FARMACEUTISCHE CHEMIE
DEEL 1: MEERSTAPSSYNTHESE
Voorwaarden voor aromaticiteit Anti aromatisch = cyclisch,
- cyclisch molecule geconjugeerd, maar 4n pi
- geconjugeerd pi systeem elektronen
- 4n+2 pi elektronen
ELEKTROFIELE AROMATISCHE SUBSTITUTIE (SEAR)
Type Reagentia
Chlorering Cl2 + FeCl3
Bromering Br2 + FeBr3
Jodering I2 + H2O2 + H2SO4
Nitrering HNO3 + H2SO4
Sulfonering H2SO4
FC acylering Acyl chloride + AlCl3
FC alkylering Alkyl chloride + AlCl3
,HALOGENERING VAN AROMATEN
Focus op Cl en Br
1) in situ vorming van een sterk electrofiel (‘X+’) uit halogeen X2 (=Cl2 , Br2 of I2 )
2) ‘X+ ’ reageert met aromaat
1.
2.
NITRERING VAN AROMATEN
1) vorming elektrofiel = nitronium kation (‘NO2 + ’)
2) Introductie nitrogroep
SULFORNERING VAN AROMATEN
1) Vorming elektrofiel = sulfonium kation (‘SO3H+ ’)
2) Introductie sulfonylgroep
Note: sulfonering is reversibel. Sulfonzuren zijn dus niet stabiel in zuur, waterig midden.
,FRIEDEL-CRAFTS ALKYLERING
1) Vorming elektrofiel = alkyl carbokation
Note: Enkel 2° en 3° carbokationen zijn
stabiel. Primaire alkyl carbokationen zijn
onvoldoende stabiel om gevormd te
worden. Omleggingsreacties gebruiken
2) Introductie alkylgroep dus. (hydride shift etc)
Note: Cl- komt van AlCl4 (katalysator geregenereerd)
MAAR reactieproduct is meer reactief dan origineel benzeen. Oplossing = ?
FRIEDEL-CRAFTS ACYLERING
1) Vorming elektrofiel = acyl carbokation
+ AlCl4
2) Introductie acylgroep
Note: Cl- afkomstig
van AlCl4
ADDENDUM: LINEAIRE ALKYLS INVOEREN
Reductie via (mech niet kennen)
- H2 /transitiemetaal
- -Wolff Kischner reductie
- -Clemmensen reductie
INVLOED VAN SUBSTITUENTEN
a. Mesomeer
Sterke donoren: -OH, -NH2 , -OR, -NHR, -SH,-SR,… Netto effect
Zwakke donoren: halogenen 1. Inductief én mesomeer donor: alkylgroepen
Sterke acceptoren: -NO2 , -CN, -SO3H 2. Inductief én mesomeer acceptor: -NO2 , -SO3H, -CN,
-C(O)R
b. Inductief 3. Inductief acceptor en mesomeer donor: Mesomeer
effect primeert: -OH, -OR, -NH2, - NHR,-SH, -SR
Sterke donoren: Alkylgroepen
Sterke acceptoren: Halogenen
Bij halogenen primeert het inductief effect.
Activerende substituenten zijn ortho/para richters
Desactiverende substituenten zijn meta-richters
, NUCLEOFIELE AROMATISCHE SUBSTITUTIE (SNAR)
Voorbeeld
ADDITIE-ELIMINATIE
ELIMINATIE =
SNELHEIDSBEPALEND
Leaving Group efficiëntie bij halogenen: F>Cl>Br>I
Dankzij elektronegativiteit LG
Belangrijk: Regioselectiviteit: enkel substitutie in ortho of para ten opzichte van M.A.
Verklaring: M.A. kan enkel daar inkomend e-paar accepteren
Bij heteroaromaten kunnen ook N-atomen optreden als mesomeer acceptor
ANDERE FUNCTIONALISERING STRATEGIEËN
SANDMEYER REACTIES
Sandmeyer= transformatie aromatische –NH2 in een andere functionele groep.
1) diazotizatie, 2) substitutie
Ook nog
- hydroxylering
- trifluoromethylering
- reductieve verwijdering
- fluorerirng
DEEL 1: MEERSTAPSSYNTHESE
Voorwaarden voor aromaticiteit Anti aromatisch = cyclisch,
- cyclisch molecule geconjugeerd, maar 4n pi
- geconjugeerd pi systeem elektronen
- 4n+2 pi elektronen
ELEKTROFIELE AROMATISCHE SUBSTITUTIE (SEAR)
Type Reagentia
Chlorering Cl2 + FeCl3
Bromering Br2 + FeBr3
Jodering I2 + H2O2 + H2SO4
Nitrering HNO3 + H2SO4
Sulfonering H2SO4
FC acylering Acyl chloride + AlCl3
FC alkylering Alkyl chloride + AlCl3
,HALOGENERING VAN AROMATEN
Focus op Cl en Br
1) in situ vorming van een sterk electrofiel (‘X+’) uit halogeen X2 (=Cl2 , Br2 of I2 )
2) ‘X+ ’ reageert met aromaat
1.
2.
NITRERING VAN AROMATEN
1) vorming elektrofiel = nitronium kation (‘NO2 + ’)
2) Introductie nitrogroep
SULFORNERING VAN AROMATEN
1) Vorming elektrofiel = sulfonium kation (‘SO3H+ ’)
2) Introductie sulfonylgroep
Note: sulfonering is reversibel. Sulfonzuren zijn dus niet stabiel in zuur, waterig midden.
,FRIEDEL-CRAFTS ALKYLERING
1) Vorming elektrofiel = alkyl carbokation
Note: Enkel 2° en 3° carbokationen zijn
stabiel. Primaire alkyl carbokationen zijn
onvoldoende stabiel om gevormd te
worden. Omleggingsreacties gebruiken
2) Introductie alkylgroep dus. (hydride shift etc)
Note: Cl- komt van AlCl4 (katalysator geregenereerd)
MAAR reactieproduct is meer reactief dan origineel benzeen. Oplossing = ?
FRIEDEL-CRAFTS ACYLERING
1) Vorming elektrofiel = acyl carbokation
+ AlCl4
2) Introductie acylgroep
Note: Cl- afkomstig
van AlCl4
ADDENDUM: LINEAIRE ALKYLS INVOEREN
Reductie via (mech niet kennen)
- H2 /transitiemetaal
- -Wolff Kischner reductie
- -Clemmensen reductie
INVLOED VAN SUBSTITUENTEN
a. Mesomeer
Sterke donoren: -OH, -NH2 , -OR, -NHR, -SH,-SR,… Netto effect
Zwakke donoren: halogenen 1. Inductief én mesomeer donor: alkylgroepen
Sterke acceptoren: -NO2 , -CN, -SO3H 2. Inductief én mesomeer acceptor: -NO2 , -SO3H, -CN,
-C(O)R
b. Inductief 3. Inductief acceptor en mesomeer donor: Mesomeer
effect primeert: -OH, -OR, -NH2, - NHR,-SH, -SR
Sterke donoren: Alkylgroepen
Sterke acceptoren: Halogenen
Bij halogenen primeert het inductief effect.
Activerende substituenten zijn ortho/para richters
Desactiverende substituenten zijn meta-richters
, NUCLEOFIELE AROMATISCHE SUBSTITUTIE (SNAR)
Voorbeeld
ADDITIE-ELIMINATIE
ELIMINATIE =
SNELHEIDSBEPALEND
Leaving Group efficiëntie bij halogenen: F>Cl>Br>I
Dankzij elektronegativiteit LG
Belangrijk: Regioselectiviteit: enkel substitutie in ortho of para ten opzichte van M.A.
Verklaring: M.A. kan enkel daar inkomend e-paar accepteren
Bij heteroaromaten kunnen ook N-atomen optreden als mesomeer acceptor
ANDERE FUNCTIONALISERING STRATEGIEËN
SANDMEYER REACTIES
Sandmeyer= transformatie aromatische –NH2 in een andere functionele groep.
1) diazotizatie, 2) substitutie
Ook nog
- hydroxylering
- trifluoromethylering
- reductieve verwijdering
- fluorerirng
