molecuul en proteïne
- Optimalisatie: Extra bindingen creëren door nieuwe moleculen te synthetiseren
- In silico ontwerp op basis van in vitro bevindingen
geneesmiddelontwikkeling
Fenotypische geneesmiddelontwikkeling
- Empirische methode: Gebaseerd op waarneembare kenmerken van cellen/dieren
└ Als je molecuul werkt: weet niet welk target het exact gebruikt
└ Zien enkel finale resultaat positief is, maar wat gebeurt precies met het molecuul?
✓ Geen kennis van patho-mechanisme vereist
✓ First-in-class geneesmiddelen mogelijk (medicijn tegen ziekte met nieuw
farmacologisch principe dat nog niet op markt is)
✓ Indirecte ADME-testen door in vivo modellen zonder toxiciteit te veroorzaken
Onbekend target maakt optimalisatie moeilijk
Vaak low-throughput: uitdaging van integreren van nieuwe screeningstechnologieën
in fenotypische screeningsbenaderingen
Target-based geneesmiddelontwikkeling (TDD)
- Rationele methode, gebaseerd op kennis van ziektepathogenese
✓ High-throughput mogelijk
✓ Monoklonale antilichamen toepasbaar
✓ Gerichte moleculaire hypothesen
Slechts één target, mogelijk niet relevant voor ziekte
Validatie vereist
7
,Probleemvalidatie & Target Validatie
Probleemvalidatie bij eiwit-targeting
- Doel: Pathologische achtergrond van de cel veranderen
- Belangrijk: Een kanker-hallmark targeten betekent niet automatisch omkering van
kankerstatus
- Validatie nodig: Hoe verandert het de celstatus?
Loss-of-function vs Inhibitie
- Zoektocht naar inhibitoren (bv. kinase-inhibitoren,
selectief en niet-toxisch)
- Methoden voor snellere targetvalidatie (LOF):
└ CRISPR: Werkt op DNA, veroorzaakt niet-
functioneel eiwit
└ siRNA: Werkt op mRNA, zorgt voor knock-
down (minder functionerend eiwit)
└ Toenemend gebruik in kliniek: siRNA en
CRISPR-Cas9
NME (New Molecular Entities) Ontdekking
- Om de verschillende manieren van gnsm ontdekkingen met elkaar te vergelijken
- Verschillende methoden:
└ Target-based
└ Phenotypic-based
└ Modificatie van natuurlijke stof
└ Biologic-based
- First-in-class geneesmiddelen vaak via fenotypische screening
- Follower drugs vooral via target-based screening
└ Kritiek: biologics zijn ook target-based !
8
, Fenotypische geneesmiddelontwikkeling & ‘Chain of Translatability’
- Hoge voorspellende validiteit indien:
1. Preklinisch ziektemodel
2. Assay-readout (wat wordt gemeten?)
3. Humane pathofysiologie
- Assay-eindpunten: moeten ziekte correct voorspellen
Ziektemodel & Ziekte als netwerken:
- Ziektemodel en ziekte worden weergegeven als verborgen, toestandsafhankelijke
netwerken
- Eindpunten van de assay weerspiegelen de toestand van het model
- Linkerkant:
└ Ziektemodel afhankelijk van een niet-fysiologische externe stimulus
└ Eindpunten van de test worden aangestuurd door netwerkknooppunten die geen
overlap hebben met de ziektetoestand
└ Gevolg: Eindpunten van de test zijn slecht voorspellend voor een therapeutisch
effect
- Midden:
└ Testmodel deelt enkele gemeenschappelijke routes met de ziekte
└ Effecten op sommige testeindpunten kunnen voorspellend zijn voor een
therapeutisch effect
- Rechterkant:
└ Testmodel netwerk overlapt sterk met de ziekte
└ Effecten op de eindpunten zijn hoogst voorspellend voor een therapeutisch effect
9
2024-2025
Biomedische wetenschappen
, Introductie (0)
j. de Hoon
Farmaceutische Geneeskunde
Inleiding
Farmaceutische geneeskunde is een medisch-wetenschappelijke discipline die zich bezighoudt met:
• Ontdekking, ontwikkeling (klinisch en niet-klinisch), evaluatie, registratie, monitoring en
medische aspecten van het op de markt brengen van medicijnen ten voordele van de patiënt
en de volksgezondheid.
• Het waarborgen en handhaven van standaarden binnen de discipline.
• Het opleiden van specialisten met uitgebreide vaardigheden en competenties, essentieel
voor de farmaceutische industrie. De nood aan deze kennis neemt toe binnen de industrie,
met als doel patiënten wereldwijd sneller toegang te geven tot betere medicijnen.
Opleiding en certificering
- ECPM (European Center of Pharmaceutical Medicine, Zwitserland)
└ Opleiding en certificering in farmaceutische geneeskunde (certificaat, diploma,
Manama)
└ Ook in andere landen mogelijk opleiding in farmaceutische geneeskunde of klinische
farmacologie te volgen
Ontwikkelingsproces van geneesmiddelen
Niet-klinisch onderzoek
- Doel: Ontdekking van nieuwe moleculen en medicijnen
- Methoden:
└ Dierproeven of in vitro testen
└ Synthese en formulering van de moleculen (input van farmaceuten en chemici-
nodig)
└ Onderzoek naar toedieningsvorm, farmacokinetiek en toxiciteit
Klinische studies
- Doel: Testen van een molecuul bij mensen
- IND (Investigational New Drug): Molecuul wordt een actief farmaceutisch ingrediënt (API)
- Fasen van klinisch onderzoek:
1. Short term studies
2. Long term studies
3. Drie verschillende klinische fasen
- Duur van niet-klinische en klinische fase: Gemiddeld 10 jaar.
1
,Post-approval (geneesmiddel op de markt)
- Goedkeuring en registratie:
└ NDA (New Drug Application) of BLA (Biological License Application) aanvragen bij
EMA (EU) of FDA (VS)
└ Na goedkeuring: geneesmiddel op markt brengen
- Patent:
└ Geldig voor 20 jaar (rekening houdend met de tijd die verloren gaat door de
ontwikkeling)
└ Hoge kosten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen
- Fase IV onderzoek: Extra veiligheidsinformatie verzamelen na marktintroductie
Kwaliteitsnormen
- GLP (Good Laboratory Practice): Niet-klinisch onderzoek
- GCP (Good Clinical Practice): Klinische studies en post-approval
- GMP (Good Manufacturing Practice): Kwaliteitsgarantie in alle fasen
Levenscyclus van Geneesmiddelen
- Economische indeling:
1. Vroege fase: Investeringen in onderzoek en ontwikkeling (verliesperiode)
2. Middenfase: Product is op de markt en genereert inkomsten
▪ Doel: Inkomsten (groen) moeten groter zijn dan de investering (rood)
▪ Blockbusters: Geneesmiddelen met meer dan 1 miljard omzet per jaar
3. Late fase: Patent verloopt en concurrentie neemt toe, wat leidt tot lagere
winstmarges
- Strategische vraag: Hoe de investering minimaliseren en verkoop maximaliseren?
2
,Ontdekking van Nieuwe Geneesmiddelen
- Belang van interdisciplinair teamwork
- Nieuwe entiteiten:
└ NCE (New Chemical Entity)
└ NME (New Molecular Entity)
└ NBE (New Biological Entity)
Verschillende typen moleculen
1. Small molecules (eerste generatie geneesmiddelen)
- Kenmerken:
└ symptomatisch
└ Gevonden door grootschalige synthese en screening
└ Vaak off-target effecten en toxiciteit
- Voorbeeld: Statines blokkeren HMG-CoA reductase om cholesterolproductie te remmen
2. Biologicals (tweede generatie geneesmiddelen)
- Kenmerken:
└ Specifiek ontwikkeld voor een target
└ Minder off-target effecten
└ Toxiciteit ontstaat door on-target effecten
- Voorbeeld: PCSK9-inhibitoren (monoklonale Ab)
- Werkingsmechanisme:
└ PCSK9 voorkomt afbraak van LDL-receptoren,
waardoor meer cholesterol wordt opgenomen
└ Antilichamen blokkeren PCSK9, waardoor LDL-
receptoren actief blijven
└ Verlaging van cholesterol met 50% gedurende
6 maanden
✓ Langere halfwaardetijd en betere therapietrouw
3. ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products - derde generatie geneesmiddelen)
- Kenmerken: Interfereren met genexpressie
- Voorbeelden:
└ siRNA (Inclisiran): Blokkeert mRNA van PCSK9 en verlaagt cholesterol langdurig
└ mRNA-vaccins: Synthetisch mRNA zorgt voor expressie van virale eiwitten en
activeert het immuunsysteem
3
,4
, Geneesmiddelontwikkeling en -ontwerp (1)
D. Copmans
Inleiding
- Ontdekken en ontwikkelen van nieuwe gnsm begint met zoeken naar mogelijke kandidaten
- Daarna veiligheid en effectiviteit geëvalueerd
- Pas wanneer ze veilig en werkzaam zijn → op de markt
Belangrijke vragen bij de start van gnsm-ontdekking
1. Strategisch: Is er behoefte aan een nieuw gnsm binnen een specifiek klinisch gebied? Bestaat
er een markt?
└ Voorbeeld: markt voor anti-Alzheimer producten is groot, terwijl extra analgetica
minder nodig zijn
2. Wetenschappelijk: Is het haalbaar? Zijn er gevalideerde modellen en bekende targets? Zijn er
geschikte chemische verbindingen? Hoe zit het met patenten?
3. Operationeel: Zijn er voldoende middelen en expertise beschikbaar?
└ Voorbeeld: Pfizer’s Alzheimer-onderzoek liep vast doordat diermodellen niet goed
de menselijke symptomen nabootsten
Ontdekking en ontwerp van geneesmiddelen
- Doel: Identificeren van farmacologisch actieve moleculen die:
└ Het beoogde doel in het lichaam bereiken
└ Een gewenst effect hebben zonder toxische bijwerkingen
Fasen in geneesmiddelontwikkeling
1. High-throughput screening (duizenden
moleculen): Grootschalige screening met
verschillende modellen
2. Hit-to-lead (honderden moleculen):
Selectiviteitsassays, in vitro efficacy assays,
fysisch-chemische assays
3. Lead-optimalisatie (tientallen moleculen):
In vivo efficacy assays (preklinisch), fysisch-
chemische assays
4. Kandidaatselectie (1-3 moleculen): PK/PD-
modellering, selectie van zout- en
kristalvorm
5
,Biologische ontdekking: Doelgericht vs. Fenotypisch
Target-based benadering Richt zich op specifieke target en leidt tot gerichte hypothese
Fenotypische assays Screening zonder vooraf bepaalde target
Vroeger standaard, nu aanvullend gebruikt
Ontwikkeling van antitumorale geneesmiddelen
In vitro antiproliferatie-assay
- Kankercellen worden in een plastic schaal met voedingsmedium gekweekt
- Hechten zich aan de bodem en prolifereren ongecontroleerd
- Effect van kandidaat-moleculen wordt getest in 96-well platen met verschillende
concentraties
• Kleurmarkers meten celproliferatie → Minder kleur = minder groei
• GI50: Concentratie waarbij 50% van de celgroei wordt geremd
In vivo antitumorale assay (dier)
- Uitgevoerd na succesvolle in vitro screening
- Kankercellen worden subcutaan geïnjecteerd in immuundeficiënte (nude) muizen
- Tumorgroei wordt gemeten na behandeling met het testmolecuul
- Lichaamsgewicht gevolgd om toxiciteit beoordelen → Stabiel gewicht = weinig bijwerkingen
In vitro kinase assay (enzyme)
- Proteïne tyrosine kinase
└ Normale toestand: Receptor wordt geactiveerd door ligand en zorgt voor een
groeisignaal
└ Mutaties in gen dat codeert voor het proteïne kunnen een gain-of-function
veroorzaken (altijd actief)
└ Receptoramplificatie kan zorgen voor een continu groeisignaal
└ Hallmarks van kankercellen: Mechanisme hoe kankercellen tot stand komen
└ Doel = kinase-inhibitie om celgroei te remmen
- Assay-procedure:
└ 96-well plaat met peptide die aan de bodem hecht
└ Toevoegen van enzym en ATP
└ Fosforylatie van peptide door kinase
└ Antilichaam toegevoegd tegen gefosforyleerd tyrosine, gekoppeld aan HRP
└ HRP zet substraat om in blauwe kleur: meer kleur = meer kinase-activiteit
└ Inhibitor toevoegen: Minder kleur = minder kinase-activiteit
6
,In vitro kinase assay (reporter cell line)
- Bio-engineerde cellen die receptor kinase en β-
galactosidase tot expressie brengen
- SH2-domein bindt gefosforyleerd tyrosine en brengt
β-galactosidase bij elkaar
- Toevoegen van lugal: β-galactosidase knipt suiker af
en zet luciferin vrij
- Luciferase zet luciferin om in licht: meer licht = meer
autofosforylatie
- Inhibitor toevoegen: Minder fosforylatie = minder
licht
- Methode is snel en kan geautomatiseerd worden
In silico drug design
- Bewijs dat molecuul aurora kinase inhibeert, maar optimalisatie nodig
- 3D-conformatieanalyse door röntgendiffractie
- Identificatie van bindingen tussen molecuul en proteïne
- Optimalisatie: Extra bindingen creëren door nieuwe moleculen te synthetiseren
- In silico ontwerp op basis van in vitro bevindingen
geneesmiddelontwikkeling
Fenotypische geneesmiddelontwikkeling
- Empirische methode: Gebaseerd op waarneembare kenmerken van cellen/dieren
└ Als je molecuul werkt: weet niet welk target het exact gebruikt
└ Zien enkel finale resultaat positief is, maar wat gebeurt precies met het molecuul?
✓ Geen kennis van patho-mechanisme vereist
✓ First-in-class geneesmiddelen mogelijk (medicijn tegen ziekte met nieuw
farmacologisch principe dat nog niet op markt is)
✓ Indirecte ADME-testen door in vivo modellen zonder toxiciteit te veroorzaken
Onbekend target maakt optimalisatie moeilijk
Vaak low-throughput: uitdaging van integreren van nieuwe screeningstechnologieën
in fenotypische screeningsbenaderingen
Target-based geneesmiddelontwikkeling (TDD)
- Rationele methode, gebaseerd op kennis van ziektepathogenese
✓ High-throughput mogelijk
✓ Monoklonale antilichamen toepasbaar
✓ Gerichte moleculaire hypothesen
Slechts één target, mogelijk niet relevant voor ziekte
Validatie vereist
7
,Probleemvalidatie & Target Validatie
Probleemvalidatie bij eiwit-targeting
- Doel: Pathologische achtergrond van de cel veranderen
- Belangrijk: Een kanker-hallmark targeten betekent niet automatisch omkering van
kankerstatus
- Validatie nodig: Hoe verandert het de celstatus?
Loss-of-function vs Inhibitie
- Zoektocht naar inhibitoren (bv. kinase-inhibitoren,
selectief en niet-toxisch)
- Methoden voor snellere targetvalidatie (LOF):
└ CRISPR: Werkt op DNA, veroorzaakt niet-
functioneel eiwit
└ siRNA: Werkt op mRNA, zorgt voor knock-
down (minder functionerend eiwit)
└ Toenemend gebruik in kliniek: siRNA en
CRISPR-Cas9
NME (New Molecular Entities) Ontdekking
- Om de verschillende manieren van gnsm ontdekkingen met elkaar te vergelijken
- Verschillende methoden:
└ Target-based
└ Phenotypic-based
└ Modificatie van natuurlijke stof
└ Biologic-based
- First-in-class geneesmiddelen vaak via fenotypische screening
- Follower drugs vooral via target-based screening
└ Kritiek: biologics zijn ook target-based !
8
, Fenotypische geneesmiddelontwikkeling & ‘Chain of Translatability’
- Hoge voorspellende validiteit indien:
1. Preklinisch ziektemodel
2. Assay-readout (wat wordt gemeten?)
3. Humane pathofysiologie
- Assay-eindpunten: moeten ziekte correct voorspellen
Ziektemodel & Ziekte als netwerken:
- Ziektemodel en ziekte worden weergegeven als verborgen, toestandsafhankelijke
netwerken
- Eindpunten van de assay weerspiegelen de toestand van het model
- Linkerkant:
└ Ziektemodel afhankelijk van een niet-fysiologische externe stimulus
└ Eindpunten van de test worden aangestuurd door netwerkknooppunten die geen
overlap hebben met de ziektetoestand
└ Gevolg: Eindpunten van de test zijn slecht voorspellend voor een therapeutisch
effect
- Midden:
└ Testmodel deelt enkele gemeenschappelijke routes met de ziekte
└ Effecten op sommige testeindpunten kunnen voorspellend zijn voor een
therapeutisch effect
- Rechterkant:
└ Testmodel netwerk overlapt sterk met de ziekte
└ Effecten op de eindpunten zijn hoogst voorspellend voor een therapeutisch effect
9
