THEMA 1: BENIGNE HEMATOLOGIE
HOORCOLLEGE 1; HEMATOPOIESE
Hematopoiese algemeen
- Begint in de dooierzak → lever → beenmerg
- Kinderen alle botten/lange pijpbeenderen, later naar bekken, schedel, ribben, sternum en
wervelkolom
- Stamcellen zitten in de beenmergniche, met eromheen allerlei cellen die de hematopoiese
ondersteunen; hematopoiese is continue interactie met het systeem
- Stamcel is self-renewal, pluripotent en ongedifferentieerd.
- De stamboom is niet zo zwart wit, het is erg plastisch. Verder
in de stamboom minder plastisch/committed
Expansie van stamcellen
- Endosteal niche: meer quiescent, HSC, meer self-renewal
- Perivascular niche: meer proliferatie, minder self-renewal
HSC door meer O2
- Quiescent (slapende) en proliferating/cycling stem cell
o Ook wel Long-term HSC en short term HSC genoemd
- Asymmetrische celdeling: 1 cel voor differentiatie en 1 cel voor behoud stamcel voorraad
- Extrinsieke triggers: ontsteking: kan door infectie, chronische ziekte (kanker)
o Groeifactoren en cytokines sturen de differentiatie/aanmaak aan
- Intrinsieke triggers: transcriptiefactoren zijn het back-up systeem voor de steady state
o Voor verschillende celtypes verschillende TF → verschillende ziektes
Eindproducten hematopoiese
Rode bloedcellen: erytropoiese
- Grootste aanmaak, dus meeste ziektebeelden door kwetsbaarheid
- Geen DNA, RNA, eiwitproductie en organellen; vervoert zuurstof, dus moet flexibel zijn
- Rijping duurt zo’n 2 weken, kan soms sneller bij nood, maar ten koste van kwaliteit
o Bij problemen milt ‘slechte’ RBC niet opgeruimd → Howell Jolly bodies (DNA inclusie)
- Leeft zo’n 120 dagen
Witte bloedcellen: myelopoiese/lymfopoiese
- Granulopoieses: reageert bij stress en infecties = innate immunity
o Neutrofielen stijgen (hoger bij bacteriele infecties)
▪ Fagocytose van bacterie en antimicrobiële stoffen afgeven (lysosomen)
▪ Opsonisatie
o Eosinofielen stijgen (hoger bij parasitaire infecties of allergieën)
▪ Fagocytose van Ig-antibody complexen, allergenen en infectie stoffen
▪ Afgeven van enzymen die parasieten doden
▪ Vaak een symptoom van iets anders
o Basofielen: (hoger bij chicken pox/waterpokken, sinusitis en DM)
▪ Geven histamine af (vasodilatatie) en heparine (antistolling)
▪ Zijn normaal gesproken eigenlijk nooit in het bloed
- Monocyten/macrofagen/DC = innate immunity
o Monocyten bij virale infecties, macrofagen eten alles op, DC presenteren
,Blauwe bloedcellen: megakaryopoiese
- Megakaryocyten:
o Horen alleen in je beenmerg te zitten (dus ook om aan te tonen dat het beenmerg is)
o Is een voorloper van je bloedplaatjes; bloedplaatjes zijn afsnoeringen ervan
o Heeft geen celdelingen, maar wel kerndelingen= uniek voor deze cel
▪ Krijgt dus multilobulaire kernen → bij volledige rijping afsnoering bloedplaatjes
• Dus bij te weinig kernen te weinig bloedplaatjes en stollingsproblemen
▪ Voor productie van bloedplaatjes is TPO nodig
Hematopoiese gaat dus over vraag en aanbod.
Bloedplaatjes
- Leven 7 dagen
- Bloedplaatjes zorgen voor de primaire hemostase
o Oppervlakkige bloedingen bij defect
▪ Blauwe plekken
- Hebben veel meer functies! Rol bij immuunsysteem en hebben korrels met hun functies
HOORCOLLEGE 2; ERYTROPOIESE
Erytropoiese algemeen
- Gemaakt in schedel, sternum, ribben en heupen; platte beenderen
- Proerythroblast → erythroblast → reticulocyt → erytrocyt
O De blasten horen niet thuis in het perifere bloed, enkel in het beenmerg
- RBC bevat hemoglobine: 4 eiwitketens, 97% HbA: 2 alfa en 2 bèta ketens met heemgroep
met ijzermolecuul (2+) waar zuurstof aan kan binden
O Foetus heeft gamma keten i.p.v. bèta keten → hoger affiniteit, dus O2 van moeder naar
kind. 6 mnd na geboorte overgang naar Hb, dus pas later klachten bij defect bèta keten
O Heemgroep kleurt de bloedcel rood
- MCV: mean cell volume RDW: variatie in de grootte van de RBC
- MCHC: mean cell hemoglobine concentratie MCH: hoeveelheid O2 vervoerend
- Benodigde bouwstoffen:
o IJzer, Metalen, Vitamine B12, Foliumzuur, Andere vitaminen
o Aminozuren, vetzuren, hormonen
- Erytropoietine (EPO) wordt gemaakt in de nieren: te weinig zuurstofrijk bloed langs de nieren
zorgt voor EPO (oxygen sensing) → meer RBC-voorlopers (erytroblasten) en meer uitrijping
o Epo is dus essentieel voor RBC-rijping
Zuurstoftransport
- Relaxed Hb: zuurstof is gebonden, dus hogere affiniteit
- Tight conformatie: deoxyhemoglobine, dus zonder zuurstof
o Het binden van 1 O2 molecuul aan deoxyHb verhoogt de O2
affiniteit van de overgebleven bindingsplaatsen → verklaart
de S-vorm van de zuurstofdissociatiecurve
- Zuurstofbinding wordt beïnvloed door H+, Co2 en RBC, 2,3-BPG
o 2,3-BPG of DPG binden in het centrum van Hb en stabiliseren de gedeoxygeneerde vorm
door de bèta-keten te crosslinken → lagere affiniteit O2 dus betere afgifte
▪ RBC-metabolisme produceert 2,3 BPG uit glycolyse
▪ Binden van 2,3-BPG stabiliseert dus de T confirmatie en verminder de affiniteit
- Zuurstofdissociatiecurve:
O P50 is de partiele zuurstofspannning waarbij 50% is gesatureerd met O2.
▪ Verplaatst naar rechts bij toenemende 2,3-BPG, want minder affiniteit
,Ijzer homeostase
- Ijzer verlies je door afstoten van cellen van huid en darm
O Er gaat maar erg weinig verloren!!
- We eten vaak Fe3+, maar dat kunnen we niet
opnemen. M.b.v. zuur in de maag en vitamine c naar
Fe2+ en beter opneembaar in bovenste stukje dunne
darm
O Opname wordt gereguleerd in de darm
- Fe= ferritine: intracellulair (en plasma) opslageiwit
O Maximal 4500 ijzeratomen
O Bij gedeeltelijke destructive grote aggregaten in
weefsels; hemosiderine (niet wateroplosbaar)
O Goede maat voor de hoeveelheid ijzer in het
lichaam
Opgelost Fe3+ kan door een reductase in de
borstelzoom worden omgezet in Fe2+ Het Fe2+
wordt door het DMT naar het cytosol
getransporteerd. Het ijzer passeert nu de cel als
Fe2+. Daar kan het worden weggevangen door
ferritine; cellen produceren ferritine als er
voldoende ijzer is (dus niet bij ijzertekort!) Het
overige ijzer wordt door een tweede transporter,
ferroportin, op het basolaterale membraan naar
het plasma gebracht.
Ferroportine kan dicht gezet worden door
hepcidine, waardoor ijzer absorptie wordt geremd.
- Veel hepcidine = minder ijzer opname
- Darm en lever betrokken bij ijzermetabolisme
- Er is dus geen regulatie van ijzer uitscheiding! Wel Hepcicine die ijzeropname reguleert. Als
het ijzer niet doorgegeven kan worden naar het plasma, gaat het verloren.
Chronische hemolyse
Het leidt niet tot anemie, omdat er een verhoogde aanmaak tot stand komt →
gecompenseerde hemolytische anemie. Er moet dus meer ijzer naar het
beenmerg, dus hepcidine omlaag, dus opname ijzer omhoog. Je verliest echter
geen ijzer, dus er ontstaat ijzer opstapeling.
Ijzergebrek
Er kunnen te weinig RBC gemaakt worden, dus er is hypoxie → EPO
uitgescheiden → erytroblasten aanmaak en uitrijping → meer RBC en minder hepcidine
Erythroferrone
- Eiwithormoon uitgescheiden door de erythroblast, waardoor er minder hepcidine is en er
dus meer ijzer beschikbaar is voor de hemoglobine synthese.
, IJzerbinding en transport
- Transferrine transporteert ijzer in plasma
O Verzadigd indien 2 ijzeratomen gebonden: gemiddeld 20-30%
▪ Kan dus onderweg langs darmen nog veel ijzer oppikken
O Reversibele ijzerbinding, bacteriostatisch
- Lactoferrine:
O In secreten (pus)
O Rol afweer: bindt ijzer ten koste van het microbiële metabolisme
Radicalen
- Elk atoom dat 1 of meerdere ongepaarde elektronen bezit
- Zuurstof kan een radicaal worden en daarmee schade veroorzaken
o Het vangt losse elektronen op= redox-reactie
▪ Vaak van O2 naar H2O, maar soms <4 elektronen beschikbaar en dus toxische
zuurstofmetaboliet: O2-, H2O2 en OH
▪ Zonder katalysator verloopt de reactie zeer langzaam, maar ijzer is katalysator
• Fe2+/O2 →Fe3+/O2-
• Fe2 bindt liever aan water dan Fe3.
- Fagocyterende cellen kunnen bij activatie een NADPH-oxidase complex vormen, zorgt dat
elektron vrijkomt aan membraan → binding/ontstaan zuurstofradicaal en kan zo dus
bijdragen aan destructie van bacterie
- Anti-oxidanten gaan de radicalen in je lichaam tegen, maar wanneer die tekortschieten is er
sprake van oxidatieve stress → beschadiging van membranen en celorganellen →
weefselschade, verlies orgaanfunctie
o Zuurstofradicalen spelen een belangrijke rol bij veel ziekten
Zuurstofradicaal vormende systemen
- Fagocyterende cellen: NADPH oxidase-complex
- Mitochondriën
- Cytochroom P450
- Xanthine/xanthine oxidase
- Toxische stiffen: paraquat, bleomycine, adriamycine, furadantine
- Ischemie/reperfusie
o Bij ischemie verbruikt de cel eerst ATP, waarbij hypoxanthine ontstaat. Dit wordt
door xanthine-oxidase omgezet in xanthine. Vervolgens ontstaat bij reperfusie (dus
weer O2) radicaalvorming met behulp van ijzer en dus weefselschade.
Take home message
• Erytropoeise is essentieel voor zuurstoftransport via hemoglobine
– Oxygen sensing <-> EPO
– O2 dissociatie
• IJzer is een onmisbaar maar toxisch sporenelement
– Hemoglobine
– Strakke intra- en extracellulaire regulatie
– Geen regulatiemechanisme voor ijzeruitscheiding
• IJzer katalyseert de vorming zuurstofradicalen
– Rol afweer
– Weefselschade
HOORCOLLEGE 1; HEMATOPOIESE
Hematopoiese algemeen
- Begint in de dooierzak → lever → beenmerg
- Kinderen alle botten/lange pijpbeenderen, later naar bekken, schedel, ribben, sternum en
wervelkolom
- Stamcellen zitten in de beenmergniche, met eromheen allerlei cellen die de hematopoiese
ondersteunen; hematopoiese is continue interactie met het systeem
- Stamcel is self-renewal, pluripotent en ongedifferentieerd.
- De stamboom is niet zo zwart wit, het is erg plastisch. Verder
in de stamboom minder plastisch/committed
Expansie van stamcellen
- Endosteal niche: meer quiescent, HSC, meer self-renewal
- Perivascular niche: meer proliferatie, minder self-renewal
HSC door meer O2
- Quiescent (slapende) en proliferating/cycling stem cell
o Ook wel Long-term HSC en short term HSC genoemd
- Asymmetrische celdeling: 1 cel voor differentiatie en 1 cel voor behoud stamcel voorraad
- Extrinsieke triggers: ontsteking: kan door infectie, chronische ziekte (kanker)
o Groeifactoren en cytokines sturen de differentiatie/aanmaak aan
- Intrinsieke triggers: transcriptiefactoren zijn het back-up systeem voor de steady state
o Voor verschillende celtypes verschillende TF → verschillende ziektes
Eindproducten hematopoiese
Rode bloedcellen: erytropoiese
- Grootste aanmaak, dus meeste ziektebeelden door kwetsbaarheid
- Geen DNA, RNA, eiwitproductie en organellen; vervoert zuurstof, dus moet flexibel zijn
- Rijping duurt zo’n 2 weken, kan soms sneller bij nood, maar ten koste van kwaliteit
o Bij problemen milt ‘slechte’ RBC niet opgeruimd → Howell Jolly bodies (DNA inclusie)
- Leeft zo’n 120 dagen
Witte bloedcellen: myelopoiese/lymfopoiese
- Granulopoieses: reageert bij stress en infecties = innate immunity
o Neutrofielen stijgen (hoger bij bacteriele infecties)
▪ Fagocytose van bacterie en antimicrobiële stoffen afgeven (lysosomen)
▪ Opsonisatie
o Eosinofielen stijgen (hoger bij parasitaire infecties of allergieën)
▪ Fagocytose van Ig-antibody complexen, allergenen en infectie stoffen
▪ Afgeven van enzymen die parasieten doden
▪ Vaak een symptoom van iets anders
o Basofielen: (hoger bij chicken pox/waterpokken, sinusitis en DM)
▪ Geven histamine af (vasodilatatie) en heparine (antistolling)
▪ Zijn normaal gesproken eigenlijk nooit in het bloed
- Monocyten/macrofagen/DC = innate immunity
o Monocyten bij virale infecties, macrofagen eten alles op, DC presenteren
,Blauwe bloedcellen: megakaryopoiese
- Megakaryocyten:
o Horen alleen in je beenmerg te zitten (dus ook om aan te tonen dat het beenmerg is)
o Is een voorloper van je bloedplaatjes; bloedplaatjes zijn afsnoeringen ervan
o Heeft geen celdelingen, maar wel kerndelingen= uniek voor deze cel
▪ Krijgt dus multilobulaire kernen → bij volledige rijping afsnoering bloedplaatjes
• Dus bij te weinig kernen te weinig bloedplaatjes en stollingsproblemen
▪ Voor productie van bloedplaatjes is TPO nodig
Hematopoiese gaat dus over vraag en aanbod.
Bloedplaatjes
- Leven 7 dagen
- Bloedplaatjes zorgen voor de primaire hemostase
o Oppervlakkige bloedingen bij defect
▪ Blauwe plekken
- Hebben veel meer functies! Rol bij immuunsysteem en hebben korrels met hun functies
HOORCOLLEGE 2; ERYTROPOIESE
Erytropoiese algemeen
- Gemaakt in schedel, sternum, ribben en heupen; platte beenderen
- Proerythroblast → erythroblast → reticulocyt → erytrocyt
O De blasten horen niet thuis in het perifere bloed, enkel in het beenmerg
- RBC bevat hemoglobine: 4 eiwitketens, 97% HbA: 2 alfa en 2 bèta ketens met heemgroep
met ijzermolecuul (2+) waar zuurstof aan kan binden
O Foetus heeft gamma keten i.p.v. bèta keten → hoger affiniteit, dus O2 van moeder naar
kind. 6 mnd na geboorte overgang naar Hb, dus pas later klachten bij defect bèta keten
O Heemgroep kleurt de bloedcel rood
- MCV: mean cell volume RDW: variatie in de grootte van de RBC
- MCHC: mean cell hemoglobine concentratie MCH: hoeveelheid O2 vervoerend
- Benodigde bouwstoffen:
o IJzer, Metalen, Vitamine B12, Foliumzuur, Andere vitaminen
o Aminozuren, vetzuren, hormonen
- Erytropoietine (EPO) wordt gemaakt in de nieren: te weinig zuurstofrijk bloed langs de nieren
zorgt voor EPO (oxygen sensing) → meer RBC-voorlopers (erytroblasten) en meer uitrijping
o Epo is dus essentieel voor RBC-rijping
Zuurstoftransport
- Relaxed Hb: zuurstof is gebonden, dus hogere affiniteit
- Tight conformatie: deoxyhemoglobine, dus zonder zuurstof
o Het binden van 1 O2 molecuul aan deoxyHb verhoogt de O2
affiniteit van de overgebleven bindingsplaatsen → verklaart
de S-vorm van de zuurstofdissociatiecurve
- Zuurstofbinding wordt beïnvloed door H+, Co2 en RBC, 2,3-BPG
o 2,3-BPG of DPG binden in het centrum van Hb en stabiliseren de gedeoxygeneerde vorm
door de bèta-keten te crosslinken → lagere affiniteit O2 dus betere afgifte
▪ RBC-metabolisme produceert 2,3 BPG uit glycolyse
▪ Binden van 2,3-BPG stabiliseert dus de T confirmatie en verminder de affiniteit
- Zuurstofdissociatiecurve:
O P50 is de partiele zuurstofspannning waarbij 50% is gesatureerd met O2.
▪ Verplaatst naar rechts bij toenemende 2,3-BPG, want minder affiniteit
,Ijzer homeostase
- Ijzer verlies je door afstoten van cellen van huid en darm
O Er gaat maar erg weinig verloren!!
- We eten vaak Fe3+, maar dat kunnen we niet
opnemen. M.b.v. zuur in de maag en vitamine c naar
Fe2+ en beter opneembaar in bovenste stukje dunne
darm
O Opname wordt gereguleerd in de darm
- Fe= ferritine: intracellulair (en plasma) opslageiwit
O Maximal 4500 ijzeratomen
O Bij gedeeltelijke destructive grote aggregaten in
weefsels; hemosiderine (niet wateroplosbaar)
O Goede maat voor de hoeveelheid ijzer in het
lichaam
Opgelost Fe3+ kan door een reductase in de
borstelzoom worden omgezet in Fe2+ Het Fe2+
wordt door het DMT naar het cytosol
getransporteerd. Het ijzer passeert nu de cel als
Fe2+. Daar kan het worden weggevangen door
ferritine; cellen produceren ferritine als er
voldoende ijzer is (dus niet bij ijzertekort!) Het
overige ijzer wordt door een tweede transporter,
ferroportin, op het basolaterale membraan naar
het plasma gebracht.
Ferroportine kan dicht gezet worden door
hepcidine, waardoor ijzer absorptie wordt geremd.
- Veel hepcidine = minder ijzer opname
- Darm en lever betrokken bij ijzermetabolisme
- Er is dus geen regulatie van ijzer uitscheiding! Wel Hepcicine die ijzeropname reguleert. Als
het ijzer niet doorgegeven kan worden naar het plasma, gaat het verloren.
Chronische hemolyse
Het leidt niet tot anemie, omdat er een verhoogde aanmaak tot stand komt →
gecompenseerde hemolytische anemie. Er moet dus meer ijzer naar het
beenmerg, dus hepcidine omlaag, dus opname ijzer omhoog. Je verliest echter
geen ijzer, dus er ontstaat ijzer opstapeling.
Ijzergebrek
Er kunnen te weinig RBC gemaakt worden, dus er is hypoxie → EPO
uitgescheiden → erytroblasten aanmaak en uitrijping → meer RBC en minder hepcidine
Erythroferrone
- Eiwithormoon uitgescheiden door de erythroblast, waardoor er minder hepcidine is en er
dus meer ijzer beschikbaar is voor de hemoglobine synthese.
, IJzerbinding en transport
- Transferrine transporteert ijzer in plasma
O Verzadigd indien 2 ijzeratomen gebonden: gemiddeld 20-30%
▪ Kan dus onderweg langs darmen nog veel ijzer oppikken
O Reversibele ijzerbinding, bacteriostatisch
- Lactoferrine:
O In secreten (pus)
O Rol afweer: bindt ijzer ten koste van het microbiële metabolisme
Radicalen
- Elk atoom dat 1 of meerdere ongepaarde elektronen bezit
- Zuurstof kan een radicaal worden en daarmee schade veroorzaken
o Het vangt losse elektronen op= redox-reactie
▪ Vaak van O2 naar H2O, maar soms <4 elektronen beschikbaar en dus toxische
zuurstofmetaboliet: O2-, H2O2 en OH
▪ Zonder katalysator verloopt de reactie zeer langzaam, maar ijzer is katalysator
• Fe2+/O2 →Fe3+/O2-
• Fe2 bindt liever aan water dan Fe3.
- Fagocyterende cellen kunnen bij activatie een NADPH-oxidase complex vormen, zorgt dat
elektron vrijkomt aan membraan → binding/ontstaan zuurstofradicaal en kan zo dus
bijdragen aan destructie van bacterie
- Anti-oxidanten gaan de radicalen in je lichaam tegen, maar wanneer die tekortschieten is er
sprake van oxidatieve stress → beschadiging van membranen en celorganellen →
weefselschade, verlies orgaanfunctie
o Zuurstofradicalen spelen een belangrijke rol bij veel ziekten
Zuurstofradicaal vormende systemen
- Fagocyterende cellen: NADPH oxidase-complex
- Mitochondriën
- Cytochroom P450
- Xanthine/xanthine oxidase
- Toxische stiffen: paraquat, bleomycine, adriamycine, furadantine
- Ischemie/reperfusie
o Bij ischemie verbruikt de cel eerst ATP, waarbij hypoxanthine ontstaat. Dit wordt
door xanthine-oxidase omgezet in xanthine. Vervolgens ontstaat bij reperfusie (dus
weer O2) radicaalvorming met behulp van ijzer en dus weefselschade.
Take home message
• Erytropoeise is essentieel voor zuurstoftransport via hemoglobine
– Oxygen sensing <-> EPO
– O2 dissociatie
• IJzer is een onmisbaar maar toxisch sporenelement
– Hemoglobine
– Strakke intra- en extracellulaire regulatie
– Geen regulatiemechanisme voor ijzeruitscheiding
• IJzer katalyseert de vorming zuurstofradicalen
– Rol afweer
– Weefselschade
