Week 1; Erfelijkheid en zwangerschap
Zelfstudie hoorcollege en werkgroep 1;
- Chromosomen uit de metafase zijn het meest geschikt om te bekijken onder de
microscoop, omdat ze erg gecondenseerd zijn.
- Bij het syndroom van Klinefelter is in somatische, niet-delende cellen naast de 23
normale chromosomenparen een extra X-chromosoom (XXY), het treft dus enkel
jongens. Tijdens een celdeling zijn bij iemand met Klinefelter dan dus 94
chromatiden aanwezig.
- Het chromosoom van iemand met Down lijkt niet altijd op die van een gezond
iemand, omdat er sprake kan zijn van mozaïcisme.
- Inversie of translocatie kan asymptomatisch zijn, omdat al het genetisch materiaal wel
aanwezig is. Wel kans op gevolgen bij reproductie zoals partiele mono- of trisomie
- De variabiliteit in expressie van Down kan deels verklaard worden door mozaïcisme,
maar ook Down mensen met in elke cel trisomie verschillen in uiterlijk, dus er spelen
ook andere factoren mee
- Monosomie 21 is niet levensvatbaar
Cytogenetische schrijfwijze
- aantal chromosomen, geslachtscombinatie, translocatie (betreffend chromosoom;
betreffend chromosoom) (band;band)
Bijvoorbeeld translocatie in band 4q34 van chromosoom 4 en band 15q14 van chromosoom 15 bij
een mannelijke gebalanceerde translocatiedrager: 46, XY, t(4;15) (q34;q14)
- De translocatie is van begin korte arm tot aan deze band
Begrippen:
- Heterochromatische= altijd gecondenseerd. Euchromatine= minder compact, actieve genen
- Triploïdie= elk chromosoom komt 3 keer voor, dus 23 x 3= 69 chromosomen
o Vaak niet levensvatbaar en meest voorkomende oorzaak miskraam. Komt meestal
door bevruchting met 2 spermacellen
- Trisomie= 1 chromosoom is 3 keer aanwezig, dus 23 x 2 +1= 47 chromosomen
o Naast trisomie 21 (1/700) ook trisomie 13 (1/5000) en 18 (1/3000)
- Mozaicism= een individu heeft een bepaalde afwijking in bepaalde cellen wel en in bepaalde
cellen niet. Dit kan komen door een extra chromosoom dat later verloren is gegaan of er
later bij is gekomen.
o Je hebt somatische (na fertilisatie, dus mitotische fouten) en kiembaan mozaïcisme
- Banderen= methode om chromosomen te kleuren tijdens metafase, waardoor de
bandenpatronen beter bekeken kunnen worden. Er kan een karyogram gemaakt worden.
Ook zijn duplicaties of deleties beter te zien.
- Gebalanceerde reciproque translocatie= geen genetisch
materiaal verloren gegaan
- Diploïde lichaamscel= elk gen tweemaal aanwezig, dit is
normaal
- Paracentrische inversie= centromeer is niet betrokken bij
de inversie
- Pericentrische inversie= centromeer is wel betrokken,
dus zowel een deel p als q-arm
,Rebetoriaanse translocatie:
- kan alleen gebeuren bij chromosoom 13, 14, 15, 21 en 11; de acrocentrische chromosomen.
o Het centromeer zit hier ver aan het uiteinde en hebben dus een kleine p arm die
vrijwel geen belangrijk DNA bevat.
- Beide P-armen en beide q armen koppelen aan elkaar.
- De p-armen gaan verloren, maar het fenotype is normaal terwijl ze dus maar 45
chromosomen hebben.
o De nakomelingen kunnen wel een afwijkend fenotype hebben.
FISH (fluorescence in situ hybridization)
- Gebruikt om structurele chromosoomafwijkingen op te sporen
- DNA-sequenties met een fluorescerend label
- In interfase, dus erg snel, omdat ze niet in deling gebracht hoeven worden
Gameten bij Robersoniaanse translocatie
,Hoorcollege 1; Intro & ongeboren kind en de jongvolwassene met
Downsyndroom
Chromosoomafwijkingen bij het ongeboren kind
- Nekplooi: meten tussen 11,5e en 13,5e week meten via echo
- Numerieke chromosoomafwijkingen: afwijkingen in aantal chromosomen
- Structurele chromosoomafwijkingen: afwijkingen in de structuur
- Na 36e levensjaar grotere kans op chromosoomafwijkingen
- Triploïdie vanuit de moeder (extra maternale set) kan leiden tot een ernstige groeivertraging
en aangeboren afwijkingen, terwijl dit vanuit de vader (extra paternale set) kan leiden tot
mola hydatitosa (woekering van placentaweefsel)
- Mosomie is niet met leven verenigbaar, met uitzondering van Turner syndroom (1 X minder)
- Gevolgen chromosoomafwijkingen:
o Soms op echo een normale ontwikkeling te zien
o In 1e trimester: verdikte nekplooi, lege vruchtzak (miskraam)
Trisomie 21: Down-syndroom
- 1/700, wordt ±60 jaar oud
- Bijna altijd niet erfelijk, dus een numerieke afwijking
o Soms structureel en dan wel erfelijk
- 30% met double bubble tgv darmafsluiting: duodenumafsluiting door
duodenumatresie
- 50% met atrioventriculair septumdefect heeft down, komt 40% voor bij Down
- Hypotonie (80-100%), kleine oren, gehoorproblemen (50-70%), ruimte tussen grote teen en
2e teen, tong uit de mond/grote tong, brede neusrug zijn typerend. Geen bijzondere
geboorterisico’s.
o Etniciteit en leeftijd kunnen herkenning moeilijk maken, 71% al diagnose dag 1
o Strabismus, cataract, hypothyreoïdie, coeliakie, dementie en relatief verhoogd risico
leukemie, maar door SOD-1 een kleinere kans op solide tumoren
- Kleinere lengte dan andere volwassenen, de ontwikkeling verschilt per downie
o Kan starten op regulier onderwijs, maar vaak achterlopen en naar speciaal onderwijs
o Er is een speciale groeicurve, zodat de groei gevolgd kan worden
- De jongen zijn onvruchtbaar, meisjes vruchtbaar, maar grote kans DS
o De seksuele interesse en verliefdheid is vergelijkbar met ‘gezonde’ mensen
- Op latere leeftijd:
o >40 vaker problemen ADL en cognitief (depressie, alzheimers, OCD)
50 jaar eerder plaques door APP-gen
QF-PCR:
- Moleculaire sneltest, aantal chromosomen 13,18,21 en de geslachtschromosomen testen
- Uitslag na 2 dagen
- Dit kan m.b.v. karyogram onderscheid maken tussen erfelijke en niet-erfelijke vorm Down
o 95% is niet erfelijk en dus een losse trisomie, bij 3-4% translocatie en wel erfelijk
Bij translocatie gaat het om een gebalanceerde translocatie van de ouders
Mozaïek down syndroom:
- Zeer zeldzaam <1%, niet in alle cellen trisomie 21
- De symptomen zijn afhankelijk van de verdeling van de afwijkende cellen over de organen
- Ernst variërend van normale ontwikkeling tot volledige beeld Down syndroom
, Trisomie 13: syndroom van Patau
- 1/5000, vaak niet/kort met leven verenigbaar
- Breinafwijkingen, schedelafwijkingen, schisis, polydactyly (meer vingers), kleine ogen
- Afwijkingen aan hart en nieren, groeivertraging
Trisomie 18: syndroom van Edwards
- 1/3000, vaak niet/kort met leven verenigbaar, laag geboortegewicht
- Prominent achterhoofd, smalle mond en kin, kort sternum, overlappende vingers
- Hart en nierafwijkingen, Rocker-bottom feet (voetzool staat bol)
Prenatale screening
- 2007: combinatietest, met kansbereking trisomie 21 (niet meer gebruikt) + SEO
- 2011: 20 weken echo, uitbreiding combinatietest met kansberekening trisomie 13 en 18
o Zwangerschap af te breken tot 24 weken
- 2014: start TRIDENT 1: NIPT alleen bij hoog risico zwangeren
- 2017: start TRIDENT 2, naast TRIDENT 1
o NIPT kan nu bij alle zwangeren uitgevoerd worden als dit gewenst is, wel met een
eigen bijdrage van 175 euro
Diagnostisch onderzoek met als nadeel een miskraamrisico van 2:1000
- Vlokkentest vanaf 11 weken (weefsel van placenta)
o Placenta en foetus is genetisch identiek, maar er kunnen mitotische defecten
ontstaan, dus er is altijd een kans dat je een mosaïc test (vals positief), dus dan ook
nog een vruchtwaterpunctie
- Vruchtwaterpunctie vanaf 16 weken
Combinatietest:
- heeft een lage sensitiviteit en vaak een onterechte uitslag op Down
Gaat uit van 3 factoren:
1. maternale leeftijd: hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op chromosoomafwijkingen
2. bloedwaarden: PAPP-A (bij Down verlaagd) en bèta-HCG (bij down verhoogd)
3. nekplooimeting: dikker betekent een grotere kans op chromosoomafwijking
NIPT: niet-invasieve prenatale test =screenend en niet diagnostisch!
- Test het DNA van het kind via het maternale bloed, dit is wel DNA vanuit de placenta
o Afwijking in de placenta hoeft niet te betekenen dat de foetus het heeft, dus bij een
afwijkende uitslag ook invasieve diagnostiek (vruchtwaterpunctie, vlokkentest)
- Test de cytotrofoblast, dus de buitenkant van de vlokken van de placenta?
o Vlokkentest de binnenkant?
o Kan niet bij dizygote tweeling, omdat er dan 2 DNA-profielen zijn combinatietest
- De uitslag geeft bijna 100% zekerheid, <1/1000 zijn toch zwanger met trisomie
- Bij niet afwijkende uitslag is vervolgonderzoek niet geïndiceerd
- Positief voorspellende waarde: Edwardsyndroom 98%, Down 96% en Patau 53%
o Test dus enkel trisomie 21, 18 en 13
1. Plasma scheiden (hierin vrij-DNA van moeder en foetus, waarvan 10% foetaal vrij DNA)
2. Vrij DNA isoleren
3. DNA bewerken en vermenigvuldigen
4. DNA sorteren m.b.v massively parallel sequencing
Zelfstudie hoorcollege en werkgroep 1;
- Chromosomen uit de metafase zijn het meest geschikt om te bekijken onder de
microscoop, omdat ze erg gecondenseerd zijn.
- Bij het syndroom van Klinefelter is in somatische, niet-delende cellen naast de 23
normale chromosomenparen een extra X-chromosoom (XXY), het treft dus enkel
jongens. Tijdens een celdeling zijn bij iemand met Klinefelter dan dus 94
chromatiden aanwezig.
- Het chromosoom van iemand met Down lijkt niet altijd op die van een gezond
iemand, omdat er sprake kan zijn van mozaïcisme.
- Inversie of translocatie kan asymptomatisch zijn, omdat al het genetisch materiaal wel
aanwezig is. Wel kans op gevolgen bij reproductie zoals partiele mono- of trisomie
- De variabiliteit in expressie van Down kan deels verklaard worden door mozaïcisme,
maar ook Down mensen met in elke cel trisomie verschillen in uiterlijk, dus er spelen
ook andere factoren mee
- Monosomie 21 is niet levensvatbaar
Cytogenetische schrijfwijze
- aantal chromosomen, geslachtscombinatie, translocatie (betreffend chromosoom;
betreffend chromosoom) (band;band)
Bijvoorbeeld translocatie in band 4q34 van chromosoom 4 en band 15q14 van chromosoom 15 bij
een mannelijke gebalanceerde translocatiedrager: 46, XY, t(4;15) (q34;q14)
- De translocatie is van begin korte arm tot aan deze band
Begrippen:
- Heterochromatische= altijd gecondenseerd. Euchromatine= minder compact, actieve genen
- Triploïdie= elk chromosoom komt 3 keer voor, dus 23 x 3= 69 chromosomen
o Vaak niet levensvatbaar en meest voorkomende oorzaak miskraam. Komt meestal
door bevruchting met 2 spermacellen
- Trisomie= 1 chromosoom is 3 keer aanwezig, dus 23 x 2 +1= 47 chromosomen
o Naast trisomie 21 (1/700) ook trisomie 13 (1/5000) en 18 (1/3000)
- Mozaicism= een individu heeft een bepaalde afwijking in bepaalde cellen wel en in bepaalde
cellen niet. Dit kan komen door een extra chromosoom dat later verloren is gegaan of er
later bij is gekomen.
o Je hebt somatische (na fertilisatie, dus mitotische fouten) en kiembaan mozaïcisme
- Banderen= methode om chromosomen te kleuren tijdens metafase, waardoor de
bandenpatronen beter bekeken kunnen worden. Er kan een karyogram gemaakt worden.
Ook zijn duplicaties of deleties beter te zien.
- Gebalanceerde reciproque translocatie= geen genetisch
materiaal verloren gegaan
- Diploïde lichaamscel= elk gen tweemaal aanwezig, dit is
normaal
- Paracentrische inversie= centromeer is niet betrokken bij
de inversie
- Pericentrische inversie= centromeer is wel betrokken,
dus zowel een deel p als q-arm
,Rebetoriaanse translocatie:
- kan alleen gebeuren bij chromosoom 13, 14, 15, 21 en 11; de acrocentrische chromosomen.
o Het centromeer zit hier ver aan het uiteinde en hebben dus een kleine p arm die
vrijwel geen belangrijk DNA bevat.
- Beide P-armen en beide q armen koppelen aan elkaar.
- De p-armen gaan verloren, maar het fenotype is normaal terwijl ze dus maar 45
chromosomen hebben.
o De nakomelingen kunnen wel een afwijkend fenotype hebben.
FISH (fluorescence in situ hybridization)
- Gebruikt om structurele chromosoomafwijkingen op te sporen
- DNA-sequenties met een fluorescerend label
- In interfase, dus erg snel, omdat ze niet in deling gebracht hoeven worden
Gameten bij Robersoniaanse translocatie
,Hoorcollege 1; Intro & ongeboren kind en de jongvolwassene met
Downsyndroom
Chromosoomafwijkingen bij het ongeboren kind
- Nekplooi: meten tussen 11,5e en 13,5e week meten via echo
- Numerieke chromosoomafwijkingen: afwijkingen in aantal chromosomen
- Structurele chromosoomafwijkingen: afwijkingen in de structuur
- Na 36e levensjaar grotere kans op chromosoomafwijkingen
- Triploïdie vanuit de moeder (extra maternale set) kan leiden tot een ernstige groeivertraging
en aangeboren afwijkingen, terwijl dit vanuit de vader (extra paternale set) kan leiden tot
mola hydatitosa (woekering van placentaweefsel)
- Mosomie is niet met leven verenigbaar, met uitzondering van Turner syndroom (1 X minder)
- Gevolgen chromosoomafwijkingen:
o Soms op echo een normale ontwikkeling te zien
o In 1e trimester: verdikte nekplooi, lege vruchtzak (miskraam)
Trisomie 21: Down-syndroom
- 1/700, wordt ±60 jaar oud
- Bijna altijd niet erfelijk, dus een numerieke afwijking
o Soms structureel en dan wel erfelijk
- 30% met double bubble tgv darmafsluiting: duodenumafsluiting door
duodenumatresie
- 50% met atrioventriculair septumdefect heeft down, komt 40% voor bij Down
- Hypotonie (80-100%), kleine oren, gehoorproblemen (50-70%), ruimte tussen grote teen en
2e teen, tong uit de mond/grote tong, brede neusrug zijn typerend. Geen bijzondere
geboorterisico’s.
o Etniciteit en leeftijd kunnen herkenning moeilijk maken, 71% al diagnose dag 1
o Strabismus, cataract, hypothyreoïdie, coeliakie, dementie en relatief verhoogd risico
leukemie, maar door SOD-1 een kleinere kans op solide tumoren
- Kleinere lengte dan andere volwassenen, de ontwikkeling verschilt per downie
o Kan starten op regulier onderwijs, maar vaak achterlopen en naar speciaal onderwijs
o Er is een speciale groeicurve, zodat de groei gevolgd kan worden
- De jongen zijn onvruchtbaar, meisjes vruchtbaar, maar grote kans DS
o De seksuele interesse en verliefdheid is vergelijkbar met ‘gezonde’ mensen
- Op latere leeftijd:
o >40 vaker problemen ADL en cognitief (depressie, alzheimers, OCD)
50 jaar eerder plaques door APP-gen
QF-PCR:
- Moleculaire sneltest, aantal chromosomen 13,18,21 en de geslachtschromosomen testen
- Uitslag na 2 dagen
- Dit kan m.b.v. karyogram onderscheid maken tussen erfelijke en niet-erfelijke vorm Down
o 95% is niet erfelijk en dus een losse trisomie, bij 3-4% translocatie en wel erfelijk
Bij translocatie gaat het om een gebalanceerde translocatie van de ouders
Mozaïek down syndroom:
- Zeer zeldzaam <1%, niet in alle cellen trisomie 21
- De symptomen zijn afhankelijk van de verdeling van de afwijkende cellen over de organen
- Ernst variërend van normale ontwikkeling tot volledige beeld Down syndroom
, Trisomie 13: syndroom van Patau
- 1/5000, vaak niet/kort met leven verenigbaar
- Breinafwijkingen, schedelafwijkingen, schisis, polydactyly (meer vingers), kleine ogen
- Afwijkingen aan hart en nieren, groeivertraging
Trisomie 18: syndroom van Edwards
- 1/3000, vaak niet/kort met leven verenigbaar, laag geboortegewicht
- Prominent achterhoofd, smalle mond en kin, kort sternum, overlappende vingers
- Hart en nierafwijkingen, Rocker-bottom feet (voetzool staat bol)
Prenatale screening
- 2007: combinatietest, met kansbereking trisomie 21 (niet meer gebruikt) + SEO
- 2011: 20 weken echo, uitbreiding combinatietest met kansberekening trisomie 13 en 18
o Zwangerschap af te breken tot 24 weken
- 2014: start TRIDENT 1: NIPT alleen bij hoog risico zwangeren
- 2017: start TRIDENT 2, naast TRIDENT 1
o NIPT kan nu bij alle zwangeren uitgevoerd worden als dit gewenst is, wel met een
eigen bijdrage van 175 euro
Diagnostisch onderzoek met als nadeel een miskraamrisico van 2:1000
- Vlokkentest vanaf 11 weken (weefsel van placenta)
o Placenta en foetus is genetisch identiek, maar er kunnen mitotische defecten
ontstaan, dus er is altijd een kans dat je een mosaïc test (vals positief), dus dan ook
nog een vruchtwaterpunctie
- Vruchtwaterpunctie vanaf 16 weken
Combinatietest:
- heeft een lage sensitiviteit en vaak een onterechte uitslag op Down
Gaat uit van 3 factoren:
1. maternale leeftijd: hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op chromosoomafwijkingen
2. bloedwaarden: PAPP-A (bij Down verlaagd) en bèta-HCG (bij down verhoogd)
3. nekplooimeting: dikker betekent een grotere kans op chromosoomafwijking
NIPT: niet-invasieve prenatale test =screenend en niet diagnostisch!
- Test het DNA van het kind via het maternale bloed, dit is wel DNA vanuit de placenta
o Afwijking in de placenta hoeft niet te betekenen dat de foetus het heeft, dus bij een
afwijkende uitslag ook invasieve diagnostiek (vruchtwaterpunctie, vlokkentest)
- Test de cytotrofoblast, dus de buitenkant van de vlokken van de placenta?
o Vlokkentest de binnenkant?
o Kan niet bij dizygote tweeling, omdat er dan 2 DNA-profielen zijn combinatietest
- De uitslag geeft bijna 100% zekerheid, <1/1000 zijn toch zwanger met trisomie
- Bij niet afwijkende uitslag is vervolgonderzoek niet geïndiceerd
- Positief voorspellende waarde: Edwardsyndroom 98%, Down 96% en Patau 53%
o Test dus enkel trisomie 21, 18 en 13
1. Plasma scheiden (hierin vrij-DNA van moeder en foetus, waarvan 10% foetaal vrij DNA)
2. Vrij DNA isoleren
3. DNA bewerken en vermenigvuldigen
4. DNA sorteren m.b.v massively parallel sequencing
