FARMACO-EPIDEMIOLOGIE
1e Master Farmaceutische Zorg
ACADEMIEJAAR 2025-2026
,TABLE OF CONTENTS
1. Introductie tot de farmaco-epidemiologie ......................................................................................................... 5
1.1 Drug utilisation studies ........................................................................................................................ 5
1.2 Drug safety studies: Waarom zijn deze studies noodzakelijk? ............................................................ 6
1.3 Drug effectiveness studies................................................................................................................... 6
1.4 Classificatie bijweringen ............................................................................................................................... 7
1.4.1 Type A adverse drug reaction ................................................................................................................ 7
1.4.2 Type B adverse drug reactions............................................................................................................... 7
1.4.3 Type C adverse drug reactions ............................................................................................................... 7
1.4.4 Type D adverse drug reactions .............................................................................................................. 8
1.4.5 Type E adverse drug reactions ............................................................................................................... 8
1.4.6 Type F adverse drug reactions ............................................................................................................... 8
1.4.7 DoTS ....................................................................................................................................................... 9
2. Epidemiologische frequenties en risiscomaten .................................................................................................. 9
2.1 Evidence based pharmacy ............................................................................................................................ 9
2.2 Meten van frequenties - frequentiemaat ..................................................................................................... 9
2.3 Meten van associaties – risicomaten .......................................................................................................... 11
3. Meten van drug exposure................................................................................................................................. 13
3.1 Codering van geneesmiddelen ................................................................................................................... 13
3.2 Meten van geneesmiddelen gebruik .......................................................................................................... 13
3.3 Gegevens bronnen voor geneesmiddelengebruik ...................................................................................... 14
3.4 Berekenen legend duration ........................................................................................................................ 14
3.5 Therapietrouw ............................................................................................................................................ 15
3.6 Rol apotheker – therapietrouw .................................................................................................................. 16
4. Medicatiefouten ............................................................................................................................................... 16
4.1 Wat zijn medicatiefouten? ......................................................................................................................... 16
4.2 Bij welke medicatieprocessen komen medicatiefouten voor? ................................................................... 17
4.3 Welke patiënten zijn at risk voor medicatiefouten?................................................................................... 17
4.4 Rapporteren medicatiefouten? .................................................................................................................. 18
4.5 Hoe medicatiefouten voorkomen? ............................................................................................................. 18
5. Extractie en validatie-uitkomsten ..................................................................................................................... 18
5.1 Definitie uitkomst ....................................................................................................................................... 18
5.2 Soorten uitkomsten .................................................................................................................................... 19
5.3 Disease codes ............................................................................................................................................. 20
5.4 Validiteit uitkomst ...................................................................................................................................... 20
5.5 Datasources ................................................................................................................................................ 20
1
, 5.6 (exposure) risk window............................................................................................................................... 21
5.7 Voorbeeld outcome research ..................................................................................................................... 21
6. Observationele studies ..................................................................................................................................... 22
6.1 Descriptive studies ...................................................................................................................................... 22
6.2 Analytical studies ........................................................................................................................................ 22
7. Bias en confounding ......................................................................................................................................... 25
7.1 Bias.............................................................................................................................................................. 25
Selectiebias ................................................................................................................................................... 25
Informatie bias .............................................................................................................................................. 26
7.2 Confounding ............................................................................................................................................... 27
Wat is het effect van confounding op mijn resultaten? ............................................................................... 28
Hoe kan men controleren voor confounding?.............................................................................................. 28
Specifieke voorbeelden bias/confounding in PE onderzoek ........................................................................ 28
7.3 Interne en externe validiteit ....................................................................................................................... 29
Interne validiteit ........................................................................................................................................... 29
Externe validiteit ........................................................................................................................................... 29
8. STatistiek in de farmaco-epidemiologie ........................................................................................................... 29
8.1 Betrouwbaarheidsinterval .......................................................................................................................... 29
95% betrouwbaarheidsinterval (BI) .............................................................................................................. 29
8.2 P waarde ..................................................................................................................................................... 30
Interpretatie statistische significantie in observationeel onderzoek ........................................................... 30
8.3 Testen hypothese ....................................................................................................................................... 31
Statistiek – toetsen hypothese ..................................................................................................................... 31
8.4 NNT versus NNH ......................................................................................................................................... 31
8.5 Multivariaat analyses .................................................................................................................................. 31
8.6 Confounding versus effect modification ..................................................................................................... 32
Confounder ................................................................................................................................................... 32
Effect modificatie.......................................................................................................................................... 32
Effect modificatie versus confounding ......................................................................................................... 32
8.7 Back to confounding – propensity scores ................................................................................................... 32
Confounding by indication/contra-indication .............................................................................................. 32
8.8 Presentatie resultaten epidemiologisch onderzoek → STROBE ................................................................. 33
8.9 Interpretatie van een farmaco-epidemiologisch artikel ............................................................................. 33
9. Geneesmiddelenbewaking – farmacovigilantie ................................................................................................ 33
9.1 Waarom geneesmiddelenbewaking? ......................................................................................................... 33
9.2 Wat rapporteren? ....................................................................................................................................... 33
Rapporteren voor reeds geregistreerde producten - spontane meldingen ................................................. 33
2
, 9.3 Wie en hoe rapporteren? ........................................................................................................................... 34
Spontane melding – wie? ............................................................................................................................. 34
9.4 Centra voor geneesmiddelenbewaking ...................................................................................................... 35
Belgisch vigilantie systeem ........................................................................................................................... 35
Spontaneous reporting system – vigibase/eudravigilance ........................................................................... 35
Eudravigilance............................................................................................................................................... 35
Databases met spontane meldingen ............................................................................................................ 35
9.5 Causaal verband = causality assessment .................................................................................................... 36
Welke info is nodig voor aantonen causaal verband? .................................................................................. 36
Belangrijke criteria voor bepalen causaal verband – Bradford-Hill Criteria ................................................. 36
Causaal verband ........................................................................................................................................... 36
10. Risk management ........................................................................................................................................... 38
10.1 Signaal detectie......................................................................................................................................... 38
Kwantitatieve signaal detectie ..................................................................................................................... 38
10.2 Wat te doen na signaal? ........................................................................................................................... 40
10.3 Bias binnen spontane meldingen ............................................................................................................. 40
Reporting bias ............................................................................................................................................... 40
Competition bias – masking effect bias ........................................................................................................ 41
10.4 Risk management ..................................................................................................................................... 41
Risico beheerplan (risk management plan) .................................................................................................. 41
Documentatie materiaal voor RMA .............................................................................................................. 42
10.5 Voorbeelden Roaccutane ......................................................................................................................... 42
10.6 Andere voorbeelden ................................................................................................................................. 42
11. Determinanten van geneesmiddelenrespons ................................................................................................ 43
11.1 Geneesmiddelen-interactie – farmacokinetiek ........................................................................................ 43
Invloed op metabolisatie .............................................................................................................................. 43
Invloed op eliminatie .................................................................................................................................... 43
11.2 Geneesmiddelen-interactie - farmacodynamiek ..................................................................................... 43
11.3 Onderliggend lijden (= comobiditeit) – geneesmiddelen respons ............................................................ 44
11.4 Life style .................................................................................................................................................... 44
Levensstijl en verschillen in geneesmiddelen respons ................................................................................. 44
11.5 Studie populatie en geneesmiddelen respons ......................................................................................... 45
Ouderen ........................................................................................................................................................ 45
Vrouwen ....................................................................................................................................................... 46
Zwangere vrouwen ....................................................................................................................................... 46
Kinderen ....................................................................................................................................................... 47
Corrigeren voor covarianten en geneesmiddelrespons ............................................................................... 47
3
,12. Comparartive effectiveness studies ............................................................................................................... 48
12.1 Waarom? .................................................................................................................................................. 48
12.2 Wat zijn comparative effectiveness studies? ........................................................................................... 48
CER – observationele studies ........................................................................................................................ 49
12.3 Kwaliteit van comparatieve effectiveness studies .................................................................................... 51
12.4 Bias en confounding in CER ...................................................................................................................... 51
12.5 Rol van apotheker in CER .......................................................................................................................... 53
4
,FARMACO-EPIDEMIOLOGIE
1. INTRODUCTIE TOT DE FARMACO-EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologie onderzoekt:
1. Frequentie van het optreden van ziekten
2. Factoren die de frequentie verklaren
Klinische farmacologie: bestudeert farmacokinetiek en farmacodynamiek vh GM op niveau vh individu en/of
patiënt
Farmaco-epidemiologie: wetenschap vh meten en verklaren van variabiliteit in respons op het GM op
populatie-niveau
Farmaco-epidemiologie Farmacologie
Causaliteit* CAUSALITEIT (bv. Dosis-respons)
KLINISCHE RELEVANTIE Klinische relevantie
EXTERNE VALIDITEIT Externe validiteit
* Relatie in tijd – plausibel ifv werkingsmechanisme – dosis effect relatie
“dechallenge” – “rechallenge” -> causality assessment later uitvoeriger besproken
Farmaco-epidemiologie:
1. Karakteristieken GMen gebruik => Drug utilisation studies
2. Studies naar veiligheid GMen => Drug Safety studies
3. Studies naar doeltreffendheid GMen => Effectiveness studies
1.1 DRUG UTILISATION STUDIES
Kwantitatief (vooral gebruikt in farmaco-epidemiologie): Hoeveel mensen gebruiken het? Hoe groot is het
gebruik? Hoe lang? Constant over tijd?
Wrm bezorgt over aflevering vd verkoudheidsmiddelen voor kinderen (<2 jaar)?
Neuspreparaat (efedrine) -> BD aanpassing en afhankelijkheid
Hoestpreparaat (codeïne) -> depressie ademhaling
Grafiek gebruik v verkoudheidsmiddelen ifv maanden vh jaar:
• Niet echt daling te zien ondanks meer veiligheidwaarschuwing tegen gebruik bji kinderen
• Seizoenseffect: in winter stijgt gebruik
Grafiek gebruik v AB bij kinderen met astma:
• Kinderen MET astma krijgen meer AB voorgeschreven
• Zeer jonge kinderen krijgen meeste AB: zwakker immuunsysteem
• Rond 11-12 jaar behaalt grafiek minimum en stijgt dan weer geleidelijk naar 20 jaar toe
Kwalitatief: Wie? Wat? Indicatie?
Onderzoek uit Zweden: % van ouderen die bep GMen gebruiken zo laag mogelijk houden om valrisico te
beperken
5
,1.2 DRUG SAFETY STUDIES: WAAROM ZIJN DEZE STUDIES NOODZAKELIJK?
Voorbeelden van toxiciteit in het verleden:
• Thalidomide: had vele merknamen dus was moeilijk om de grootte vd problematiek in te schatten
➔ 20% vd kinderen had cognitieve problemen
➔ Thalidomide inhibeerde de angiogenese -> niet voldoende bloeddoorstroom in ledematen ->
geen ontwikkeling van ledematen
➔ Nu: nog op de markt voor multiple myeloma en erythema nodosum MAAR streng voorwaarden
voor gebruik (bv. Zeker zijn dat vrouw geen kans op zwangerschap heeft)
• DES (= oestrogeen agonist): kans op vaginale kanker v dochters en offspring vd dochters
• Avandia: diabetes-GM dat voor hartinfarct zorgde
• Rofecoxib: GM tegen colorectale kanker dat voor cardiovasculaire events zorgde
• Propulsid: verlenging v QT-interval zorgde voor risico op torsade de pointes
• Anesthesie met chloroform -> overlijden
• Sulfanilamide + diethyleen glycol als oplosmiddel -> nierlijden en overlijden
• Practolol: 1e cardioselectieve beta-blokker MAAR oculo-musculair syndroom
➔ Cornea perforatie, scleroserende peritonitis en dood
• COX II inhibitoren: cardiovascualire en cerebrovasculaire bijwerkingen
• Glitazone : blaaskanker
• Valproaat : cognitale afwijkingen tijdens zwangerschap
• Overdosis loperamide: ventrikulaire fibrillaties
• Astra-zeneca covid vaccin: ongewone bloedklonters met laag aantal bloedplaatjes
• Finasteride: meer risico op suicidale gedachten
Hippocrates: “abstain from doing harm”
Evolutie v FDA:
• GMen moeten zuiver en vrij van contaminatie zijn (geen melding v werkzaamheid)
• Verplicht testen op toxiciteit: FDA heeft recht om GMen vd markt te halen
• Aantonen veiligheid EN werkzaamheid voor het op de markt komt
1.3 DRUG EFFECTIVENESS STUDIES
Geneesmiddelen bewaking = monitoren op mogelijke bijwerkingen v GMen (= cruciaal)
Wat is een bijwerking? (volgens WHO) een schadelijk en/of onbedoeld effect bij een gebruikelijke dosering
voor preventie, diagnose of behandeling van een ziekte of aandoening
➔ Probleem? WHO houdt geen rekening met gevolgen overdosering EN zowel geneesmiddel als
patiëntgebonden factoren spelen een rol
Bijwerking versus nevenwerking (“side effect”)
➔ vb. mirtazapine – toename gewicht (gebruikt bij kwetsbare/palliatieve patiënten om eetlust te stimuleren)
6
,1.4 CLASSIFICATIE BIJWERINGEN
1.4.1 TYPE A ADVERSE DRUG REA CTION
• = Augmented
• Gerelateerd aan farmacologische werking
• Frequent (70-80% van bijwerkingen)
• Dosis-gerelateerd
• Treden terug op bij nieuwe blootstelling
• Voorspelbaar
• Beleid? Dosis verminderen of stoppen
Voorbeelden: hypoglycemie (antibiabetica), alopecia (chemo), urine retentie (anticholinergica) en
hypokaliëmie (lis- en thiazide diuretica)
➔ OPM: hypokaliëmie kan tot hartritmestoornissen leiden
“Populatie at risk”:
• Zwangere vrouwen (en foetus), ouderen en kinderen -> hebben ander metabolisme
Ouderen hebben slechtere metabolisatie en kinderen onderontwikkeld
• Patiënten met nierlijden
• Patiënten met leverlijden
• Gebruik andere geneesmiddelen (risico op interactie)
1.4.2 TYPE B ADVERSE DRUG REACTIONS
• = bizar – idiosyncratisch
• Niet gerelateerd aan farmacologische werking
• Niet voorspelbaar
• Geen dosisrelatie
• Niet altijd te herhalen bij “rechallenge” (NIET ethisch om opnieuw toe te dienen want ernstige reacties)
• Beleid? Stoppen en vermijden van gebruik in de toekomst
Voorbeeld: Stevens Johnson syndroom (AB, anti-epileptica, NSAIDs,..)
➔ = levensbedreigende ziekte waar bovenste laag vd huid loskomt -> infecties, vochtverlies en
verlies v proteïnen
OPM: zeer zeldzaam maar wel bij GMen die veel gebruikt w
1.4.3 TYPE C ADVERSE DRUG REACTIONS
• = Chronisch
• Dosis en tijdsgerelateerd -> opbouwen cumulatieve dosis
• Beleid? Dosis reductie of stoppen
Voorbeelden: Benzo-afhankelijkheid, onderdukking hypothalamus/hypofyse-adrenerge as bij
corticosteroïden,..
➔ Bij welke patiënten te weinig GH? Corticosteroïden bij kinderen (voor astma te behandelen) ->
stimulatie hypofyse ↓ en productie GH ↓
7
,1.4.4 TYPE D ADVERSE DRUG REACTIONS
• = delayed
• Dosis gerelateerd – na stoppen therapie
• Carcinogene en teratogene bijwerkingen
• Meestal geruime tijd tussen stoppen en optreden bijwerkingen (soms pas na jaren dus moeilijk te
detecteren)
• Relatief zelfzaam gezien uitgebreide pre-klinische testen rond risico op kanker en congenitale afwijkingen
Voorbeelden: kanker (immunosupressiva), teratogeniciteit (retinoïden), tardieve dyskinesie
(neuroleptica/antipsychotica),...
➔ Tardieve dyskinesie: ongecontrolleerde bewegingen thv gelaat en ledematen (houdt aan na
stopzetten vd therapie)
1.4.5 TYPE E ADVERSE DRUG REACTIONS
• “End of use”
• Treedt snel op na stoppen therapie (“cold turkey”)
• Relatief zelden
• Beleid? Start opnieuw op en nadien geleidelijk stoppen middel
Voorbeelden: Afkicken opiaten en “β-blocker withdrawal syndrome”
➔ Beta blokker gaat op receptor binden ipv epinefrine -> BD onder controle
Thv cel w nieuwe/extra receptoren gebouwd zodat epinefrine toch nog zou kunnen binden
Plots stopzetten van de beta blokker? Effect: tachycardie en hypertensie
1.4.6 TYPE F ADVERSE DRUG REACTIONS
• ‘Failure’
• Frequent
• Dosis gerelateerd: te laag gedoseerd -> therapie faalt
• Cave interacties
Voorbeeld: Gebruik OAC met enzym inducers (vb. Anti-epileptica), AB-resistentie, klaring GMen dialyse
➔ Enzym inducers:
anticonceptiva w
sneller afgebroken ->
minder effectief
8
, 1.4.7 DOTS
Dose:
• Subtherapeutic dose (hypersusceptible)
• Standard therapeutic dose (collateral)
• Supratherapeutic dose
Tijd:
• Rapid reactions
• First dose
• Early reactions
• Intermediate, late, delayed
Susceptibility:
• Genetisch
• Fysiologisch
• Geslacht
• Exogene factoren
• Leeftijd
• Comorbiditeit
2. EPIDEMIOLOGISCHE FREQUENTIES EN RISISCOMATEN
2.1 EVIDENCE BASED PHARMACY
Gezondheidszorg = complex
• = NIET medicatie
• Patiëntenkarakteristieken: GM moet afgestemd w op patient (= personalised medicine)
• Beperkte financiële middelen
• Keuze gebaseerd op evidence en niet meer op persoonlijke voorkeur
5 stap model voor evidence based pharmacy: vraagformulering (1), systematisch onderzoek (2), kritische
benadering (3), interpretatie en validatie (4) en performance evaluatie (5)
Klassieke geneeskunde: patient gericht en curatief
(Farmaco)epidemiologie: populatie gericht en preventief
2.2 METEN VAN FREQUENTIES - FREQUENTIEMAAT
Cumulatieve incidentie = aantal nieuwe gevallen gedurende een specifieke periode gedeeld door de populatie
“at risk”
Incidence rate = aantal nieuwe gevallen gedurende een specifieke periode gedeeld door de persoonstijd van
de populatie “at risk”
9
1e Master Farmaceutische Zorg
ACADEMIEJAAR 2025-2026
,TABLE OF CONTENTS
1. Introductie tot de farmaco-epidemiologie ......................................................................................................... 5
1.1 Drug utilisation studies ........................................................................................................................ 5
1.2 Drug safety studies: Waarom zijn deze studies noodzakelijk? ............................................................ 6
1.3 Drug effectiveness studies................................................................................................................... 6
1.4 Classificatie bijweringen ............................................................................................................................... 7
1.4.1 Type A adverse drug reaction ................................................................................................................ 7
1.4.2 Type B adverse drug reactions............................................................................................................... 7
1.4.3 Type C adverse drug reactions ............................................................................................................... 7
1.4.4 Type D adverse drug reactions .............................................................................................................. 8
1.4.5 Type E adverse drug reactions ............................................................................................................... 8
1.4.6 Type F adverse drug reactions ............................................................................................................... 8
1.4.7 DoTS ....................................................................................................................................................... 9
2. Epidemiologische frequenties en risiscomaten .................................................................................................. 9
2.1 Evidence based pharmacy ............................................................................................................................ 9
2.2 Meten van frequenties - frequentiemaat ..................................................................................................... 9
2.3 Meten van associaties – risicomaten .......................................................................................................... 11
3. Meten van drug exposure................................................................................................................................. 13
3.1 Codering van geneesmiddelen ................................................................................................................... 13
3.2 Meten van geneesmiddelen gebruik .......................................................................................................... 13
3.3 Gegevens bronnen voor geneesmiddelengebruik ...................................................................................... 14
3.4 Berekenen legend duration ........................................................................................................................ 14
3.5 Therapietrouw ............................................................................................................................................ 15
3.6 Rol apotheker – therapietrouw .................................................................................................................. 16
4. Medicatiefouten ............................................................................................................................................... 16
4.1 Wat zijn medicatiefouten? ......................................................................................................................... 16
4.2 Bij welke medicatieprocessen komen medicatiefouten voor? ................................................................... 17
4.3 Welke patiënten zijn at risk voor medicatiefouten?................................................................................... 17
4.4 Rapporteren medicatiefouten? .................................................................................................................. 18
4.5 Hoe medicatiefouten voorkomen? ............................................................................................................. 18
5. Extractie en validatie-uitkomsten ..................................................................................................................... 18
5.1 Definitie uitkomst ....................................................................................................................................... 18
5.2 Soorten uitkomsten .................................................................................................................................... 19
5.3 Disease codes ............................................................................................................................................. 20
5.4 Validiteit uitkomst ...................................................................................................................................... 20
5.5 Datasources ................................................................................................................................................ 20
1
, 5.6 (exposure) risk window............................................................................................................................... 21
5.7 Voorbeeld outcome research ..................................................................................................................... 21
6. Observationele studies ..................................................................................................................................... 22
6.1 Descriptive studies ...................................................................................................................................... 22
6.2 Analytical studies ........................................................................................................................................ 22
7. Bias en confounding ......................................................................................................................................... 25
7.1 Bias.............................................................................................................................................................. 25
Selectiebias ................................................................................................................................................... 25
Informatie bias .............................................................................................................................................. 26
7.2 Confounding ............................................................................................................................................... 27
Wat is het effect van confounding op mijn resultaten? ............................................................................... 28
Hoe kan men controleren voor confounding?.............................................................................................. 28
Specifieke voorbeelden bias/confounding in PE onderzoek ........................................................................ 28
7.3 Interne en externe validiteit ....................................................................................................................... 29
Interne validiteit ........................................................................................................................................... 29
Externe validiteit ........................................................................................................................................... 29
8. STatistiek in de farmaco-epidemiologie ........................................................................................................... 29
8.1 Betrouwbaarheidsinterval .......................................................................................................................... 29
95% betrouwbaarheidsinterval (BI) .............................................................................................................. 29
8.2 P waarde ..................................................................................................................................................... 30
Interpretatie statistische significantie in observationeel onderzoek ........................................................... 30
8.3 Testen hypothese ....................................................................................................................................... 31
Statistiek – toetsen hypothese ..................................................................................................................... 31
8.4 NNT versus NNH ......................................................................................................................................... 31
8.5 Multivariaat analyses .................................................................................................................................. 31
8.6 Confounding versus effect modification ..................................................................................................... 32
Confounder ................................................................................................................................................... 32
Effect modificatie.......................................................................................................................................... 32
Effect modificatie versus confounding ......................................................................................................... 32
8.7 Back to confounding – propensity scores ................................................................................................... 32
Confounding by indication/contra-indication .............................................................................................. 32
8.8 Presentatie resultaten epidemiologisch onderzoek → STROBE ................................................................. 33
8.9 Interpretatie van een farmaco-epidemiologisch artikel ............................................................................. 33
9. Geneesmiddelenbewaking – farmacovigilantie ................................................................................................ 33
9.1 Waarom geneesmiddelenbewaking? ......................................................................................................... 33
9.2 Wat rapporteren? ....................................................................................................................................... 33
Rapporteren voor reeds geregistreerde producten - spontane meldingen ................................................. 33
2
, 9.3 Wie en hoe rapporteren? ........................................................................................................................... 34
Spontane melding – wie? ............................................................................................................................. 34
9.4 Centra voor geneesmiddelenbewaking ...................................................................................................... 35
Belgisch vigilantie systeem ........................................................................................................................... 35
Spontaneous reporting system – vigibase/eudravigilance ........................................................................... 35
Eudravigilance............................................................................................................................................... 35
Databases met spontane meldingen ............................................................................................................ 35
9.5 Causaal verband = causality assessment .................................................................................................... 36
Welke info is nodig voor aantonen causaal verband? .................................................................................. 36
Belangrijke criteria voor bepalen causaal verband – Bradford-Hill Criteria ................................................. 36
Causaal verband ........................................................................................................................................... 36
10. Risk management ........................................................................................................................................... 38
10.1 Signaal detectie......................................................................................................................................... 38
Kwantitatieve signaal detectie ..................................................................................................................... 38
10.2 Wat te doen na signaal? ........................................................................................................................... 40
10.3 Bias binnen spontane meldingen ............................................................................................................. 40
Reporting bias ............................................................................................................................................... 40
Competition bias – masking effect bias ........................................................................................................ 41
10.4 Risk management ..................................................................................................................................... 41
Risico beheerplan (risk management plan) .................................................................................................. 41
Documentatie materiaal voor RMA .............................................................................................................. 42
10.5 Voorbeelden Roaccutane ......................................................................................................................... 42
10.6 Andere voorbeelden ................................................................................................................................. 42
11. Determinanten van geneesmiddelenrespons ................................................................................................ 43
11.1 Geneesmiddelen-interactie – farmacokinetiek ........................................................................................ 43
Invloed op metabolisatie .............................................................................................................................. 43
Invloed op eliminatie .................................................................................................................................... 43
11.2 Geneesmiddelen-interactie - farmacodynamiek ..................................................................................... 43
11.3 Onderliggend lijden (= comobiditeit) – geneesmiddelen respons ............................................................ 44
11.4 Life style .................................................................................................................................................... 44
Levensstijl en verschillen in geneesmiddelen respons ................................................................................. 44
11.5 Studie populatie en geneesmiddelen respons ......................................................................................... 45
Ouderen ........................................................................................................................................................ 45
Vrouwen ....................................................................................................................................................... 46
Zwangere vrouwen ....................................................................................................................................... 46
Kinderen ....................................................................................................................................................... 47
Corrigeren voor covarianten en geneesmiddelrespons ............................................................................... 47
3
,12. Comparartive effectiveness studies ............................................................................................................... 48
12.1 Waarom? .................................................................................................................................................. 48
12.2 Wat zijn comparative effectiveness studies? ........................................................................................... 48
CER – observationele studies ........................................................................................................................ 49
12.3 Kwaliteit van comparatieve effectiveness studies .................................................................................... 51
12.4 Bias en confounding in CER ...................................................................................................................... 51
12.5 Rol van apotheker in CER .......................................................................................................................... 53
4
,FARMACO-EPIDEMIOLOGIE
1. INTRODUCTIE TOT DE FARMACO-EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologie onderzoekt:
1. Frequentie van het optreden van ziekten
2. Factoren die de frequentie verklaren
Klinische farmacologie: bestudeert farmacokinetiek en farmacodynamiek vh GM op niveau vh individu en/of
patiënt
Farmaco-epidemiologie: wetenschap vh meten en verklaren van variabiliteit in respons op het GM op
populatie-niveau
Farmaco-epidemiologie Farmacologie
Causaliteit* CAUSALITEIT (bv. Dosis-respons)
KLINISCHE RELEVANTIE Klinische relevantie
EXTERNE VALIDITEIT Externe validiteit
* Relatie in tijd – plausibel ifv werkingsmechanisme – dosis effect relatie
“dechallenge” – “rechallenge” -> causality assessment later uitvoeriger besproken
Farmaco-epidemiologie:
1. Karakteristieken GMen gebruik => Drug utilisation studies
2. Studies naar veiligheid GMen => Drug Safety studies
3. Studies naar doeltreffendheid GMen => Effectiveness studies
1.1 DRUG UTILISATION STUDIES
Kwantitatief (vooral gebruikt in farmaco-epidemiologie): Hoeveel mensen gebruiken het? Hoe groot is het
gebruik? Hoe lang? Constant over tijd?
Wrm bezorgt over aflevering vd verkoudheidsmiddelen voor kinderen (<2 jaar)?
Neuspreparaat (efedrine) -> BD aanpassing en afhankelijkheid
Hoestpreparaat (codeïne) -> depressie ademhaling
Grafiek gebruik v verkoudheidsmiddelen ifv maanden vh jaar:
• Niet echt daling te zien ondanks meer veiligheidwaarschuwing tegen gebruik bji kinderen
• Seizoenseffect: in winter stijgt gebruik
Grafiek gebruik v AB bij kinderen met astma:
• Kinderen MET astma krijgen meer AB voorgeschreven
• Zeer jonge kinderen krijgen meeste AB: zwakker immuunsysteem
• Rond 11-12 jaar behaalt grafiek minimum en stijgt dan weer geleidelijk naar 20 jaar toe
Kwalitatief: Wie? Wat? Indicatie?
Onderzoek uit Zweden: % van ouderen die bep GMen gebruiken zo laag mogelijk houden om valrisico te
beperken
5
,1.2 DRUG SAFETY STUDIES: WAAROM ZIJN DEZE STUDIES NOODZAKELIJK?
Voorbeelden van toxiciteit in het verleden:
• Thalidomide: had vele merknamen dus was moeilijk om de grootte vd problematiek in te schatten
➔ 20% vd kinderen had cognitieve problemen
➔ Thalidomide inhibeerde de angiogenese -> niet voldoende bloeddoorstroom in ledematen ->
geen ontwikkeling van ledematen
➔ Nu: nog op de markt voor multiple myeloma en erythema nodosum MAAR streng voorwaarden
voor gebruik (bv. Zeker zijn dat vrouw geen kans op zwangerschap heeft)
• DES (= oestrogeen agonist): kans op vaginale kanker v dochters en offspring vd dochters
• Avandia: diabetes-GM dat voor hartinfarct zorgde
• Rofecoxib: GM tegen colorectale kanker dat voor cardiovasculaire events zorgde
• Propulsid: verlenging v QT-interval zorgde voor risico op torsade de pointes
• Anesthesie met chloroform -> overlijden
• Sulfanilamide + diethyleen glycol als oplosmiddel -> nierlijden en overlijden
• Practolol: 1e cardioselectieve beta-blokker MAAR oculo-musculair syndroom
➔ Cornea perforatie, scleroserende peritonitis en dood
• COX II inhibitoren: cardiovascualire en cerebrovasculaire bijwerkingen
• Glitazone : blaaskanker
• Valproaat : cognitale afwijkingen tijdens zwangerschap
• Overdosis loperamide: ventrikulaire fibrillaties
• Astra-zeneca covid vaccin: ongewone bloedklonters met laag aantal bloedplaatjes
• Finasteride: meer risico op suicidale gedachten
Hippocrates: “abstain from doing harm”
Evolutie v FDA:
• GMen moeten zuiver en vrij van contaminatie zijn (geen melding v werkzaamheid)
• Verplicht testen op toxiciteit: FDA heeft recht om GMen vd markt te halen
• Aantonen veiligheid EN werkzaamheid voor het op de markt komt
1.3 DRUG EFFECTIVENESS STUDIES
Geneesmiddelen bewaking = monitoren op mogelijke bijwerkingen v GMen (= cruciaal)
Wat is een bijwerking? (volgens WHO) een schadelijk en/of onbedoeld effect bij een gebruikelijke dosering
voor preventie, diagnose of behandeling van een ziekte of aandoening
➔ Probleem? WHO houdt geen rekening met gevolgen overdosering EN zowel geneesmiddel als
patiëntgebonden factoren spelen een rol
Bijwerking versus nevenwerking (“side effect”)
➔ vb. mirtazapine – toename gewicht (gebruikt bij kwetsbare/palliatieve patiënten om eetlust te stimuleren)
6
,1.4 CLASSIFICATIE BIJWERINGEN
1.4.1 TYPE A ADVERSE DRUG REA CTION
• = Augmented
• Gerelateerd aan farmacologische werking
• Frequent (70-80% van bijwerkingen)
• Dosis-gerelateerd
• Treden terug op bij nieuwe blootstelling
• Voorspelbaar
• Beleid? Dosis verminderen of stoppen
Voorbeelden: hypoglycemie (antibiabetica), alopecia (chemo), urine retentie (anticholinergica) en
hypokaliëmie (lis- en thiazide diuretica)
➔ OPM: hypokaliëmie kan tot hartritmestoornissen leiden
“Populatie at risk”:
• Zwangere vrouwen (en foetus), ouderen en kinderen -> hebben ander metabolisme
Ouderen hebben slechtere metabolisatie en kinderen onderontwikkeld
• Patiënten met nierlijden
• Patiënten met leverlijden
• Gebruik andere geneesmiddelen (risico op interactie)
1.4.2 TYPE B ADVERSE DRUG REACTIONS
• = bizar – idiosyncratisch
• Niet gerelateerd aan farmacologische werking
• Niet voorspelbaar
• Geen dosisrelatie
• Niet altijd te herhalen bij “rechallenge” (NIET ethisch om opnieuw toe te dienen want ernstige reacties)
• Beleid? Stoppen en vermijden van gebruik in de toekomst
Voorbeeld: Stevens Johnson syndroom (AB, anti-epileptica, NSAIDs,..)
➔ = levensbedreigende ziekte waar bovenste laag vd huid loskomt -> infecties, vochtverlies en
verlies v proteïnen
OPM: zeer zeldzaam maar wel bij GMen die veel gebruikt w
1.4.3 TYPE C ADVERSE DRUG REACTIONS
• = Chronisch
• Dosis en tijdsgerelateerd -> opbouwen cumulatieve dosis
• Beleid? Dosis reductie of stoppen
Voorbeelden: Benzo-afhankelijkheid, onderdukking hypothalamus/hypofyse-adrenerge as bij
corticosteroïden,..
➔ Bij welke patiënten te weinig GH? Corticosteroïden bij kinderen (voor astma te behandelen) ->
stimulatie hypofyse ↓ en productie GH ↓
7
,1.4.4 TYPE D ADVERSE DRUG REACTIONS
• = delayed
• Dosis gerelateerd – na stoppen therapie
• Carcinogene en teratogene bijwerkingen
• Meestal geruime tijd tussen stoppen en optreden bijwerkingen (soms pas na jaren dus moeilijk te
detecteren)
• Relatief zelfzaam gezien uitgebreide pre-klinische testen rond risico op kanker en congenitale afwijkingen
Voorbeelden: kanker (immunosupressiva), teratogeniciteit (retinoïden), tardieve dyskinesie
(neuroleptica/antipsychotica),...
➔ Tardieve dyskinesie: ongecontrolleerde bewegingen thv gelaat en ledematen (houdt aan na
stopzetten vd therapie)
1.4.5 TYPE E ADVERSE DRUG REACTIONS
• “End of use”
• Treedt snel op na stoppen therapie (“cold turkey”)
• Relatief zelden
• Beleid? Start opnieuw op en nadien geleidelijk stoppen middel
Voorbeelden: Afkicken opiaten en “β-blocker withdrawal syndrome”
➔ Beta blokker gaat op receptor binden ipv epinefrine -> BD onder controle
Thv cel w nieuwe/extra receptoren gebouwd zodat epinefrine toch nog zou kunnen binden
Plots stopzetten van de beta blokker? Effect: tachycardie en hypertensie
1.4.6 TYPE F ADVERSE DRUG REACTIONS
• ‘Failure’
• Frequent
• Dosis gerelateerd: te laag gedoseerd -> therapie faalt
• Cave interacties
Voorbeeld: Gebruik OAC met enzym inducers (vb. Anti-epileptica), AB-resistentie, klaring GMen dialyse
➔ Enzym inducers:
anticonceptiva w
sneller afgebroken ->
minder effectief
8
, 1.4.7 DOTS
Dose:
• Subtherapeutic dose (hypersusceptible)
• Standard therapeutic dose (collateral)
• Supratherapeutic dose
Tijd:
• Rapid reactions
• First dose
• Early reactions
• Intermediate, late, delayed
Susceptibility:
• Genetisch
• Fysiologisch
• Geslacht
• Exogene factoren
• Leeftijd
• Comorbiditeit
2. EPIDEMIOLOGISCHE FREQUENTIES EN RISISCOMATEN
2.1 EVIDENCE BASED PHARMACY
Gezondheidszorg = complex
• = NIET medicatie
• Patiëntenkarakteristieken: GM moet afgestemd w op patient (= personalised medicine)
• Beperkte financiële middelen
• Keuze gebaseerd op evidence en niet meer op persoonlijke voorkeur
5 stap model voor evidence based pharmacy: vraagformulering (1), systematisch onderzoek (2), kritische
benadering (3), interpretatie en validatie (4) en performance evaluatie (5)
Klassieke geneeskunde: patient gericht en curatief
(Farmaco)epidemiologie: populatie gericht en preventief
2.2 METEN VAN FREQUENTIES - FREQUENTIEMAAT
Cumulatieve incidentie = aantal nieuwe gevallen gedurende een specifieke periode gedeeld door de populatie
“at risk”
Incidence rate = aantal nieuwe gevallen gedurende een specifieke periode gedeeld door de persoonstijd van
de populatie “at risk”
9
