PHARMACOLOGY
2e Bachelor Farmaceutische Wetenschappen
ACADEMIEJAAR 2023-2024
,INHOUDSOPGAVE
I. Introduction to enzymes, receptors and the effect of drugs ........................................................................................................... 4
A. Communication between cells: the role of enzymes and receptors .......................................................................................... 4
1. Enzymes .................................................................................................................................................................................. 4
2. Receptors ................................................................................................................................................................................ 4
3. Enzymes en receptors ............................................................................................................................................................. 5
B. The effect of drugs ...................................................................................................................................................................... 6
1. At the level of receptors ......................................................................................................................................................... 6
2. At the enzyme level................................................................................................................................................................. 6
C. Classification of drugs ................................................................................................................................................................. 8
II. membranes and structure non-specific drugs ................................................................................................................................ 8
A. Thermodynamic activity ............................................................................................................................................................. 8
1. Concreet voor algemene verdovingsmiddelen ....................................................................................................................... 9
2. Physicochemical parameters to express ta ............................................................................................................................. 9
B. Examples ..................................................................................................................................................................................... 9
1. Anesthetics .............................................................................................................................................................................. 9
2. Bactericidal conc of organic compounds .............................................................................................................................. 10
3. Bactericidal activity of aliphatic alcohols .............................................................................................................................. 10
C. Moa of gaseous anesrhetics ..................................................................................................................................................... 10
1. Arguments ............................................................................................................................................................................. 10
D. Discussion of anaesthetics ........................................................................................................................................................ 11
III. Bonds involved in the formation of drug-receptor complexes .................................................................................................... 12
A. Bonds involved in drug-receptor interactions .......................................................................................................................... 13
B. Covalent bond (-40 to -140 kcal/mol) ....................................................................................................................................... 13
1. Non-specific covalent bonds ................................................................................................................................................. 13
2. Alkylating products ............................................................................................................................................................... 13
3. Phosphorylation .................................................................................................................................................................... 15
4. Acylatie.................................................................................................................................................................................. 16
5. Micheal additie ..................................................................................................................................................................... 17
6. Formation of disulfide adducts ............................................................................................................................................. 18
7. Targeted covalent inhibitors (TCIs) ........................................................................................................................................ 19
8. Drug-target residence time ................................................................................................................................................... 20
C. Non covalent bond.................................................................................................................................................................... 21
1. Electrostatic interactions ...................................................................................................................................................... 21
2. Hydrogen bond ..................................................................................................................................................................... 23
3. Redistribution of charges ...................................................................................................................................................... 24
4. Non-polar interactions .......................................................................................................................................................... 25
5. Entropy contribution ............................................................................................................................................................. 26
D. Descriptors for hydrophobicity, electronic and steric properties ............................................................................................ 27
1
, 1. Quantification of hydrophobocity ......................................................................................................................................... 27
2. Electronic effects and pKa ..................................................................................................................................................... 28
3. Steric parameter and isosterism ........................................................................................................................................... 29
IV. Stereochemical aspects ............................................................................................................................................................... 30
A. Isomerism of molecules ............................................................................................................................................................ 30
B. Optical isomerism & enantiomers ............................................................................................................................................ 30
1. Nomenclature ....................................................................................................................................................................... 30
2. Polarimetry ........................................................................................................................................................................... 31
3. Chiral drugs due to asymmetric atoms (>c) .......................................................................................................................... 31
4. Direct effect of stereochemistry on pharmacological activity .............................................................................................. 32
5. Indirect effect on pharmacological activity ........................................................................................................................... 34
6. Chirale shift ........................................................................................................................................................................... 35
C. Geometrical isomerism ............................................................................................................................................................. 35
1. Geometric isomers due to the presence of a c=c bond ........................................................................................................ 36
2. Geometric isomers with double bond containing heteroatoms ........................................................................................... 36
3. Geometrical isomers with cyclic systems .............................................................................................................................. 36
D. Conformation-isomerism.......................................................................................................................................................... 37
1. Acyclic systems ...................................................................................................................................................................... 37
2. Cyclische systemen ............................................................................................................................................................... 38
V. Methods for studying receptors ................................................................................................................................................... 39
A. Indirect methods ...................................................................................................................................................................... 39
1. Receptor binding experiments (SEe first 4p of the PDF) ....................................................................................................... 39
B. Direct methods ......................................................................................................................................................................... 40
1. Classic purification methods ................................................................................................................................................. 40
2. Affinity methods ................................................................................................................................................................... 41
3. Activity-based profiling ......................................................................................................................................................... 43
3. Use of radioisotopes & fluorescent labels ............................................................................................................................ 47
VI. Receptor models .......................................................................................................................................................................... 47
A. Occupancy theory (Clark) ......................................................................................................................................................... 49
B. Other theories ........................................................................................................................................................................... 52
1. “Charnière” theorie ............................................................................................................................................................... 52
2. “Spare receptor” theory........................................................................................................................................................ 53
3. “Induced fit” theory (Koshland) ............................................................................................................................................ 55
VII. Receptors and transmembrane signalling .................................................................................................................................. 56
A. Examples of receptor types ...................................................................................................................................................... 56
1. Example of an intracellular receptor..................................................................................................................................... 56
2. Example of the 1st type: the acetylcholine receptor ............................................................................................................. 57
3. Example of the 2nd type: the insulin receptor ....................................................................................................................... 57
B. G-protein-coupled receptors (GPCRs) ...................................................................................................................................... 58
2
, 1. Structure ............................................................................................................................................................................... 58
2. Classes of GPCRs ................................................................................................................................................................... 58
3. Role of G protein as regulator of effector systems ............................................................................................................... 59
4. Classification of G-proteins ................................................................................................................................................... 60
5. -Arrestin .............................................................................................................................................................................. 61
6. Heterodimeric GPCRs ............................................................................................................................................................ 61
C. “Second messenger” systems ................................................................................................................................................... 61
1. cAMP system ......................................................................................................................................................................... 61
2. cGMP systeem....................................................................................................................................................................... 63
3. Inositol system ...................................................................................................................................................................... 65
4. Ca2+ asan intracellular messenger ......................................................................................................................................... 65
5. Biased agonism ......................................................................................................................................................................... 66
6. Functional GPCR assays......................................................................................................................................................... 67
VIII. Introduction to Q.S.A.R. ............................................................................................................................................................. 70
A. Introduction .............................................................................................................................................................................. 70
B. L.F.E.R. model ny hansch .......................................................................................................................................................... 70
C. Parameters ................................................................................................................................................................................ 70
D. Topliss analysis & craig plot ...................................................................................................................................................... 70
3
,PHARMACOLOGY: DRUGS & THEIR TARGETS
Bohr: atoommodel (fundameltele research)
Edison: gloeilamp (applied research)
Pasteur: molecule en spiegelbeelden (mix v fundamentele en applied research) en pasteurisatie (bv. melk opwarmen en zo
bacteriën doden om langer te bewaren)
I. INTRODUCTION TO ENZYMES, RECEPTORS AND THE EFFECT OF DRUGS
A. COMMUNICATION BETWEEN CELLS : THE ROLE OF ENZYMES AND RECEPTORS
1. ENZYMES
Gelijkaardige cellen liggen gegroepeerd in het lichaam -> chemische reacties
Enzymen (= natuurlijke katalysatoren):
• Bepalen snelheid vd reacties (anabool/katabool)
• Komen zowel intra- als extracellulair voor
• Hoog moleculair gewicht (proteïne)
2. RECEPTORS
Neurotransmitters = chemische boodschappers vrijgesteld door nerve ending ( -< )
• Groen = synaps (bolletje neemt NT op)
• Snel systeem
• Lokale vrijstelling v moleculen
• Act at a short distance
• Hoge concentratie v vrijstelling (5*10-4)
• Bv. acetylcholine, dopamine,..
Hormonen = moleculen geproduceerd door endocriene klieren en vrijgesteld in bloed
• Trager proces
• Transport via bloedbaan
• Act at a long distance
Type 1 Type 2
• Zeer specifieke receptoren
• Lage concentratie v vrijstelling (<10-8)
• Type 1: wateroplosbare (peptide) hormonen met receptor in celmembraan (snel antwoord)
• Tyoe 2: wateronoplosbare (steroïde) hormonen met receptor in de cel (= nucleaire receptor) (lang anwtoord)
Lokale hormonen = chemische signalen die werken in hun ogenblikkelijke omgeving, bereiken eindorgaan vaak via extracellulaire
vloeistoffen, werken lokaal en worden snel geabsorbeerd en afgebroken
• Bv. histamine van uit mastcellen
• Receptoren op het oppervlak vd target cel
• Interactie tussen signaalmolecule (agonist = lokken zelfde effect uit als natuurlijke molecule (NT)) en receptor ->
conformationele verandering vd receptor en soms vh omgevende membraan
• Conformationele verandering zorgt voor activatie enzym of uitwisseling v ionen
• Geen lock and key (Figuur 1)
• Noradrenaline en activatie v adenylaat cyclase : ATP -> cAMP (Figuur 2)
4
, • Acetylcholine en de opening v ionenkanalen (Figuur 3): open ionenkanaal (ionen volgens concentratiegradiënt) en
gesloten ionenkanaal (ionen verplaatst door ionenpompen)
Figuur 1
Figuur 3
Figuur 2
Interactie tussen receptor en bindingsplaats: VDW (benzeenring), H-brug (-OH) en charge-charge (N+HMe)
Brain switch: Serotonin + Tryptofaan residu v een receptor
• Conformationele verandering waardoor een proline residu
cis-trans isomeratie kan ondergaan
• Locatie van een α-helix met leucine w geshift en ionkanaal
gaat open
Effect gaat door tot:
• Stof weg gaat vd receptor
• NT gereabsorbeerd w door de presynaptische cel
• Enzym NT omzet tot inactieve vorm
3. ENZYMES EN RECEPTORS
= beiden opgebouwd uit Azen en zijn dus hoog moleculair gewicht polypetiden
Ze kunnen associeren met ionen en kleinere moleculen
Enzymen: vormen/breken v chemische bindingen
Receptoren: laten het substraat intact
• Combinatie v alle receptoren v een cel bepaald wat er in de cel zal gebeuren
Partieel agonisme = induced fit is suboptimal, bindt op ene receptor als agonist en op andere als antagonist
Neurotransmitters w snel afgebroken (estergroepen w gehydrolyseerd)
Small molecule drugs w minder snel afgebroken
EXTRA:
• Alzheimers: geen goede productie v acetylcholine en w direct afgebroken indien toegediend
5
, -> Behandeling: acetylcholinesterase-inhibitoren vertragen de afbraak v acetylcholine (enkel in beginfase)
• Noradrenaline: 1 OH-groep w door het enzym COMT gemethyleerd, de andere OH-groep is een H-brug donor cruciaal voor
interactie met de receptor
B. THE EFFECT OF DRUGS
Disease state = dynamische balans v systemen in het lichaam is verstoord -> drugs herstellen balans
1. AT THE LEVEL OF RECEPTORS
Effect v een neurotransmitter bevorderen:
• Conc v natuurlijke neurotransmitter ↑: inname of inhibitie v enzymen die het afbreken
• bv. Alzheimers: Acetylcholinesterase inhibitors vertragen de ziekte
• Een potenter of metabolisch stabieler analoog vd natuurlijke neurotransmitter = agonist
Effect v een neurotransmitter verzwakken: verbinding innemen die sterk bindt aan receptor, waardoor er geen effect meer is =
antagonist (bv. psychotische patiënten -> dopamine antagonisten)
• Competitieve antagonist: in competitie met agonist voor actieve site vd receptor
• Effect antagonist ↓ als conc agonist ↑
• Niet competitieve antagonist: bindt op een andere site vd receptor
• Effect antagonist = onafhankelijk v conc agonist
2. AT THE ENZYME LEVEL
Enzym inhibitors = receptor-blocking verbindingen
Enzym + substraat/inhibitor = receptor + agonist/antagonist
Inhibitie v een enzyme noodzakelijk voor een proces of om te overleven -> dood v organisme (bv. doden v bacteriën, fungi,
wormen, … die infectie veroorzaken)
Sommige drugs interageren met membranen ipv receptoren/enzymen: stabiliserend effect of aanpassing transportsysteem thv
membraan
Nucleïnezuren kunnen zich ook als receptors gedragen
Bij vrijgave v een substantie kunnen verschillende sites gestimuleerd w -> side effects
• Drugs moeten specifiek zijn aan bepaalde receptor (bv. functionele groepen toevoegen en sterische hinder)
GM vaak niet toegediend op plaats v actie: werkingsduur en intensiteit hangen af v
• Snelheid waarmee GM plaats v actie bereikt
• Snelheid waarmee het verwijderd w
• Administratie, formulatie en distributie
• Metabolisme (lever, brein, nier, long,..): Onveranderd blijven of
chemische verandering
-> polaire groep inbouwen (oxidatie, reductie, hydrolyse of
dealkylatie) voor excretie via nieren
-> inactivatie door conjugatie (glucuronzuur, AZ, sulfaat) of synthese
(methylatie, acetylatie, mercapturisch zuur of thiocyanaat formatie)
All drugs are poisonous, it is only the dose the dose that
determines if we are dealing with a drug or a poison. -Paracelcus
6
,Φαρμακον = pharmacon = “cure” + “poison”
Benefit/risk ratio: doeltreffendheid en veiligheid afwegen tegen verkeerd gebruik, ernstigheid en prognose vd aandoening
Onzuiverheden -> side effects (bv. thalidomide -> zelf zuivere drugs kunnen gevaarlijk zijn)
Omeprazol: drug voor baby’s tegen reflux na het drinken v melk
• Verkeerde drug toegediend: harige baby’s
Voordeel v combinatie v drugs:
• Lagere conc voor zelfde effect en minder neveneffecten
• Één drug behandelt symptomen en andere behandelt de oorzaak
• Wanneer resistentie verwacht is
• Oorzaak moeilijk te vinden en behandeling is urgentie
• Beide behandelingen vallen via ander mechanisme de parasiet/virus aan (bv. AIDS -> virus kan niet muteren als het op
verschillende manieren w aangevallen)
• Meerdere infecties
• Drugcombinatie is goedkoper en handiger dan meerdere GMen apart in te nemen
Vaak niet aangeraden want:
• Combinatie is niet nodig
• Flexibele dosering is niet mogelijk
• Bevatten vaak niet ideale drug of dosis
• Zorgen voor slordige diagnose en niet doeltreffende behandeling
• Toxiciteit vh ene kan de therapeutische dosis vd andere verhinderen
• Chemische reacties tijdens bewaring -> toxische producten
Drug-drug interacties:
• Metabolisme vd ene drug kan gestimuleerd/geïnhibeerd w door de andere (bv. gebruiken hetzelfde enzym voor hun
metabolisme)
• Verbindingen v een slecht oplosbaar complex w slecht geabsorbeerd, pH en motiliteit beïnvloeden de absorptie ook
• Drugdistrubutie hangt af van plasmaproteïnebinding
Voorwaarden goede drug:
• Lage toxiciteit
• Aanvaardbare dosis en niet te frequent (patiënt compliance)
• Doeltreffendheid vd drug mag niet teveel dalen door lichaamsvochten, plasmaproteïnen,…
• Mogelijkheid op verschillende toedieningsvormen
• Acceptabele bewaartijd en bewaarcondities
• Selectief (geen side effects)
• Oorzaak aanpakken en niet enkel symptomen behandelen
• Geen onzuiverheden
• Geen tolerantie (bv. barbituraten) of afhankelijkheid (bv. morfine)
• Goede conc en lang genoeg bij actieve site
7
, C. CLASSIFICATION OF DRUGS
GMen kunnen onderverdeeld worden op verschillende manieren:
• Chemische structuur
• Farmacologisch effect
• Therapeutisch gebruik
• Anatomisch-therapeutisch-chemisch systeem:
o A: gstro-intestinaal systeem
o B: bloed en bloedvormende organen
o C: cardiovasculair systeem
o D: dermatologie
o G: urogenitaal systeem en sexhormonen
o H: andere systemische hormoonpreparaten
o J: alle soorten systemische infecties
o L: antineoplastische en immunosuppressive drugs
o M: spieren en skelet
o N: centraal zenuw stelsel
o P: parasiet infecties
o R: respiratoir systeem
o S: sensoriële organen
o V: andere
• Mechanisme v actie op moleculair niveau
Nomenclatuur: Code nummer, IUPAC naam (=chemische naam), triviale naam (gekozen door producerend bedrijf, drug kan er
meerdere hebben), generische officiële naam (algemene naam) en synoniemen
II. MEMBRANES AND STRUCTURE NON-SPECIFIC DRUGS
Fysische eigenschappen: oplosbaarheid, gasdruk, partitiecoëfficient, oppervlaktespanning, pKa,..
• Bepalen de permeabiliteit, depolarisatie v een membraan, coagulatie v proteïnen,..
Structuur-niet-specifieke drugs:
• Chemisch verschillende structuren kunnen zelfde effect uitlokken
• Kleine veranderingen in structuur -> weinig/geen effect op de functie
• Actie correleert met de thermodynamische activiteit (TA) -> Hoge TA = effect is gevolg v conc
A. THERMODYNAMIC ACTIVITY
Inhalatie verdovingsmiddel: verdeling over compartimenten tussen de externe omgevingsfase (bv. alveolaire ruimte) en biofase
(=membranen v neuronen in het brein)
Thermodynamisch evenwicht: conc kan verschillend zijn tussen compartimenten, neiging om compartiment te verlaten overal
gelijk
• TA overal hetzelfde
Niet-specifieke drug: activiteit ~ TA
• Verschillende verbindingen kunne zelfde activiteit hebben door zelfde TA (= dezelfde relatieve saturatie vd biofase)
TA is handig om:
• Onderscheid te maken tussen structuur-specifieke en structuur-niet-specifieke drugs
TA niet specifiek: 0.01 – 1
8
2e Bachelor Farmaceutische Wetenschappen
ACADEMIEJAAR 2023-2024
,INHOUDSOPGAVE
I. Introduction to enzymes, receptors and the effect of drugs ........................................................................................................... 4
A. Communication between cells: the role of enzymes and receptors .......................................................................................... 4
1. Enzymes .................................................................................................................................................................................. 4
2. Receptors ................................................................................................................................................................................ 4
3. Enzymes en receptors ............................................................................................................................................................. 5
B. The effect of drugs ...................................................................................................................................................................... 6
1. At the level of receptors ......................................................................................................................................................... 6
2. At the enzyme level................................................................................................................................................................. 6
C. Classification of drugs ................................................................................................................................................................. 8
II. membranes and structure non-specific drugs ................................................................................................................................ 8
A. Thermodynamic activity ............................................................................................................................................................. 8
1. Concreet voor algemene verdovingsmiddelen ....................................................................................................................... 9
2. Physicochemical parameters to express ta ............................................................................................................................. 9
B. Examples ..................................................................................................................................................................................... 9
1. Anesthetics .............................................................................................................................................................................. 9
2. Bactericidal conc of organic compounds .............................................................................................................................. 10
3. Bactericidal activity of aliphatic alcohols .............................................................................................................................. 10
C. Moa of gaseous anesrhetics ..................................................................................................................................................... 10
1. Arguments ............................................................................................................................................................................. 10
D. Discussion of anaesthetics ........................................................................................................................................................ 11
III. Bonds involved in the formation of drug-receptor complexes .................................................................................................... 12
A. Bonds involved in drug-receptor interactions .......................................................................................................................... 13
B. Covalent bond (-40 to -140 kcal/mol) ....................................................................................................................................... 13
1. Non-specific covalent bonds ................................................................................................................................................. 13
2. Alkylating products ............................................................................................................................................................... 13
3. Phosphorylation .................................................................................................................................................................... 15
4. Acylatie.................................................................................................................................................................................. 16
5. Micheal additie ..................................................................................................................................................................... 17
6. Formation of disulfide adducts ............................................................................................................................................. 18
7. Targeted covalent inhibitors (TCIs) ........................................................................................................................................ 19
8. Drug-target residence time ................................................................................................................................................... 20
C. Non covalent bond.................................................................................................................................................................... 21
1. Electrostatic interactions ...................................................................................................................................................... 21
2. Hydrogen bond ..................................................................................................................................................................... 23
3. Redistribution of charges ...................................................................................................................................................... 24
4. Non-polar interactions .......................................................................................................................................................... 25
5. Entropy contribution ............................................................................................................................................................. 26
D. Descriptors for hydrophobicity, electronic and steric properties ............................................................................................ 27
1
, 1. Quantification of hydrophobocity ......................................................................................................................................... 27
2. Electronic effects and pKa ..................................................................................................................................................... 28
3. Steric parameter and isosterism ........................................................................................................................................... 29
IV. Stereochemical aspects ............................................................................................................................................................... 30
A. Isomerism of molecules ............................................................................................................................................................ 30
B. Optical isomerism & enantiomers ............................................................................................................................................ 30
1. Nomenclature ....................................................................................................................................................................... 30
2. Polarimetry ........................................................................................................................................................................... 31
3. Chiral drugs due to asymmetric atoms (>c) .......................................................................................................................... 31
4. Direct effect of stereochemistry on pharmacological activity .............................................................................................. 32
5. Indirect effect on pharmacological activity ........................................................................................................................... 34
6. Chirale shift ........................................................................................................................................................................... 35
C. Geometrical isomerism ............................................................................................................................................................. 35
1. Geometric isomers due to the presence of a c=c bond ........................................................................................................ 36
2. Geometric isomers with double bond containing heteroatoms ........................................................................................... 36
3. Geometrical isomers with cyclic systems .............................................................................................................................. 36
D. Conformation-isomerism.......................................................................................................................................................... 37
1. Acyclic systems ...................................................................................................................................................................... 37
2. Cyclische systemen ............................................................................................................................................................... 38
V. Methods for studying receptors ................................................................................................................................................... 39
A. Indirect methods ...................................................................................................................................................................... 39
1. Receptor binding experiments (SEe first 4p of the PDF) ....................................................................................................... 39
B. Direct methods ......................................................................................................................................................................... 40
1. Classic purification methods ................................................................................................................................................. 40
2. Affinity methods ................................................................................................................................................................... 41
3. Activity-based profiling ......................................................................................................................................................... 43
3. Use of radioisotopes & fluorescent labels ............................................................................................................................ 47
VI. Receptor models .......................................................................................................................................................................... 47
A. Occupancy theory (Clark) ......................................................................................................................................................... 49
B. Other theories ........................................................................................................................................................................... 52
1. “Charnière” theorie ............................................................................................................................................................... 52
2. “Spare receptor” theory........................................................................................................................................................ 53
3. “Induced fit” theory (Koshland) ............................................................................................................................................ 55
VII. Receptors and transmembrane signalling .................................................................................................................................. 56
A. Examples of receptor types ...................................................................................................................................................... 56
1. Example of an intracellular receptor..................................................................................................................................... 56
2. Example of the 1st type: the acetylcholine receptor ............................................................................................................. 57
3. Example of the 2nd type: the insulin receptor ....................................................................................................................... 57
B. G-protein-coupled receptors (GPCRs) ...................................................................................................................................... 58
2
, 1. Structure ............................................................................................................................................................................... 58
2. Classes of GPCRs ................................................................................................................................................................... 58
3. Role of G protein as regulator of effector systems ............................................................................................................... 59
4. Classification of G-proteins ................................................................................................................................................... 60
5. -Arrestin .............................................................................................................................................................................. 61
6. Heterodimeric GPCRs ............................................................................................................................................................ 61
C. “Second messenger” systems ................................................................................................................................................... 61
1. cAMP system ......................................................................................................................................................................... 61
2. cGMP systeem....................................................................................................................................................................... 63
3. Inositol system ...................................................................................................................................................................... 65
4. Ca2+ asan intracellular messenger ......................................................................................................................................... 65
5. Biased agonism ......................................................................................................................................................................... 66
6. Functional GPCR assays......................................................................................................................................................... 67
VIII. Introduction to Q.S.A.R. ............................................................................................................................................................. 70
A. Introduction .............................................................................................................................................................................. 70
B. L.F.E.R. model ny hansch .......................................................................................................................................................... 70
C. Parameters ................................................................................................................................................................................ 70
D. Topliss analysis & craig plot ...................................................................................................................................................... 70
3
,PHARMACOLOGY: DRUGS & THEIR TARGETS
Bohr: atoommodel (fundameltele research)
Edison: gloeilamp (applied research)
Pasteur: molecule en spiegelbeelden (mix v fundamentele en applied research) en pasteurisatie (bv. melk opwarmen en zo
bacteriën doden om langer te bewaren)
I. INTRODUCTION TO ENZYMES, RECEPTORS AND THE EFFECT OF DRUGS
A. COMMUNICATION BETWEEN CELLS : THE ROLE OF ENZYMES AND RECEPTORS
1. ENZYMES
Gelijkaardige cellen liggen gegroepeerd in het lichaam -> chemische reacties
Enzymen (= natuurlijke katalysatoren):
• Bepalen snelheid vd reacties (anabool/katabool)
• Komen zowel intra- als extracellulair voor
• Hoog moleculair gewicht (proteïne)
2. RECEPTORS
Neurotransmitters = chemische boodschappers vrijgesteld door nerve ending ( -< )
• Groen = synaps (bolletje neemt NT op)
• Snel systeem
• Lokale vrijstelling v moleculen
• Act at a short distance
• Hoge concentratie v vrijstelling (5*10-4)
• Bv. acetylcholine, dopamine,..
Hormonen = moleculen geproduceerd door endocriene klieren en vrijgesteld in bloed
• Trager proces
• Transport via bloedbaan
• Act at a long distance
Type 1 Type 2
• Zeer specifieke receptoren
• Lage concentratie v vrijstelling (<10-8)
• Type 1: wateroplosbare (peptide) hormonen met receptor in celmembraan (snel antwoord)
• Tyoe 2: wateronoplosbare (steroïde) hormonen met receptor in de cel (= nucleaire receptor) (lang anwtoord)
Lokale hormonen = chemische signalen die werken in hun ogenblikkelijke omgeving, bereiken eindorgaan vaak via extracellulaire
vloeistoffen, werken lokaal en worden snel geabsorbeerd en afgebroken
• Bv. histamine van uit mastcellen
• Receptoren op het oppervlak vd target cel
• Interactie tussen signaalmolecule (agonist = lokken zelfde effect uit als natuurlijke molecule (NT)) en receptor ->
conformationele verandering vd receptor en soms vh omgevende membraan
• Conformationele verandering zorgt voor activatie enzym of uitwisseling v ionen
• Geen lock and key (Figuur 1)
• Noradrenaline en activatie v adenylaat cyclase : ATP -> cAMP (Figuur 2)
4
, • Acetylcholine en de opening v ionenkanalen (Figuur 3): open ionenkanaal (ionen volgens concentratiegradiënt) en
gesloten ionenkanaal (ionen verplaatst door ionenpompen)
Figuur 1
Figuur 3
Figuur 2
Interactie tussen receptor en bindingsplaats: VDW (benzeenring), H-brug (-OH) en charge-charge (N+HMe)
Brain switch: Serotonin + Tryptofaan residu v een receptor
• Conformationele verandering waardoor een proline residu
cis-trans isomeratie kan ondergaan
• Locatie van een α-helix met leucine w geshift en ionkanaal
gaat open
Effect gaat door tot:
• Stof weg gaat vd receptor
• NT gereabsorbeerd w door de presynaptische cel
• Enzym NT omzet tot inactieve vorm
3. ENZYMES EN RECEPTORS
= beiden opgebouwd uit Azen en zijn dus hoog moleculair gewicht polypetiden
Ze kunnen associeren met ionen en kleinere moleculen
Enzymen: vormen/breken v chemische bindingen
Receptoren: laten het substraat intact
• Combinatie v alle receptoren v een cel bepaald wat er in de cel zal gebeuren
Partieel agonisme = induced fit is suboptimal, bindt op ene receptor als agonist en op andere als antagonist
Neurotransmitters w snel afgebroken (estergroepen w gehydrolyseerd)
Small molecule drugs w minder snel afgebroken
EXTRA:
• Alzheimers: geen goede productie v acetylcholine en w direct afgebroken indien toegediend
5
, -> Behandeling: acetylcholinesterase-inhibitoren vertragen de afbraak v acetylcholine (enkel in beginfase)
• Noradrenaline: 1 OH-groep w door het enzym COMT gemethyleerd, de andere OH-groep is een H-brug donor cruciaal voor
interactie met de receptor
B. THE EFFECT OF DRUGS
Disease state = dynamische balans v systemen in het lichaam is verstoord -> drugs herstellen balans
1. AT THE LEVEL OF RECEPTORS
Effect v een neurotransmitter bevorderen:
• Conc v natuurlijke neurotransmitter ↑: inname of inhibitie v enzymen die het afbreken
• bv. Alzheimers: Acetylcholinesterase inhibitors vertragen de ziekte
• Een potenter of metabolisch stabieler analoog vd natuurlijke neurotransmitter = agonist
Effect v een neurotransmitter verzwakken: verbinding innemen die sterk bindt aan receptor, waardoor er geen effect meer is =
antagonist (bv. psychotische patiënten -> dopamine antagonisten)
• Competitieve antagonist: in competitie met agonist voor actieve site vd receptor
• Effect antagonist ↓ als conc agonist ↑
• Niet competitieve antagonist: bindt op een andere site vd receptor
• Effect antagonist = onafhankelijk v conc agonist
2. AT THE ENZYME LEVEL
Enzym inhibitors = receptor-blocking verbindingen
Enzym + substraat/inhibitor = receptor + agonist/antagonist
Inhibitie v een enzyme noodzakelijk voor een proces of om te overleven -> dood v organisme (bv. doden v bacteriën, fungi,
wormen, … die infectie veroorzaken)
Sommige drugs interageren met membranen ipv receptoren/enzymen: stabiliserend effect of aanpassing transportsysteem thv
membraan
Nucleïnezuren kunnen zich ook als receptors gedragen
Bij vrijgave v een substantie kunnen verschillende sites gestimuleerd w -> side effects
• Drugs moeten specifiek zijn aan bepaalde receptor (bv. functionele groepen toevoegen en sterische hinder)
GM vaak niet toegediend op plaats v actie: werkingsduur en intensiteit hangen af v
• Snelheid waarmee GM plaats v actie bereikt
• Snelheid waarmee het verwijderd w
• Administratie, formulatie en distributie
• Metabolisme (lever, brein, nier, long,..): Onveranderd blijven of
chemische verandering
-> polaire groep inbouwen (oxidatie, reductie, hydrolyse of
dealkylatie) voor excretie via nieren
-> inactivatie door conjugatie (glucuronzuur, AZ, sulfaat) of synthese
(methylatie, acetylatie, mercapturisch zuur of thiocyanaat formatie)
All drugs are poisonous, it is only the dose the dose that
determines if we are dealing with a drug or a poison. -Paracelcus
6
,Φαρμακον = pharmacon = “cure” + “poison”
Benefit/risk ratio: doeltreffendheid en veiligheid afwegen tegen verkeerd gebruik, ernstigheid en prognose vd aandoening
Onzuiverheden -> side effects (bv. thalidomide -> zelf zuivere drugs kunnen gevaarlijk zijn)
Omeprazol: drug voor baby’s tegen reflux na het drinken v melk
• Verkeerde drug toegediend: harige baby’s
Voordeel v combinatie v drugs:
• Lagere conc voor zelfde effect en minder neveneffecten
• Één drug behandelt symptomen en andere behandelt de oorzaak
• Wanneer resistentie verwacht is
• Oorzaak moeilijk te vinden en behandeling is urgentie
• Beide behandelingen vallen via ander mechanisme de parasiet/virus aan (bv. AIDS -> virus kan niet muteren als het op
verschillende manieren w aangevallen)
• Meerdere infecties
• Drugcombinatie is goedkoper en handiger dan meerdere GMen apart in te nemen
Vaak niet aangeraden want:
• Combinatie is niet nodig
• Flexibele dosering is niet mogelijk
• Bevatten vaak niet ideale drug of dosis
• Zorgen voor slordige diagnose en niet doeltreffende behandeling
• Toxiciteit vh ene kan de therapeutische dosis vd andere verhinderen
• Chemische reacties tijdens bewaring -> toxische producten
Drug-drug interacties:
• Metabolisme vd ene drug kan gestimuleerd/geïnhibeerd w door de andere (bv. gebruiken hetzelfde enzym voor hun
metabolisme)
• Verbindingen v een slecht oplosbaar complex w slecht geabsorbeerd, pH en motiliteit beïnvloeden de absorptie ook
• Drugdistrubutie hangt af van plasmaproteïnebinding
Voorwaarden goede drug:
• Lage toxiciteit
• Aanvaardbare dosis en niet te frequent (patiënt compliance)
• Doeltreffendheid vd drug mag niet teveel dalen door lichaamsvochten, plasmaproteïnen,…
• Mogelijkheid op verschillende toedieningsvormen
• Acceptabele bewaartijd en bewaarcondities
• Selectief (geen side effects)
• Oorzaak aanpakken en niet enkel symptomen behandelen
• Geen onzuiverheden
• Geen tolerantie (bv. barbituraten) of afhankelijkheid (bv. morfine)
• Goede conc en lang genoeg bij actieve site
7
, C. CLASSIFICATION OF DRUGS
GMen kunnen onderverdeeld worden op verschillende manieren:
• Chemische structuur
• Farmacologisch effect
• Therapeutisch gebruik
• Anatomisch-therapeutisch-chemisch systeem:
o A: gstro-intestinaal systeem
o B: bloed en bloedvormende organen
o C: cardiovasculair systeem
o D: dermatologie
o G: urogenitaal systeem en sexhormonen
o H: andere systemische hormoonpreparaten
o J: alle soorten systemische infecties
o L: antineoplastische en immunosuppressive drugs
o M: spieren en skelet
o N: centraal zenuw stelsel
o P: parasiet infecties
o R: respiratoir systeem
o S: sensoriële organen
o V: andere
• Mechanisme v actie op moleculair niveau
Nomenclatuur: Code nummer, IUPAC naam (=chemische naam), triviale naam (gekozen door producerend bedrijf, drug kan er
meerdere hebben), generische officiële naam (algemene naam) en synoniemen
II. MEMBRANES AND STRUCTURE NON-SPECIFIC DRUGS
Fysische eigenschappen: oplosbaarheid, gasdruk, partitiecoëfficient, oppervlaktespanning, pKa,..
• Bepalen de permeabiliteit, depolarisatie v een membraan, coagulatie v proteïnen,..
Structuur-niet-specifieke drugs:
• Chemisch verschillende structuren kunnen zelfde effect uitlokken
• Kleine veranderingen in structuur -> weinig/geen effect op de functie
• Actie correleert met de thermodynamische activiteit (TA) -> Hoge TA = effect is gevolg v conc
A. THERMODYNAMIC ACTIVITY
Inhalatie verdovingsmiddel: verdeling over compartimenten tussen de externe omgevingsfase (bv. alveolaire ruimte) en biofase
(=membranen v neuronen in het brein)
Thermodynamisch evenwicht: conc kan verschillend zijn tussen compartimenten, neiging om compartiment te verlaten overal
gelijk
• TA overal hetzelfde
Niet-specifieke drug: activiteit ~ TA
• Verschillende verbindingen kunne zelfde activiteit hebben door zelfde TA (= dezelfde relatieve saturatie vd biofase)
TA is handig om:
• Onderscheid te maken tussen structuur-specifieke en structuur-niet-specifieke drugs
TA niet specifiek: 0.01 – 1
8
