Inleiding
Open vragen 6/20 punten
Oefeningen 8/20 punten
Oefeningen zullen in lijn liggen met de oefeningen die we gezamenlijk gemaakt hebben.
Kort iets over de historiek van de genetica.
Hoofdstuk 1
1. Historiek
Genetica is een hele oude eigenschap in de zin: er was al bekend dat kenmerken overerven van de
ene naar de andere generatie. Zonder idee of hypothese wat er echt aan het gebeuren was.
• 8000 voor Christus werden er al biotechnologische genetische experimenten uitgevoerd wat
betreft populatieverbetering
• 6000 v.C. : mensen waren bezig met de overerving van bepaalde kenmerken
• 800 v.C. : Assyriërs deden experimenten met kruisbestuivingen (voorbeeld: pollen van dadels)
Griekse filosofen rond 500-300 voor Christus vormden pas echt een hypothese: pangenese.
Al onze weefsels zouden kleine partikels hebben, die door het bloed getransporteerd konden worden
naar de geslachtsorganen. Zij hadden alle inhoud die nodig was om betrokken weefsel aan te maken,
kwamen samen bij de geslachtsorganen, waar zij doorgegeven werden aan de volgende generatie.
Later
• 1694: homunculus. Mini individu aanwezig in cel (ei of zaadcel) die zich zou ontwikkelen.
19e eeuw: evolutietheorieën.
• Lamarck: Waarom hebben giraffen een lange nek? Daar hebben ze voordeel aan, geraken aan hoog voedsel.
Ze zouden hun nek langer kunnen maken en doorgeven aan de volgende generatie.
Genetisch patroon kunnen aanpassen en doorgeven aan volgende populaties.
• Darwin. Onmogelijk om genetisch profiel aan te passen, ook al zou het voordelen hebben.
Zijn verklaring voor de genoemde giraffen was survival of the fittest (natuurlijke selectie).
Sommige hebben nou eenmaal een iets langere nek dan anderen en deze gaan een voordeel
hebben, gemakkelijke voortplanten en op populatieniveau na een aantal generaties is dit te
zien.
• Wetten van Mendel (1866): experimenten over genetica en overerving kenmerken.
• 1888: het begrip “chromosoom”. Men was bewust dat er iets moest zijn in de cel wat drager
was van genetische informatie en had structuren vastgesteld.
• 1909: het begrip “gen” (aanvullen)
• 1953: de ontrafeling van de DNA structuur.
• 1956: menselijk karyotype (46 chromosomen)
• 1959: beschrijving eerste chromosoomfouten. Men kon bij sommige aandoeningen
vaststellen dat er een afwijking was wat betreft de chromosomen.
Sinds het ontrafelen van de DNA structuur zijn we aan moleculaire genetica gaan doen.
, 2. Impact van genetica
• Sociologisch: eugenetica (Francis Galton). Alles was genetisch bepaald en er was tactische
voortplanting nodig om de goede eigenschappen door te geven. Maar dat werkt ook
andersom: inferieure populaties mochten niet vermengen of voortplanten.
• Landbouw/veeteelt: Belgisch WitBlauw, of sterkere planten telen.
• Rechtswezen: DNA analyse gebruiken om een verdachte aan te wijzen als dader.
• Farmacologie: DNA inbouwen in bacteriën die het voor ons gaan vermenigvuldigen.
Farmacogenetica (studie van de genetische modificaties van variabele menselijke reacties op
farmalogische agentia) is op het moment nog vol in ontwikkeling. We reageren allemaal verschillend
op medicatie. Er zullen een aantal patiënten zijn die helemaal niet reageren terwijl anderen op
diezelfde medicatie gunstig reageren of zelfs neveneffecten gaan ontwikkelen. Het genetisch profiel
van de bewuste patiënt zal daar een grote invloed op hebben. We evolueren in de richting van
gepersonaliseerde geneeskunde.
Victor McKusick: heeft een catalogus opgestart waarin alle genetische aandoeningen klinisch kort
werden besproken en als het geweten was ook welke genen erbij betrokken zijn. Ook welke mutaties
aan de grondslag kunnen liggen van genetische aandoeningen. Dit gaat meestal over heel zeldzame
genetische aandoeningen. Mendelian Inheritance in Man (OMIN), is inmiddels online te vinden.
Monogenische aandoeningen: een gen heeft mutatie en veroorzaakt een ziektebeeld
(terugluisteren). Er zijn ook ziektes die veroorzaakt worden door omgevingsfactoren. Inmiddels
wordt duidelijk dat voor multifactoriele aandoeningen genetische componenten een grotere invloed
hebben dan gedacht. Ook voor omgevingsfactoren blijkt er toch genetica aan de grondslag te liggen.
De heritabiliteit of een kenmerk van een ziekte kunnen we berekenen. Dat is het gedeelte van een
ziekte dat een resultaat is van genetische factoren. We willen een schatting maken hoe belangrijk die
genetische factoren zijn. Men gebruikt hier vaak tweelingsstudies voor: de omgevingsfactoren zijn
vaak dan identiek of tenminste sterk vergelijkbaar. Concordantie: hoe vaak komt de aandoening
voor? Als we mono- (identiek DNA) en dizygote (verschillend DNA) tweelingen vergelijken dan
kunnen we een inzicht krijgen in de rol van genetische factoren.
Humaan genoom project: het bepalen van de DNA-sequentie van het humane genoom.
Het is het grootste wetenschappelijke project in de biologie tot nu toe. Als we de volgorde van de
bouwstenen van DNA weten, dan weten we meer over de werking van cellen. Complexiteit ligt hem
in het feit dat er – ondanks de eenvoudige structuur - vooral heel veel bouwstenen zijn.
1985: eerste voorstel. Is het haalbaar, mogelijk? Ethisch, wat doen we met de informatie en wie krijgt
het? Wie gaat het financieren? 1990: opstarten project. 15 jaar, 300 miljoen dollar per jaar nodig.
Lente 2000 kladversie (d.w.z.: zogenaamd 97 procent). De voltooiing was al in 2003 (technologische
vooruitgang, competitie van bedrijven —> Celera Genomics).
• Bepaal de sequentie van de 3 miljard basen
• Identificeer alle menselijke genen
• Sla de informatie op in vrij toegankelijke databanken
• Ontwikkel methoden voor analyse van de data
• Werk aan de ethische, wettelijke en sociale aspecten
Celera Genomics: Amerikaans Biotech bedrijf, opgericht in 1998 om in 2 jaar tijd het menselijke
genoom te sequensen. Het verkoopt toegang tot genetische databases met als clienten de
belangrijkste farmaceutische firma’s. Uitgebreide infrastructuur van DNA sequentie. Bovendien
legden zij patent op data rond genen dat gebruikt kon worden voor toepassingen.
,Familie met MAOA mutatie is een mooi voorbeeld van invloed van genetica op gedrag. 8 mannen
met abnormaal gedrag: geringe intelligente, agressieve uitbarstingen (brandstichting, verkrachting,
exhibitionisme).
“Abnormaal gedrag geassocieerd met een puntmutatie in het structureel gen vaoor Monoamine Oxidase A”
Hoe lever je bewijs dat een variant effectief betrokken is bij een kenmerk, afwijking of ziekte? Voor
de hand liggend is het aanmaken van een proefdiermodel.
➔ Bij muizen met MAOA was er offensief agressief gedrag en afwijkend seksueel gedrag. Dat is
dus een indicatie dat die variant invloed heeft.
Nature or nurture: is afwijkend gedrag te wijten aan omgeving/opvoeding of aan wat we genetisch
meegekregen hebben?
In de diergeneeskunde: comparatieve genetica, lessen uit gelijkenissen en verschillen tussen
genomen van verschillende species. We hebben dan ook sequenties van verschillende species nodig.
Zo kunnen we evolutie gaan bekijken, de data zijn zeer gedetailleerd.
➔ Chimpansee/primaten vs mens?
• 1 procent verschillend
• Eiwitten: gemiddeld 1-2 aminozuren verschillend
• Varianten van een gen
- 2 varianten van het FOXP2 gen: belangrijk bij taalontwikkeling
• Verlies van genen door pseudogenisatie: het lijkt nog op een gen, maar heeft verlies van
functie door mutatie waardoor er geen eiwit meer gevormd kan worden
- Reukzin verliezen: hiervoor hebben de apen negatieve selectie
➔ Genoom hond
• 99 procent gesequeneerd
• 2,4 miljard basenparen
• 39 paar chromosomen
• 5% gemeenschappelijk tussen mens, muis en hond (1-2% coderend)
• 2,5 miljoen variabele plaatsen gevonden
• Hond: oorsprong bij grijze wolf, domesticatie 15 000 jaar geleden, nu 400 rassen
• Interessant voor studie complexe fenotypes (gedrag): trachten kenmerken in gedrag te
linken met genetische achtergrond en dat eventueel terug te kunnen koppelen naar de mens
Online Mendelian in Animals (OMIA).
Sequentie = volgrode nucleotide in DNA / RNA-molecuul
, 3. Interactie erfelijke en omgevingsfactoren
Genotype: genetisch profiel wat je hebt meegekregen, ligt vast.
Fenotype: uiterlijke kenmerken van een individu, kan sterk gewijzigd worden.
Het fenotype wordt bepaald door het genotype maar ook door omgevingsfactoren.
We kunnen ons eigen genotype niet wijzigen en we kunnen alleen doorgeven wat we gekregen
hebben. Omdat het genotype een grote factor van fenotype is, kan dat fenotype niet zomaar
aangepast worden. Dat kan enkel sterk gewijzigd worden door veranderde omgevingsfactoren.
Voorbeelden: Megura, gevleugelde vs niet gevleugelde vormen. Bomelia viridis, wormen met bepaald geslacht.
Siamese kat of een Himalayakonijn: de pigmentatie staat onder invloed van omgevingsfactoren. Die pigmentatie wordt
veroorzaakt door een bepaald enzyme dat alleen actief is op lagere temperatuur. Dit resulteert in pigmentatie op plaatsen
waar tijdens de ontwikkeling de temperatuur lager is (extremiteiten zoals oren en poten).
Brachionus caryciforus: wel of geen stekels hebben. De natuurlijke vijand van deze dieren is de asplanchna, alleen maar
aanwezig later in het seizoen. Dieren met stekels zijn gewapend tegen deze vijand en zijn dus meer te zien later in het
seizoen.
Voorbeeld populatieniveau: 2 soorten motten, de biston betularia en de biston carbonaria. Deze soorten zijn genetisch
identiek behalve voor 1 pigmentatiegen. De motten zijn als gevolg hiervan donker of licht gekleurd. De dieren kunnen zich
zelf niet aanpassen, maar door de overlevingskans is er afhankelijk van de omgeving op populatieniveau wel een
verschuiving van het fenotype. De natuurlijke vijand van deze motten zijn vogels die overvliegen. De lichte motten kunnen
zich in een vervuilde omgeving niet camoufleren en de donkere niet in een groene omgeving (andersom??& industrieel
melanisme).
Sikkelcelanemie: door een mutatie in een globinegen zullen de rode bloedcellen een sikkelcelvormige vorm aannemen. Het
is een genetisch defect dat recessief is. Recessief: beide kopijen van een gen moeten een mutatie hebben om de ziekte te
hebben. Mensen die lijden aan deze ziekte doen infecties op door verstopping van bloedvaten en kunnen zich niet
voortplanten. Er is hier dus sprake van een negatieve selectie. Maar hoewel in bijvoorbeeld Afrika de ziekte in principe aan
dezelfde negatieve selectie onderhevig zou moeten zijn, is daar toch meer sikkelcelanemie. Dat komt omdat er een
correlatie is met malaria (plasmodium falciparum parasiet), wat op zichzelf ook onderhevig is aan negatieve selectie.
Heterozygote individuen zijn beschermd tegen malaria. De mutatie krijgt zo geen kans om te verdwijnen, want homozygoot
zijn voor het niet-sikkelcelanemie allel levert dus ook weer negatieve selectie op. In gebieden waar malaria niet speelt, zien
we dat de mutatie voor sikkelcelanemie wel verdwijnt. Het voorkomen van de omgevingsfactor malaria kan dus invloed
hebben op de genetische samenstelling op populatieniveau.
Open vragen 6/20 punten
Oefeningen 8/20 punten
Oefeningen zullen in lijn liggen met de oefeningen die we gezamenlijk gemaakt hebben.
Kort iets over de historiek van de genetica.
Hoofdstuk 1
1. Historiek
Genetica is een hele oude eigenschap in de zin: er was al bekend dat kenmerken overerven van de
ene naar de andere generatie. Zonder idee of hypothese wat er echt aan het gebeuren was.
• 8000 voor Christus werden er al biotechnologische genetische experimenten uitgevoerd wat
betreft populatieverbetering
• 6000 v.C. : mensen waren bezig met de overerving van bepaalde kenmerken
• 800 v.C. : Assyriërs deden experimenten met kruisbestuivingen (voorbeeld: pollen van dadels)
Griekse filosofen rond 500-300 voor Christus vormden pas echt een hypothese: pangenese.
Al onze weefsels zouden kleine partikels hebben, die door het bloed getransporteerd konden worden
naar de geslachtsorganen. Zij hadden alle inhoud die nodig was om betrokken weefsel aan te maken,
kwamen samen bij de geslachtsorganen, waar zij doorgegeven werden aan de volgende generatie.
Later
• 1694: homunculus. Mini individu aanwezig in cel (ei of zaadcel) die zich zou ontwikkelen.
19e eeuw: evolutietheorieën.
• Lamarck: Waarom hebben giraffen een lange nek? Daar hebben ze voordeel aan, geraken aan hoog voedsel.
Ze zouden hun nek langer kunnen maken en doorgeven aan de volgende generatie.
Genetisch patroon kunnen aanpassen en doorgeven aan volgende populaties.
• Darwin. Onmogelijk om genetisch profiel aan te passen, ook al zou het voordelen hebben.
Zijn verklaring voor de genoemde giraffen was survival of the fittest (natuurlijke selectie).
Sommige hebben nou eenmaal een iets langere nek dan anderen en deze gaan een voordeel
hebben, gemakkelijke voortplanten en op populatieniveau na een aantal generaties is dit te
zien.
• Wetten van Mendel (1866): experimenten over genetica en overerving kenmerken.
• 1888: het begrip “chromosoom”. Men was bewust dat er iets moest zijn in de cel wat drager
was van genetische informatie en had structuren vastgesteld.
• 1909: het begrip “gen” (aanvullen)
• 1953: de ontrafeling van de DNA structuur.
• 1956: menselijk karyotype (46 chromosomen)
• 1959: beschrijving eerste chromosoomfouten. Men kon bij sommige aandoeningen
vaststellen dat er een afwijking was wat betreft de chromosomen.
Sinds het ontrafelen van de DNA structuur zijn we aan moleculaire genetica gaan doen.
, 2. Impact van genetica
• Sociologisch: eugenetica (Francis Galton). Alles was genetisch bepaald en er was tactische
voortplanting nodig om de goede eigenschappen door te geven. Maar dat werkt ook
andersom: inferieure populaties mochten niet vermengen of voortplanten.
• Landbouw/veeteelt: Belgisch WitBlauw, of sterkere planten telen.
• Rechtswezen: DNA analyse gebruiken om een verdachte aan te wijzen als dader.
• Farmacologie: DNA inbouwen in bacteriën die het voor ons gaan vermenigvuldigen.
Farmacogenetica (studie van de genetische modificaties van variabele menselijke reacties op
farmalogische agentia) is op het moment nog vol in ontwikkeling. We reageren allemaal verschillend
op medicatie. Er zullen een aantal patiënten zijn die helemaal niet reageren terwijl anderen op
diezelfde medicatie gunstig reageren of zelfs neveneffecten gaan ontwikkelen. Het genetisch profiel
van de bewuste patiënt zal daar een grote invloed op hebben. We evolueren in de richting van
gepersonaliseerde geneeskunde.
Victor McKusick: heeft een catalogus opgestart waarin alle genetische aandoeningen klinisch kort
werden besproken en als het geweten was ook welke genen erbij betrokken zijn. Ook welke mutaties
aan de grondslag kunnen liggen van genetische aandoeningen. Dit gaat meestal over heel zeldzame
genetische aandoeningen. Mendelian Inheritance in Man (OMIN), is inmiddels online te vinden.
Monogenische aandoeningen: een gen heeft mutatie en veroorzaakt een ziektebeeld
(terugluisteren). Er zijn ook ziektes die veroorzaakt worden door omgevingsfactoren. Inmiddels
wordt duidelijk dat voor multifactoriele aandoeningen genetische componenten een grotere invloed
hebben dan gedacht. Ook voor omgevingsfactoren blijkt er toch genetica aan de grondslag te liggen.
De heritabiliteit of een kenmerk van een ziekte kunnen we berekenen. Dat is het gedeelte van een
ziekte dat een resultaat is van genetische factoren. We willen een schatting maken hoe belangrijk die
genetische factoren zijn. Men gebruikt hier vaak tweelingsstudies voor: de omgevingsfactoren zijn
vaak dan identiek of tenminste sterk vergelijkbaar. Concordantie: hoe vaak komt de aandoening
voor? Als we mono- (identiek DNA) en dizygote (verschillend DNA) tweelingen vergelijken dan
kunnen we een inzicht krijgen in de rol van genetische factoren.
Humaan genoom project: het bepalen van de DNA-sequentie van het humane genoom.
Het is het grootste wetenschappelijke project in de biologie tot nu toe. Als we de volgorde van de
bouwstenen van DNA weten, dan weten we meer over de werking van cellen. Complexiteit ligt hem
in het feit dat er – ondanks de eenvoudige structuur - vooral heel veel bouwstenen zijn.
1985: eerste voorstel. Is het haalbaar, mogelijk? Ethisch, wat doen we met de informatie en wie krijgt
het? Wie gaat het financieren? 1990: opstarten project. 15 jaar, 300 miljoen dollar per jaar nodig.
Lente 2000 kladversie (d.w.z.: zogenaamd 97 procent). De voltooiing was al in 2003 (technologische
vooruitgang, competitie van bedrijven —> Celera Genomics).
• Bepaal de sequentie van de 3 miljard basen
• Identificeer alle menselijke genen
• Sla de informatie op in vrij toegankelijke databanken
• Ontwikkel methoden voor analyse van de data
• Werk aan de ethische, wettelijke en sociale aspecten
Celera Genomics: Amerikaans Biotech bedrijf, opgericht in 1998 om in 2 jaar tijd het menselijke
genoom te sequensen. Het verkoopt toegang tot genetische databases met als clienten de
belangrijkste farmaceutische firma’s. Uitgebreide infrastructuur van DNA sequentie. Bovendien
legden zij patent op data rond genen dat gebruikt kon worden voor toepassingen.
,Familie met MAOA mutatie is een mooi voorbeeld van invloed van genetica op gedrag. 8 mannen
met abnormaal gedrag: geringe intelligente, agressieve uitbarstingen (brandstichting, verkrachting,
exhibitionisme).
“Abnormaal gedrag geassocieerd met een puntmutatie in het structureel gen vaoor Monoamine Oxidase A”
Hoe lever je bewijs dat een variant effectief betrokken is bij een kenmerk, afwijking of ziekte? Voor
de hand liggend is het aanmaken van een proefdiermodel.
➔ Bij muizen met MAOA was er offensief agressief gedrag en afwijkend seksueel gedrag. Dat is
dus een indicatie dat die variant invloed heeft.
Nature or nurture: is afwijkend gedrag te wijten aan omgeving/opvoeding of aan wat we genetisch
meegekregen hebben?
In de diergeneeskunde: comparatieve genetica, lessen uit gelijkenissen en verschillen tussen
genomen van verschillende species. We hebben dan ook sequenties van verschillende species nodig.
Zo kunnen we evolutie gaan bekijken, de data zijn zeer gedetailleerd.
➔ Chimpansee/primaten vs mens?
• 1 procent verschillend
• Eiwitten: gemiddeld 1-2 aminozuren verschillend
• Varianten van een gen
- 2 varianten van het FOXP2 gen: belangrijk bij taalontwikkeling
• Verlies van genen door pseudogenisatie: het lijkt nog op een gen, maar heeft verlies van
functie door mutatie waardoor er geen eiwit meer gevormd kan worden
- Reukzin verliezen: hiervoor hebben de apen negatieve selectie
➔ Genoom hond
• 99 procent gesequeneerd
• 2,4 miljard basenparen
• 39 paar chromosomen
• 5% gemeenschappelijk tussen mens, muis en hond (1-2% coderend)
• 2,5 miljoen variabele plaatsen gevonden
• Hond: oorsprong bij grijze wolf, domesticatie 15 000 jaar geleden, nu 400 rassen
• Interessant voor studie complexe fenotypes (gedrag): trachten kenmerken in gedrag te
linken met genetische achtergrond en dat eventueel terug te kunnen koppelen naar de mens
Online Mendelian in Animals (OMIA).
Sequentie = volgrode nucleotide in DNA / RNA-molecuul
, 3. Interactie erfelijke en omgevingsfactoren
Genotype: genetisch profiel wat je hebt meegekregen, ligt vast.
Fenotype: uiterlijke kenmerken van een individu, kan sterk gewijzigd worden.
Het fenotype wordt bepaald door het genotype maar ook door omgevingsfactoren.
We kunnen ons eigen genotype niet wijzigen en we kunnen alleen doorgeven wat we gekregen
hebben. Omdat het genotype een grote factor van fenotype is, kan dat fenotype niet zomaar
aangepast worden. Dat kan enkel sterk gewijzigd worden door veranderde omgevingsfactoren.
Voorbeelden: Megura, gevleugelde vs niet gevleugelde vormen. Bomelia viridis, wormen met bepaald geslacht.
Siamese kat of een Himalayakonijn: de pigmentatie staat onder invloed van omgevingsfactoren. Die pigmentatie wordt
veroorzaakt door een bepaald enzyme dat alleen actief is op lagere temperatuur. Dit resulteert in pigmentatie op plaatsen
waar tijdens de ontwikkeling de temperatuur lager is (extremiteiten zoals oren en poten).
Brachionus caryciforus: wel of geen stekels hebben. De natuurlijke vijand van deze dieren is de asplanchna, alleen maar
aanwezig later in het seizoen. Dieren met stekels zijn gewapend tegen deze vijand en zijn dus meer te zien later in het
seizoen.
Voorbeeld populatieniveau: 2 soorten motten, de biston betularia en de biston carbonaria. Deze soorten zijn genetisch
identiek behalve voor 1 pigmentatiegen. De motten zijn als gevolg hiervan donker of licht gekleurd. De dieren kunnen zich
zelf niet aanpassen, maar door de overlevingskans is er afhankelijk van de omgeving op populatieniveau wel een
verschuiving van het fenotype. De natuurlijke vijand van deze motten zijn vogels die overvliegen. De lichte motten kunnen
zich in een vervuilde omgeving niet camoufleren en de donkere niet in een groene omgeving (andersom??& industrieel
melanisme).
Sikkelcelanemie: door een mutatie in een globinegen zullen de rode bloedcellen een sikkelcelvormige vorm aannemen. Het
is een genetisch defect dat recessief is. Recessief: beide kopijen van een gen moeten een mutatie hebben om de ziekte te
hebben. Mensen die lijden aan deze ziekte doen infecties op door verstopping van bloedvaten en kunnen zich niet
voortplanten. Er is hier dus sprake van een negatieve selectie. Maar hoewel in bijvoorbeeld Afrika de ziekte in principe aan
dezelfde negatieve selectie onderhevig zou moeten zijn, is daar toch meer sikkelcelanemie. Dat komt omdat er een
correlatie is met malaria (plasmodium falciparum parasiet), wat op zichzelf ook onderhevig is aan negatieve selectie.
Heterozygote individuen zijn beschermd tegen malaria. De mutatie krijgt zo geen kans om te verdwijnen, want homozygoot
zijn voor het niet-sikkelcelanemie allel levert dus ook weer negatieve selectie op. In gebieden waar malaria niet speelt, zien
we dat de mutatie voor sikkelcelanemie wel verdwijnt. Het voorkomen van de omgevingsfactor malaria kan dus invloed
hebben op de genetische samenstelling op populatieniveau.
