, Samenvatting Bewustzijn en Slaap
Slaap
Deel 1
Wat is slaap?
• Verminderde spieractiviteit
• Verminderde alertheid en tragere respons
—> Zorgt dat we niet moe worden, als we niet slapen krijgen we rebound sleep (lichaam gaat de volgende slaap intenser slapen)
Jean-Jacques d’Ortous de Mairan - 18e eeuw
• Ontdekte dat levende wezens interne klok hebben
• Observeerde planten waarbij bladeren open gingen overdag en sloten ‘s nachts
—> Plant deed dat ook in een verduisterde kamer = hebben eigen ritme
Organismen en slaap
• Giraf: zeer kwetsbaar tijdens slaap —> verschillende seconden voor ze recht kunnen staan
• Fregatvogel: slaapt met 1 hersenhelft mid-flight
• Indusrivierdolfijn: honderden microslaapjes van 1 min —> 7u per dag slapen
—> Organisme is erg kwetsbaar tijdens slaap
• Op 90j hebben mensen 32j geslapen!
• Natuurlijke evolutie heeft slaap niet afgebouwd —> werd zelf complexer (nieuwe stadia, nieuwe functies wellicht)
—> Mensen en dieren sterven als ze lang genoeg niet kunnen slapen
Waarom slapen we?
Waarom niet?
• Om tijd sneller te laten voorbijgaan? NEE, want kwetsbaar tijdens slaap
• Om energie te sparen? NEE, want nauwelijks energie besparing
Waarom wel?
• Onderscheid van verschillende slaap stadia:
—> Fase 1: overgang tussen waken en slapen
—> Fase 2: iets dieper, hartslag en ademhaling vertraging, K
complexen op EEG, slaapspoelen zichtbaar Non-REM slaap
—> Diepe slaap/slow wave sleep: langzame delta waves, fase 3
en 4, voor echte rust slaap, lichamelijk herstel -
—> REM slaap: emotioneel herstel, dromen, verwerking informatie (hersenen zijn actiever)
• Slaap in cycli van 90 min, elke cyclus bestaat uit REM en non-REM slaap
• Wakker: lage amplitude, hoge frequentie
Meten met EEG (β/α activiteit)
• Stage 1: theta waves
• Stage 2: sleep spindles (snelle ritmische
activiteit) en K complex (grote, hoge piek)
• Stage 3-4: delta waves, diepste slaap
• REM: EEG lijkt op wakker zijn, verlamd,
levendige dromen
, Hoe komt slaap tot stand?
• Schakelaar: vrij plotse overgang, van zodra hersenen beslissen om te slapen —> waakcentrum plots onderdrukt
—> Je kan niet half slapen of half wakker zijn
—> Zit in hypothalamus
• Flip-flop model of sleep: wisselschakelaar tussen 2 toestanden —> wake promoting system en sleep promoting system
—> Remmen elkaar: als ene actief is, is andere automatisch uitgeschakeld
—> Stabiele toestand: je bent ofwel wakker, ofwel in slaap
• Je kan maar 1 toestand tegelijk hebben: wakker - NREM - REM —> kunnen niet overlappen
Experiment
• Cerveau isolé: bij katten w mesencephalon doorgesneden —> hersenstam gescheiden van ruggenmerg
(alles boven mesencephalon bleef intact)
—> Kat bleef in permanente slaaptoestand: zonder verbinding met opstijgende hersenstam (ARAS) kan je niet
wakker blijven
—> Mesencephalon bevat ascending reticular activating system = activeert waakzaamheid
=> Actieve hersenstructuren nodig om wakker te blijven
Waak/slaap schakelaar
• ARAS zorgt dat je bewust en wakker bent —> activeert cortex via —> Wakker: veel activiteit in
verschillende NT (cholinerge en monoaminerge) ARAS, orexine houdt ‘aan’-stand
1) Cholinerge transmissie: Ach als NT, actief tijdens waken en REM slaap, actief
stimuleert hersenactiviteit en bewustzijn (wakker zijn EN dromen)
—> PPT (peduncolo-pontiene tegmentale kern) —> Overgang: VLPO/MnPO
—> LDT (latero-dorsale tegmentale kern) (vertrolaterale preoptische nucleus
2) Monoaminerge transmissie: NA, dopamine, serotonine… als NT, actief in hypothalamus) gebied remt de
tijdens waken, niet actief tijdens slaap waakcentra
—> Locus coeruleus met NA
—> Parabrachiale en precoeruleus kern met glutamaat —> Slaap: waakcentra onderdrukt
—> Aquaduct van Silvius (vPAG) en ventraal-tegmentale area met dopamine
—> Tuberomamillaire kern (TMN) met histamine
—> Laterale hypothalamus met hypocretine (orexine) en melanine-
concentrating hormoon
• VLPO/MnPO inhiberen waakgerelateerde nuclei en bevorderen slaap met GABA (drukken op de ‘uit’- knop)
• Wederzijdse inhibitie: waakcentra (ARAS) en slaapcentra (VLPO/MnPO) remmen elkaar = flipflop-mechanisme
• Waaktoestand gestabiliseerd door orexine (laterale hypothalamus) : voorkomt dat je plots in slaap valt
, NREM/REM schakelaar
• Aminerge en GABA-erge REM - off neuronen (in vlPAG/LPT): actief tijdens waken en NREM
—> Onderdrukken REM slaap door remming REM - on neuronen
• Cholinerge REM - on neuronen (in SLD/PC): actief tijdens REM
—> Starten REM, zorgen voor oogbewegingen, hersenactiviteit en spierverslapping (atonia)
—> Glutaminerge kern (stimulerend) die tijdens waken/NREM w onderdrukt door GABA-neuronen (REM - off neuronen)
—> Bij wegvallen van inhibitie: REM - on neuronen beginnen te vuren en REM start
—> REM volledig actief, corticale
activatie, sterke excitatie naar
ruggenmerg - interneuronen
—> Wakker: REM - off —> Overgang: GABA remming
neuronen zijn actief valt weg, REM - on neuronen
beginnen vuren
Hoe wordt slaap geregeld?
• Verschillende factoren die slaap/waakschakelaar beïnvloeden
—> Reactie op interne (vermoeidheid) en externe (licht) signalen
• Slaapdruk = proces S
—> Slaapdruk bouwt op hoe langer je wakker bent: adenosine opstapeling in hersenen
—> Adenosine remt ARAS en stimuleert VLPO —> je wordt moe
—> Druk daalt weer tijdens slaap: afbraak adenosine 2-proces model van slaap
• Circadiaans ritme = proces C
S proces bepaalt hoeveel je slaapt
—> Interne biologische klok, volgt ongeveer een 24u-ritme (gestuurd door SCN in hypothalamus)
C proces bepaalt wanneer je slaapt
—> Klok reageert op licht en donker via ogen (licht onderdrukt melatonine)
—> Activeert overdag waakcentra en ‘s nachts slaapcentra
• Extra invloed door allostase: aanpassing van systeem op uitzonderingen (honger, stress, koorts, emoties…)
• Overdag stijgt slaapdruk geleidelijk, daalt ‘s nachts snel
• Overdag is alertheid (drive for arousal) hoog, ‘s nachts daalt deze,
reageert op licht
• Sleep gate: tijdstip waarop beide processen elkaar kruisen
—> Slaapdruk is hoog genoeg en circadiaanse drive for arousal laag genoeg
= natuurlijk moment om in slaap te vallen
Slaapdruk
= natuurlijke behoefte aan slaap, bouwt op naarmate je langer wakker bent
• Door opstapeling van adenosine (metabole afvalstoffen) —> remt ARAS en stimuleert VLPO
—> Adenosine waarschijnlijk belangrijkste biochemische signaalstof achter slaapdruk, ontstaat bij energieverbruik —> als adenosine
stijgt zien hersenen dit als energieschaarste
• Bij slaaptekort bouwt slaapdruk extra op —> compensatie door volgende slaap (langere duur, diepere SWS slaap) = slaaprebound
, Effect van caffeine
• Caffeine blokkert het signaal dat je moe bent —> het lijkt structureel op adenosine
en past in dezelfde receptor —> als het bindt kan adenosine niet meer binden en
wordt het ‘moe signaal geblokkeerd)
=> Gevolg: je voelt je wakkerder en alerter, ook al is je hersenenergie eigenlijk laag
• Halfwaardetijd van 5u —> dus een koffie om 17u is nog half actief om 22u (kan
diepe slaap verstoren, sterk individueel verschillend oor CYP1A2 enzym)
—> Snelle metabolizers breken caffeine sneller af dan trage metabolizers
—> Ook leeftijd, medicatie en zwangerschap kunnen afbraak vertragen
Effect van cocaine
• Cocaine blokkeert heropname van NT (NA, dopamine, serotonine) —> blijven langer
actief in synaps —> verhoogde waakzaamheid en energiegevoel, lagere slaapbehoefte,
onderdrukte REM slaap
—> Na gebruik: slaap komt terug met kracht = REM rebound, onrustige slaap
—> Cocaine houdt hersenen wakker door chemische overstimulatie
• Cocaine verstoort beide slaapregulerende processen:
—> S proces: adenosine ophoping w genegeerd door dopaminerge overactiviteit
—> C proces: biologische klok raakt verstoord, SCN en LC ontregeld
• Langetermijneffecten: verminderde diepe slaap (en dus herstelling), instabiele REM
slaap (slechtere concentratie en emotieverwerking), minder actieve biologische klok
(social jetlag effect)
—> Ook dalen van ATP en adenosine (minder herstelcapaciteit) en dalen van orexine
(minder stabiel waak/slaapritme)
Circadiaans ritme
= interne tijdsmechanisme dat lichaamsfuncties afstemt op de 24u dag
• Zeitgeber = tijdsaanwijzer, extern signaal dat biologische klok bijstuurt
—> Belangrijkste is licht, maar ook voedingstijden, sociale contacten en temperatuur
• SCN (master clock) in hypothalamus stuurt het ritme: synchroniseert alle andere klokken
—> Geeft signalen aan hypofyse en autonome zenuwbanen
—> Ontvangt lichtsignalen van netvlies
Centrale, perifere en moleculaire klok
• SCN is master klok, stuurt alles
—> Wordt bijgestuurd door licht en andere zeitgebers
• Perifere klokken: ingesteld door SCN
—> In bijna elk orgaan/weefsel, kan bijgesteld w door zeitgebers zoals eten en beweging
• Moleculaire klok: in elke cel
—> Intern 24u ritme, aangestuurd door klokgenen die elkaar cyclisch activeren/remmen
, • SCN ontvangt lichtinformatie via RHT (retinohypothalamische tractus)
—> Licht activeert SCN (het is dag), donker vermindert SCN (het is nacht)
• SCN stuurt signalen door naar andere thalamuskernen
—> LH (laterale hypothalamus): secreteert orexine/hypocretine —> wakkerheid/alertheid gestimuleerd
—> DMH (dorsomediale hypothalamus): projecteert naar arousalcentra (zoals LC) en slaapcentra
(zoals VLPO) = doorgeefstation, wakker of slapen?
• Wederzijdse inhibitie tussen waak- en slaapcentra = flipflop-mechanisme
—> Actieve LC remt VLPO (wakker) en actieve VLPO remt LC (slapen)
Aangeboren circadiaans ritme
• Aangeboren ritme = tau —> lengte van je natuurlijke interne dag (hoe lang
je dag duurt zonder externe signalen)
—> Gemiddeld iets langer dan 24u (24.1u), ritme zit aangeboren in je SCN
• Ochtendtypes hebben een kortere tau, avondtypes hebben een langere tau
• Verschil tussen mannen en vrouwen: vrouwen hebben gemiddeld een
korter ritme —> neiging tot vroeger slapen/opstaan
• 10% zijn ochtendtypes, 20% zijn avondtypes en 70% zit tussen beide
Deel 2: functies van slaap
Non-REM slaap - slow wave sleep
• Glymfatisch systeem = afvoersysteem in hersenen dat afvalstoffen opruimt (glia + lymfe)
• Tijdens SWS: gliacellen trekken samen —> EC ruimte w groter —> CSV kan sneller door hersenen stromen —> spoelt afvalstoffen weg
—> Afvalstoffen = β-amyloid, tau eiwitten…
• Belangrijk want tijdens wakker zijn hopen die afvalstoffen op (glymfatisch systeem valt bijna stil) —> slaaptekort betekent minder
schoonmaak en op lange termijn neurodegeneratie
Opstapeling van β-amyloid na 1 nacht slaapdeprivatie
• PET scans met β-amyloid tracer vergelijken van mensen na • Negatieve correlatie tussen
normale slaap (ORAD) en 1 nacht zonder slaap (SH) slaapduur en β-amyloid
—> Meer β-amyloid na slaap deprivatie: meer rood op hersenbeelden • Effect is onafhankelijk van geslacht
SWS enhancement door closed-loop acoustic stimulation
• Slow wave sleep kunstmatig versterken met geluidsgolven
—> Belangrijk voor fysieke herstelprocessen, glymfatisch systeem laten werken
• Closed-loop acoustic stimulation = EEG hoofdband meet hersengolven en bij een
slow wave wordt op het juiste moment een zachte klik via oortjes afgespeeld
—> Versterkt slow wave —> dieper, meer herstel, betere geheugen en alertheid
, Objectieve slaap data: klinische toepassing Alzheimer en SWS
• Mensen met Alzheimer hebben vaak minder diepe slaap (minder fase 3)
—> 16 nachten gemeten bij Alzheimer pten met Dreem-hoofdband (slim-slaapmeetapparaat) en via een
referentie-scoringsmethode (consensus) —> vergelijking tussen nacht 2 (blauw) en nacht 16 (rood)
• Bij Dreem en consensus beide een significante verbetering —> in nacht 16 2x zoveel SWS als
in nacht 2!
=> Herhaald gebruik van ACLS kan het aandeel SWS verhogen!
Non-REM slaap - rol in geheugen
• Overdag: opslag van nieuwe ervaringen in hippocampus (tijdelijk)
• Tijdens SWS: hersenen herhalen patronen
—> Trage oscillaties in neocortex ontstaan —> stuurt ritme van andere
hersenactiviteiten —> thalamo-corticale spindles en hippocampale ripples
—> Deze 3 ritmes werken gesynchroniseerd = spindle-ripple coupling
=> Herinnering verplaatst van kortetermijn- naar langetermijnopslag (neocortex)
Declaratief, maar ook procedureel of motorisch geheugen
• Vingerbeweging in vaste volgorde herhalen:
—> Awake first: na een nacht slaap duidelijke prestatieverbetering
—> Asleep first: na eerste training slapen —> verbetering al na eerste nacht
—> Sterke correlatie tussen prestatieverbetering en hvh NREM met spindles
=> Verbetering in motorische vaardigheid pas na slaap
• Subtiele verschillen in patronen herkennen:
—> Enkel groepen die sliepen toonden verbetering, wakkere groepen niet
—> Slaaptekort stelde winst uit: pas na herstel van slaap kwam
verbetering
—> Correlatie tussen verbetering en SWS x REM
=> Voor visuele/complexe motorische taken is diepe slaap (consolidatie) en REM (voor integratie) belangrijk
Emotie/stemming
• Na volledige slaap is er minder activiteit in amygdala (emotiecentrum) en betere verbinding met prefrontale cortex (die emoties reguleert)
• Bij slaapdeprivatie w amygdala hyperactief, rem van prefrontale cortex viel weg
=> Diepe slaap kalmeert de emotionele hersenen, hoe meer SWS, hoe beter je stress en angst kunt beheersen
• Als slaap vaak onderbroken w —> minder SWS aandeel —> dag nadien minder positieve emoties (minder emotionele veerkracht)
Minder geneigd anderen te helpen na verlies slaap
• Bij slaapverlies (1u bij overgang naar zomertijd) daalden gemiddelde donaties significant!
—> Voor en na de week van overgang lagen bedragen hoger
—> Klein verlies aan slaap leidt tot merkbaar minder prosociaal gedrag
• Bij overgang naar wintertijd veranderde er niets —> eenrichtingsverkeer effect,
slaapverlies vermindert empathie en hulpgedrag, maar extra slaap doet het niet stijgen
• Door minder activiteit in sociale breinnetwerk en minder verbindingen met prefrontale
gebieden (steunen moreel en sociaal gedrag)
, REM slaap
• Evolutionair laatst ontstaan: bij zoogdieren, vooral soorten met complex sociaal gedrag en leervermogen
—> Gezien als ‘hogere orde’ slaapfase, sterk gekoppeld aan emotie, geheugen en creativiteit
• Mens gemiddeld 25% van de totale slaap in REM —> andere primaten slechts 5-10%
—> Suggereert grote rol in cognitieve functies (plannen, taal, verbeelding en empathie)
• ‘It is a common experience that a problem difficult at night is resolved in the morning after the committee of sleep has worked on it’
REM: stimuleert probleemoplossend vermogen en creativiteit
• Studie: proefpersonen moesten creatieve taak uitvoeren, verdeeld in 3 groepen (wakker rusten, NREM slaap en REM slaap)
• Resultaat: —> Enkel groep met REM slaap verbeterde sterk in creatief probleemoplossen
—> NREM en rust had geen effect!
—> Tijdens REM w herinneringen gehercombineerd, brein zoekt onverwachte verbindingen
REM: stimuleert emotie-verwerking
• Tijdens waken: emotionele gebeurtenissen opgeslagen in netwerk tussen amygdala -
hippocampus - cortex —> NT zoals NA staan hoog (actieve stressrespons)
• Tijdens REM: hersenen heractiveren emotionele herinneringen in unieke
neurochemische toestand —> laag NA, hoog Ach
—> Emotie w gehercodeerd en afgezwakt: je onthoudt het feit, maar niet de pijn
• Emotionele herinnering met feit (licht) en emotionele toon (donker)
—> Na elke nacht slaap w emotionele toon minder terwijl feit behouden blijft
Sleep to remember, sleep to forget
Slaap en obesitas
• Slaaptekort —> hormonale ontregeling: leptine daalt en ghreline stijgt =
je krijgt honger (naar calorierijk eten)
• Slaaptekort —> vermoeidheid —> minder beweging
• Slaaptekort —> verstoord eetpatroon —> meer vet en KH, minder
vezels en groenten, later op de avond eten (slechtere verwerking)
—> Insulineresistentie en vetopstapeling verhoogt
=> Vicieuze cirkel!
Slaap en immuunsysteem
• Slaaptekort activeert stress systeem —> meer cortisol en mer sympatische zenuwactiviteit
—> Stresshormonen + verhoogde oxidatieve stress = NF-κB geactiveerd —> productie PI cytokines, adhesiemoleculen en stress-eiwitten
—> Chronische milde inflammatie ontstaat
• Slaaptekort —> verstoorde interne klok —> verstroorde timing van cytokine-expressie, fagocytose en antilichaamproductie
—> Immuunsysteem w ineffecienter en tegelijk overactiever
• Slaaptekort —> meer ‘lekkende’ darm —> extra ontstekingsprikkels
• Slaaptekort —> meer cortisol en insulineresisentie in vetweefsel —> adipokines vrijgezet (versterken inflammatie)
, Slaapduur rond vaccinatie
• Slaaptekort (<6u) —> minder antistofrespons (soms zelf niet eens de beschermingsdrempel behaald)
—> Hoe korter de slaap, hoe lager antistoftiters (sterk effect!)
• Effect meer uitgesproken bij mannen dan vrouwen
• Mechanisme: tijdens SWS stijgen groeihormoon en prolactine (stimuleren immuuncelactivatie) en cytokines
zoals IL12 (helpen T-helper-1-respons)
—> Bij slaaptekort meer cortisol en NA die deze processen onderdrukken
Evolutie van slaap doorheen het leven
• Bij geboorte: 16-18u per dag slapen
—> 50% is REM (essentieel voor hersenontwikkeling en synapsvorming), nog
geen stabiel dag-nachtritme
• Kindertijd: 10-12u per dag slapen
—> Aandeel REM vermindert sterkt, NREM blijft belangrijk voor groei
• Adolescentie: 8-10u per dag slapen
—> Vaak te weinig slapen door sociale/biologische verschuiving
—> Circadiaans ritme verschuift naar later op de dag (evening type)
• Volwassenheid: 7-8u per dag slapen
—> Minder NREM en iets minder REM, minder efficiënt glymfatisch systeem
• Ouderdom: 5-6u per dag slapen
—> REM en NREM dalen nog verder
—> Circadiaans ritme verschuift naar vroeger op dag, vaker wakker ‘s nachts
en lichtere slaap
Slaaparchitectuur: jong vs oud
• Jongvolwassene: duidelijke cycli van 90 min, afwisseling van NREM en REM
—> In eerste helft van de nacht vooral diepe slaap, naar einde toe meer REM
—> Slechts korte ontwakingen, weinig fragmentatie
=> Stabiele, diepe en herstellende slaap
• Ouderen: meer fragmentatie, minder/geen diepe slaap, REM verkort en minder
regelmatig, meer tijd in lichte slaap
=> Lichtere, onderbroken slaap met minder herstellende fasen
• Minder VLPO activiteit, meer arousal signalen (NA, orexine) bij ouder worden —> moeilijker om lange diepe-slaapperiodes te behouden
Veranderingen slaap bij pubers/adolescenten
• Vertraagde melatoninepiek (fasevertraging): circadiaans ritme verschuift naar later —>
melatoninepiek pas 1-2u later —> voelen zich pas later slaperig
• Later moe, maar toch vroeg opstaan door school (vaak 2-3u te vroeg) —> chronisch slaaptekort
—> Veel compenseren tijdens weekend (social jetlag) maar verschuiven zo ritme nog verder
—> Reden om latere schoolstarttijden in te voeren
, Veranderingen in slaap bij ouder worden
• Vroeger slapengaan en opstaan: circadiaans ritme verschuift naar vroeger, eerder slaperig en vroeger wakker
• Minder tijd in bed, minder uren effectief slapen, slaapefficientie daalt
• Sneller wakker door geluid, pijn, temperatuurwisseling door minder stabiele slaap en lichtere slaap
• Minder SWS slaap —> minder fysieke en cognitieve recuperatie
• Latentie (tijd tot eerste REM) verkort maar totale duur van REM verkort
—> Dromen blijven, maar droomslaap is korter en fragmentarischer
Slaap is kwetsbaar bij ouder worden
• Minder herstel na slaaptekort: minder SWS rebound, brein compenseert minder goed
• Moeilijker aanpassen aan circadiane verschuivingen: biologische klok reageert minder op licht,
minder goede bijstelling bij jetlag, shift op werk, seizoensveranderingen etc
• Grotere gevoeligheid voor caffeine: stofwisseling vertraagt en adenosinegevoeligheid is verhoogd
Hoe brengen we slaap(problemen) in kaart?
Anamnese slaapproblemen
• Anamnese + vragenlijsten: klinisch gesprek over slaapgewoonten, klachten, medicatie, stress, leefstijl
—> Aandacht voor slaaphygiene: wanneer, hoe lang, omstandigheden, dutjes, caffeine/alcohol/roken/drugs
—> Specifieke symptomen bevragen (snurken, apneus, parasomnie)
—> Symptomen overdag (vermoeidheid =/= slaperigheid)
• Vragenlijsten helpen bij screening type slaapproblemen (PSQI, ESS, ISI)
=> Subjectieve indruk van slaappatroon en mogelijke oorzaken
Slaap-waakdagboek
• Pt noteert 1-2 weken bedtijd - inslaaptijd - nachtelijke ontwakingen - opstaantijd - dutjes - caffeine/alcoholinname
—> Helpt om patronen, gewoonten en ritmeproblemen te zien (bij insomnie, jetlag, shiftwerkproblemen)
Actigrafie
• Actigrafie: klein polsapparaat dat bewegingen registreert, meet slaap-waakcycli objectief over weken
—> Objectieve data in natuurlijke thuissituatie (bij ritmestoornissen, insomnie, effect van behandelingen)
—> Relatief weinig intrusief
—> Kan in combinatie met licht-blootstelling meten
Polysomnografie (PSG)
= gouden standaard
• Meet hersenactiviteit (EEG), oogbewegingen (EOG), spierspanning (EMG), ademhaling, hartslag en zuurstofsaturatie
—> Ook oronasale luchtstroom (druksensor), fonometrie (snurken), video en lichaamshouding
• Meestal 1-2 nachten, kan gecombineerd met MSLT (multiple sleep latency test) overdag
• Bij complexe/fysiologische stoornissen:REM-slaapstoornislaapgebonden ademhalingsstoornissen (D/ en R/ instellen), hypersomnolentie
(narcolepsie), parasomnie, epilepsie (als tijdens slaap) en soms restless legs syndroom (om te zien of er PLMs zijn)
Slaap
Deel 1
Wat is slaap?
• Verminderde spieractiviteit
• Verminderde alertheid en tragere respons
—> Zorgt dat we niet moe worden, als we niet slapen krijgen we rebound sleep (lichaam gaat de volgende slaap intenser slapen)
Jean-Jacques d’Ortous de Mairan - 18e eeuw
• Ontdekte dat levende wezens interne klok hebben
• Observeerde planten waarbij bladeren open gingen overdag en sloten ‘s nachts
—> Plant deed dat ook in een verduisterde kamer = hebben eigen ritme
Organismen en slaap
• Giraf: zeer kwetsbaar tijdens slaap —> verschillende seconden voor ze recht kunnen staan
• Fregatvogel: slaapt met 1 hersenhelft mid-flight
• Indusrivierdolfijn: honderden microslaapjes van 1 min —> 7u per dag slapen
—> Organisme is erg kwetsbaar tijdens slaap
• Op 90j hebben mensen 32j geslapen!
• Natuurlijke evolutie heeft slaap niet afgebouwd —> werd zelf complexer (nieuwe stadia, nieuwe functies wellicht)
—> Mensen en dieren sterven als ze lang genoeg niet kunnen slapen
Waarom slapen we?
Waarom niet?
• Om tijd sneller te laten voorbijgaan? NEE, want kwetsbaar tijdens slaap
• Om energie te sparen? NEE, want nauwelijks energie besparing
Waarom wel?
• Onderscheid van verschillende slaap stadia:
—> Fase 1: overgang tussen waken en slapen
—> Fase 2: iets dieper, hartslag en ademhaling vertraging, K
complexen op EEG, slaapspoelen zichtbaar Non-REM slaap
—> Diepe slaap/slow wave sleep: langzame delta waves, fase 3
en 4, voor echte rust slaap, lichamelijk herstel -
—> REM slaap: emotioneel herstel, dromen, verwerking informatie (hersenen zijn actiever)
• Slaap in cycli van 90 min, elke cyclus bestaat uit REM en non-REM slaap
• Wakker: lage amplitude, hoge frequentie
Meten met EEG (β/α activiteit)
• Stage 1: theta waves
• Stage 2: sleep spindles (snelle ritmische
activiteit) en K complex (grote, hoge piek)
• Stage 3-4: delta waves, diepste slaap
• REM: EEG lijkt op wakker zijn, verlamd,
levendige dromen
, Hoe komt slaap tot stand?
• Schakelaar: vrij plotse overgang, van zodra hersenen beslissen om te slapen —> waakcentrum plots onderdrukt
—> Je kan niet half slapen of half wakker zijn
—> Zit in hypothalamus
• Flip-flop model of sleep: wisselschakelaar tussen 2 toestanden —> wake promoting system en sleep promoting system
—> Remmen elkaar: als ene actief is, is andere automatisch uitgeschakeld
—> Stabiele toestand: je bent ofwel wakker, ofwel in slaap
• Je kan maar 1 toestand tegelijk hebben: wakker - NREM - REM —> kunnen niet overlappen
Experiment
• Cerveau isolé: bij katten w mesencephalon doorgesneden —> hersenstam gescheiden van ruggenmerg
(alles boven mesencephalon bleef intact)
—> Kat bleef in permanente slaaptoestand: zonder verbinding met opstijgende hersenstam (ARAS) kan je niet
wakker blijven
—> Mesencephalon bevat ascending reticular activating system = activeert waakzaamheid
=> Actieve hersenstructuren nodig om wakker te blijven
Waak/slaap schakelaar
• ARAS zorgt dat je bewust en wakker bent —> activeert cortex via —> Wakker: veel activiteit in
verschillende NT (cholinerge en monoaminerge) ARAS, orexine houdt ‘aan’-stand
1) Cholinerge transmissie: Ach als NT, actief tijdens waken en REM slaap, actief
stimuleert hersenactiviteit en bewustzijn (wakker zijn EN dromen)
—> PPT (peduncolo-pontiene tegmentale kern) —> Overgang: VLPO/MnPO
—> LDT (latero-dorsale tegmentale kern) (vertrolaterale preoptische nucleus
2) Monoaminerge transmissie: NA, dopamine, serotonine… als NT, actief in hypothalamus) gebied remt de
tijdens waken, niet actief tijdens slaap waakcentra
—> Locus coeruleus met NA
—> Parabrachiale en precoeruleus kern met glutamaat —> Slaap: waakcentra onderdrukt
—> Aquaduct van Silvius (vPAG) en ventraal-tegmentale area met dopamine
—> Tuberomamillaire kern (TMN) met histamine
—> Laterale hypothalamus met hypocretine (orexine) en melanine-
concentrating hormoon
• VLPO/MnPO inhiberen waakgerelateerde nuclei en bevorderen slaap met GABA (drukken op de ‘uit’- knop)
• Wederzijdse inhibitie: waakcentra (ARAS) en slaapcentra (VLPO/MnPO) remmen elkaar = flipflop-mechanisme
• Waaktoestand gestabiliseerd door orexine (laterale hypothalamus) : voorkomt dat je plots in slaap valt
, NREM/REM schakelaar
• Aminerge en GABA-erge REM - off neuronen (in vlPAG/LPT): actief tijdens waken en NREM
—> Onderdrukken REM slaap door remming REM - on neuronen
• Cholinerge REM - on neuronen (in SLD/PC): actief tijdens REM
—> Starten REM, zorgen voor oogbewegingen, hersenactiviteit en spierverslapping (atonia)
—> Glutaminerge kern (stimulerend) die tijdens waken/NREM w onderdrukt door GABA-neuronen (REM - off neuronen)
—> Bij wegvallen van inhibitie: REM - on neuronen beginnen te vuren en REM start
—> REM volledig actief, corticale
activatie, sterke excitatie naar
ruggenmerg - interneuronen
—> Wakker: REM - off —> Overgang: GABA remming
neuronen zijn actief valt weg, REM - on neuronen
beginnen vuren
Hoe wordt slaap geregeld?
• Verschillende factoren die slaap/waakschakelaar beïnvloeden
—> Reactie op interne (vermoeidheid) en externe (licht) signalen
• Slaapdruk = proces S
—> Slaapdruk bouwt op hoe langer je wakker bent: adenosine opstapeling in hersenen
—> Adenosine remt ARAS en stimuleert VLPO —> je wordt moe
—> Druk daalt weer tijdens slaap: afbraak adenosine 2-proces model van slaap
• Circadiaans ritme = proces C
S proces bepaalt hoeveel je slaapt
—> Interne biologische klok, volgt ongeveer een 24u-ritme (gestuurd door SCN in hypothalamus)
C proces bepaalt wanneer je slaapt
—> Klok reageert op licht en donker via ogen (licht onderdrukt melatonine)
—> Activeert overdag waakcentra en ‘s nachts slaapcentra
• Extra invloed door allostase: aanpassing van systeem op uitzonderingen (honger, stress, koorts, emoties…)
• Overdag stijgt slaapdruk geleidelijk, daalt ‘s nachts snel
• Overdag is alertheid (drive for arousal) hoog, ‘s nachts daalt deze,
reageert op licht
• Sleep gate: tijdstip waarop beide processen elkaar kruisen
—> Slaapdruk is hoog genoeg en circadiaanse drive for arousal laag genoeg
= natuurlijk moment om in slaap te vallen
Slaapdruk
= natuurlijke behoefte aan slaap, bouwt op naarmate je langer wakker bent
• Door opstapeling van adenosine (metabole afvalstoffen) —> remt ARAS en stimuleert VLPO
—> Adenosine waarschijnlijk belangrijkste biochemische signaalstof achter slaapdruk, ontstaat bij energieverbruik —> als adenosine
stijgt zien hersenen dit als energieschaarste
• Bij slaaptekort bouwt slaapdruk extra op —> compensatie door volgende slaap (langere duur, diepere SWS slaap) = slaaprebound
, Effect van caffeine
• Caffeine blokkert het signaal dat je moe bent —> het lijkt structureel op adenosine
en past in dezelfde receptor —> als het bindt kan adenosine niet meer binden en
wordt het ‘moe signaal geblokkeerd)
=> Gevolg: je voelt je wakkerder en alerter, ook al is je hersenenergie eigenlijk laag
• Halfwaardetijd van 5u —> dus een koffie om 17u is nog half actief om 22u (kan
diepe slaap verstoren, sterk individueel verschillend oor CYP1A2 enzym)
—> Snelle metabolizers breken caffeine sneller af dan trage metabolizers
—> Ook leeftijd, medicatie en zwangerschap kunnen afbraak vertragen
Effect van cocaine
• Cocaine blokkeert heropname van NT (NA, dopamine, serotonine) —> blijven langer
actief in synaps —> verhoogde waakzaamheid en energiegevoel, lagere slaapbehoefte,
onderdrukte REM slaap
—> Na gebruik: slaap komt terug met kracht = REM rebound, onrustige slaap
—> Cocaine houdt hersenen wakker door chemische overstimulatie
• Cocaine verstoort beide slaapregulerende processen:
—> S proces: adenosine ophoping w genegeerd door dopaminerge overactiviteit
—> C proces: biologische klok raakt verstoord, SCN en LC ontregeld
• Langetermijneffecten: verminderde diepe slaap (en dus herstelling), instabiele REM
slaap (slechtere concentratie en emotieverwerking), minder actieve biologische klok
(social jetlag effect)
—> Ook dalen van ATP en adenosine (minder herstelcapaciteit) en dalen van orexine
(minder stabiel waak/slaapritme)
Circadiaans ritme
= interne tijdsmechanisme dat lichaamsfuncties afstemt op de 24u dag
• Zeitgeber = tijdsaanwijzer, extern signaal dat biologische klok bijstuurt
—> Belangrijkste is licht, maar ook voedingstijden, sociale contacten en temperatuur
• SCN (master clock) in hypothalamus stuurt het ritme: synchroniseert alle andere klokken
—> Geeft signalen aan hypofyse en autonome zenuwbanen
—> Ontvangt lichtsignalen van netvlies
Centrale, perifere en moleculaire klok
• SCN is master klok, stuurt alles
—> Wordt bijgestuurd door licht en andere zeitgebers
• Perifere klokken: ingesteld door SCN
—> In bijna elk orgaan/weefsel, kan bijgesteld w door zeitgebers zoals eten en beweging
• Moleculaire klok: in elke cel
—> Intern 24u ritme, aangestuurd door klokgenen die elkaar cyclisch activeren/remmen
, • SCN ontvangt lichtinformatie via RHT (retinohypothalamische tractus)
—> Licht activeert SCN (het is dag), donker vermindert SCN (het is nacht)
• SCN stuurt signalen door naar andere thalamuskernen
—> LH (laterale hypothalamus): secreteert orexine/hypocretine —> wakkerheid/alertheid gestimuleerd
—> DMH (dorsomediale hypothalamus): projecteert naar arousalcentra (zoals LC) en slaapcentra
(zoals VLPO) = doorgeefstation, wakker of slapen?
• Wederzijdse inhibitie tussen waak- en slaapcentra = flipflop-mechanisme
—> Actieve LC remt VLPO (wakker) en actieve VLPO remt LC (slapen)
Aangeboren circadiaans ritme
• Aangeboren ritme = tau —> lengte van je natuurlijke interne dag (hoe lang
je dag duurt zonder externe signalen)
—> Gemiddeld iets langer dan 24u (24.1u), ritme zit aangeboren in je SCN
• Ochtendtypes hebben een kortere tau, avondtypes hebben een langere tau
• Verschil tussen mannen en vrouwen: vrouwen hebben gemiddeld een
korter ritme —> neiging tot vroeger slapen/opstaan
• 10% zijn ochtendtypes, 20% zijn avondtypes en 70% zit tussen beide
Deel 2: functies van slaap
Non-REM slaap - slow wave sleep
• Glymfatisch systeem = afvoersysteem in hersenen dat afvalstoffen opruimt (glia + lymfe)
• Tijdens SWS: gliacellen trekken samen —> EC ruimte w groter —> CSV kan sneller door hersenen stromen —> spoelt afvalstoffen weg
—> Afvalstoffen = β-amyloid, tau eiwitten…
• Belangrijk want tijdens wakker zijn hopen die afvalstoffen op (glymfatisch systeem valt bijna stil) —> slaaptekort betekent minder
schoonmaak en op lange termijn neurodegeneratie
Opstapeling van β-amyloid na 1 nacht slaapdeprivatie
• PET scans met β-amyloid tracer vergelijken van mensen na • Negatieve correlatie tussen
normale slaap (ORAD) en 1 nacht zonder slaap (SH) slaapduur en β-amyloid
—> Meer β-amyloid na slaap deprivatie: meer rood op hersenbeelden • Effect is onafhankelijk van geslacht
SWS enhancement door closed-loop acoustic stimulation
• Slow wave sleep kunstmatig versterken met geluidsgolven
—> Belangrijk voor fysieke herstelprocessen, glymfatisch systeem laten werken
• Closed-loop acoustic stimulation = EEG hoofdband meet hersengolven en bij een
slow wave wordt op het juiste moment een zachte klik via oortjes afgespeeld
—> Versterkt slow wave —> dieper, meer herstel, betere geheugen en alertheid
, Objectieve slaap data: klinische toepassing Alzheimer en SWS
• Mensen met Alzheimer hebben vaak minder diepe slaap (minder fase 3)
—> 16 nachten gemeten bij Alzheimer pten met Dreem-hoofdband (slim-slaapmeetapparaat) en via een
referentie-scoringsmethode (consensus) —> vergelijking tussen nacht 2 (blauw) en nacht 16 (rood)
• Bij Dreem en consensus beide een significante verbetering —> in nacht 16 2x zoveel SWS als
in nacht 2!
=> Herhaald gebruik van ACLS kan het aandeel SWS verhogen!
Non-REM slaap - rol in geheugen
• Overdag: opslag van nieuwe ervaringen in hippocampus (tijdelijk)
• Tijdens SWS: hersenen herhalen patronen
—> Trage oscillaties in neocortex ontstaan —> stuurt ritme van andere
hersenactiviteiten —> thalamo-corticale spindles en hippocampale ripples
—> Deze 3 ritmes werken gesynchroniseerd = spindle-ripple coupling
=> Herinnering verplaatst van kortetermijn- naar langetermijnopslag (neocortex)
Declaratief, maar ook procedureel of motorisch geheugen
• Vingerbeweging in vaste volgorde herhalen:
—> Awake first: na een nacht slaap duidelijke prestatieverbetering
—> Asleep first: na eerste training slapen —> verbetering al na eerste nacht
—> Sterke correlatie tussen prestatieverbetering en hvh NREM met spindles
=> Verbetering in motorische vaardigheid pas na slaap
• Subtiele verschillen in patronen herkennen:
—> Enkel groepen die sliepen toonden verbetering, wakkere groepen niet
—> Slaaptekort stelde winst uit: pas na herstel van slaap kwam
verbetering
—> Correlatie tussen verbetering en SWS x REM
=> Voor visuele/complexe motorische taken is diepe slaap (consolidatie) en REM (voor integratie) belangrijk
Emotie/stemming
• Na volledige slaap is er minder activiteit in amygdala (emotiecentrum) en betere verbinding met prefrontale cortex (die emoties reguleert)
• Bij slaapdeprivatie w amygdala hyperactief, rem van prefrontale cortex viel weg
=> Diepe slaap kalmeert de emotionele hersenen, hoe meer SWS, hoe beter je stress en angst kunt beheersen
• Als slaap vaak onderbroken w —> minder SWS aandeel —> dag nadien minder positieve emoties (minder emotionele veerkracht)
Minder geneigd anderen te helpen na verlies slaap
• Bij slaapverlies (1u bij overgang naar zomertijd) daalden gemiddelde donaties significant!
—> Voor en na de week van overgang lagen bedragen hoger
—> Klein verlies aan slaap leidt tot merkbaar minder prosociaal gedrag
• Bij overgang naar wintertijd veranderde er niets —> eenrichtingsverkeer effect,
slaapverlies vermindert empathie en hulpgedrag, maar extra slaap doet het niet stijgen
• Door minder activiteit in sociale breinnetwerk en minder verbindingen met prefrontale
gebieden (steunen moreel en sociaal gedrag)
, REM slaap
• Evolutionair laatst ontstaan: bij zoogdieren, vooral soorten met complex sociaal gedrag en leervermogen
—> Gezien als ‘hogere orde’ slaapfase, sterk gekoppeld aan emotie, geheugen en creativiteit
• Mens gemiddeld 25% van de totale slaap in REM —> andere primaten slechts 5-10%
—> Suggereert grote rol in cognitieve functies (plannen, taal, verbeelding en empathie)
• ‘It is a common experience that a problem difficult at night is resolved in the morning after the committee of sleep has worked on it’
REM: stimuleert probleemoplossend vermogen en creativiteit
• Studie: proefpersonen moesten creatieve taak uitvoeren, verdeeld in 3 groepen (wakker rusten, NREM slaap en REM slaap)
• Resultaat: —> Enkel groep met REM slaap verbeterde sterk in creatief probleemoplossen
—> NREM en rust had geen effect!
—> Tijdens REM w herinneringen gehercombineerd, brein zoekt onverwachte verbindingen
REM: stimuleert emotie-verwerking
• Tijdens waken: emotionele gebeurtenissen opgeslagen in netwerk tussen amygdala -
hippocampus - cortex —> NT zoals NA staan hoog (actieve stressrespons)
• Tijdens REM: hersenen heractiveren emotionele herinneringen in unieke
neurochemische toestand —> laag NA, hoog Ach
—> Emotie w gehercodeerd en afgezwakt: je onthoudt het feit, maar niet de pijn
• Emotionele herinnering met feit (licht) en emotionele toon (donker)
—> Na elke nacht slaap w emotionele toon minder terwijl feit behouden blijft
Sleep to remember, sleep to forget
Slaap en obesitas
• Slaaptekort —> hormonale ontregeling: leptine daalt en ghreline stijgt =
je krijgt honger (naar calorierijk eten)
• Slaaptekort —> vermoeidheid —> minder beweging
• Slaaptekort —> verstoord eetpatroon —> meer vet en KH, minder
vezels en groenten, later op de avond eten (slechtere verwerking)
—> Insulineresistentie en vetopstapeling verhoogt
=> Vicieuze cirkel!
Slaap en immuunsysteem
• Slaaptekort activeert stress systeem —> meer cortisol en mer sympatische zenuwactiviteit
—> Stresshormonen + verhoogde oxidatieve stress = NF-κB geactiveerd —> productie PI cytokines, adhesiemoleculen en stress-eiwitten
—> Chronische milde inflammatie ontstaat
• Slaaptekort —> verstoorde interne klok —> verstroorde timing van cytokine-expressie, fagocytose en antilichaamproductie
—> Immuunsysteem w ineffecienter en tegelijk overactiever
• Slaaptekort —> meer ‘lekkende’ darm —> extra ontstekingsprikkels
• Slaaptekort —> meer cortisol en insulineresisentie in vetweefsel —> adipokines vrijgezet (versterken inflammatie)
, Slaapduur rond vaccinatie
• Slaaptekort (<6u) —> minder antistofrespons (soms zelf niet eens de beschermingsdrempel behaald)
—> Hoe korter de slaap, hoe lager antistoftiters (sterk effect!)
• Effect meer uitgesproken bij mannen dan vrouwen
• Mechanisme: tijdens SWS stijgen groeihormoon en prolactine (stimuleren immuuncelactivatie) en cytokines
zoals IL12 (helpen T-helper-1-respons)
—> Bij slaaptekort meer cortisol en NA die deze processen onderdrukken
Evolutie van slaap doorheen het leven
• Bij geboorte: 16-18u per dag slapen
—> 50% is REM (essentieel voor hersenontwikkeling en synapsvorming), nog
geen stabiel dag-nachtritme
• Kindertijd: 10-12u per dag slapen
—> Aandeel REM vermindert sterkt, NREM blijft belangrijk voor groei
• Adolescentie: 8-10u per dag slapen
—> Vaak te weinig slapen door sociale/biologische verschuiving
—> Circadiaans ritme verschuift naar later op de dag (evening type)
• Volwassenheid: 7-8u per dag slapen
—> Minder NREM en iets minder REM, minder efficiënt glymfatisch systeem
• Ouderdom: 5-6u per dag slapen
—> REM en NREM dalen nog verder
—> Circadiaans ritme verschuift naar vroeger op dag, vaker wakker ‘s nachts
en lichtere slaap
Slaaparchitectuur: jong vs oud
• Jongvolwassene: duidelijke cycli van 90 min, afwisseling van NREM en REM
—> In eerste helft van de nacht vooral diepe slaap, naar einde toe meer REM
—> Slechts korte ontwakingen, weinig fragmentatie
=> Stabiele, diepe en herstellende slaap
• Ouderen: meer fragmentatie, minder/geen diepe slaap, REM verkort en minder
regelmatig, meer tijd in lichte slaap
=> Lichtere, onderbroken slaap met minder herstellende fasen
• Minder VLPO activiteit, meer arousal signalen (NA, orexine) bij ouder worden —> moeilijker om lange diepe-slaapperiodes te behouden
Veranderingen slaap bij pubers/adolescenten
• Vertraagde melatoninepiek (fasevertraging): circadiaans ritme verschuift naar later —>
melatoninepiek pas 1-2u later —> voelen zich pas later slaperig
• Later moe, maar toch vroeg opstaan door school (vaak 2-3u te vroeg) —> chronisch slaaptekort
—> Veel compenseren tijdens weekend (social jetlag) maar verschuiven zo ritme nog verder
—> Reden om latere schoolstarttijden in te voeren
, Veranderingen in slaap bij ouder worden
• Vroeger slapengaan en opstaan: circadiaans ritme verschuift naar vroeger, eerder slaperig en vroeger wakker
• Minder tijd in bed, minder uren effectief slapen, slaapefficientie daalt
• Sneller wakker door geluid, pijn, temperatuurwisseling door minder stabiele slaap en lichtere slaap
• Minder SWS slaap —> minder fysieke en cognitieve recuperatie
• Latentie (tijd tot eerste REM) verkort maar totale duur van REM verkort
—> Dromen blijven, maar droomslaap is korter en fragmentarischer
Slaap is kwetsbaar bij ouder worden
• Minder herstel na slaaptekort: minder SWS rebound, brein compenseert minder goed
• Moeilijker aanpassen aan circadiane verschuivingen: biologische klok reageert minder op licht,
minder goede bijstelling bij jetlag, shift op werk, seizoensveranderingen etc
• Grotere gevoeligheid voor caffeine: stofwisseling vertraagt en adenosinegevoeligheid is verhoogd
Hoe brengen we slaap(problemen) in kaart?
Anamnese slaapproblemen
• Anamnese + vragenlijsten: klinisch gesprek over slaapgewoonten, klachten, medicatie, stress, leefstijl
—> Aandacht voor slaaphygiene: wanneer, hoe lang, omstandigheden, dutjes, caffeine/alcohol/roken/drugs
—> Specifieke symptomen bevragen (snurken, apneus, parasomnie)
—> Symptomen overdag (vermoeidheid =/= slaperigheid)
• Vragenlijsten helpen bij screening type slaapproblemen (PSQI, ESS, ISI)
=> Subjectieve indruk van slaappatroon en mogelijke oorzaken
Slaap-waakdagboek
• Pt noteert 1-2 weken bedtijd - inslaaptijd - nachtelijke ontwakingen - opstaantijd - dutjes - caffeine/alcoholinname
—> Helpt om patronen, gewoonten en ritmeproblemen te zien (bij insomnie, jetlag, shiftwerkproblemen)
Actigrafie
• Actigrafie: klein polsapparaat dat bewegingen registreert, meet slaap-waakcycli objectief over weken
—> Objectieve data in natuurlijke thuissituatie (bij ritmestoornissen, insomnie, effect van behandelingen)
—> Relatief weinig intrusief
—> Kan in combinatie met licht-blootstelling meten
Polysomnografie (PSG)
= gouden standaard
• Meet hersenactiviteit (EEG), oogbewegingen (EOG), spierspanning (EMG), ademhaling, hartslag en zuurstofsaturatie
—> Ook oronasale luchtstroom (druksensor), fonometrie (snurken), video en lichaamshouding
• Meestal 1-2 nachten, kan gecombineerd met MSLT (multiple sleep latency test) overdag
• Bij complexe/fysiologische stoornissen:REM-slaapstoornislaapgebonden ademhalingsstoornissen (D/ en R/ instellen), hypersomnolentie
(narcolepsie), parasomnie, epilepsie (als tijdens slaap) en soms restless legs syndroom (om te zien of er PLMs zijn)
