Inleiding tot medische cellen en
geneesmiddelen voor geavanceerde
therapie voor menselijk gebruik – Definities
en regelgeving DEEL 1 (Prof. Lion)
1. Geschiedenis
1.1. Celtherapie
1.1.1. Definitie
= Het inbrengen van nieuwe cellen in een lichaamsgebied om een ziekte te
behandelen.
Celtherapie is innovatief maar niet nieuw denk maar aan IVF,
beenmergtransplantatie, transfusie van cellen
1.1.2. Evolutie
In de afgelopen 2 decennia hebben biotechnologische en
wetenschappelijke doorbraken een revolutie teweeggebracht in het veld
van celtherapieën en hun toepassingen in diverse medische disciplines
waaronder:
o Immunotherapie van kanker, infectieziekten, auto-immuunziekten
en neurologische aandoeningen
o Regeneratieve geneeskunde
Een pijler voor deze ontwikkelingen is de ervaring en het begrip dat is
opgedaan met de klinische toepassingen van hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT) gedurende meer dan een halve eeuw
Moderne celtherapieën die voortkwamen uit HSCT bieden grote beloftes
o Om de toepasbaarheid, veiligheid en werkzaamheid ervan te
verbeteren
o En kunnen deze zelfs vervangen, en nieuwe toepassingen vinden
buiten hun oorspronkelijke vakgebied
1
, Uitnemen van bepaalde cellen en in het lab gaan manipuleren om dan
terug te geven cellen zelf een therapeutisch effect teweeg gaan
brengen of cellen in het lichaam zelf gaan bijsturen
3 ‘hoofd’ pilaren van geneeskunde
Medische apparaten
Biologicals
ATMP (= advanced therapy medicinal products)
NU 4de erbij
o Celtherapie
1.2. Legal framework
Vandaag heeft framework 60 jaar de tijd genomen om te ontwikkelen wat
we vandaag hebben
Declaration of Helsinki
o Ethische principes voor het uitvoeren van een klinishe studie
o Klinische studies (evaluaties van studies) moet volgens bepaalde
wetgevingen
Op vlak van wetgeving bv dit moet beter gestructureerd worden
Thalidomide schandaal: medicatie op de markt tegen misselijkheid op
korte tijd voorgeschreven aan iedereen die erom vroeg MAAR verhoogde
kans op aandoening hierdoor moeten nu de ontwikkelde medicamenten
goedgekeurd worden EN product mag niet op de markt komen als het
enkel is getest op dieren en niet op mensen evaluatie van veiligheid
GMP pas eind jaren 90
ATMP begin jaren 2000
1.2.1. ATMP
In Europa is legal framework niet hetzelfde als buiten Europa in Europa
heb je EMA
o Belangrijk voor als je wil weten waar je je drug op de markt wil
brengen
2
, 1.2.2. EMA – European Medicinal Agency
EMA is verantwoordelijk voor de wetenschappelijke evaluatie, het toezicht
en de veiligheidsbewaking van geneesmiddelen
1.2.3. FAMHP – Federal Agency for Medicines and Health Products
Belgische bevoegde autoriteit belast met het waarborgen van de kwaliteit,
veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen en
gezondheidsproducten voor menselijke en diergeneeskundig gebruik, in
klinische ontwikkeling en op de markt
Speelt een essentiële rol in de bescherming van de volksgezondheid met
de volgende missie
o Het waarborgen, van ontwikkeling tot gebruik, van de kwaliteit,
veiligheid en werkzaamheid:
Van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig
gebruik, met begrip van homeopathische geneesmiddelen en
kruidengeneesmiddelen, apotheekbereidingen en officinale
bereideingen
Van gezondheidsproducten, met inbegrip van medische
hulpmiddelen en hulpstukken, en grondstoffen voor de
bereiding en productie van geneesmiddelen
o Het waarborgen, van inzameling tot gebruik, van de kwaliteit,
veiligheid en werkzaamheid
Van alle handelingen met bloed, cellen en weefsels, die ook
als gezondheidsproducten worden gedefinieerd
CORE business
Adviserende rol
Bezorgen van officiële documenten zoals autorisatie, goedkeuring en
certificaten
o Clinical trial goedkeuring
o Marketing autorisatie
Kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid
o Follow-up van neveneffecten
Opleggen van sancties
2. ATMPs – Advanced Therapy Medicinal Product
2.1. GTMP, TEP en sCTMP
2.1.1. CTMP = Gene therapy
Vector of afgiftesysteem met een genetisch construct dat is ontworpen om
een specifiek transgen tot expressie te brengen door de regulatien
reparatie, vervanging, toevoeging of verwijdering van een genetische
sequentie
In vivo gebruik voor in sity genetische regulatie of modificatie van
somatische cellen
Ex vivo gebruik voor de productie van genetisch gemodificeerde cellen
= virale vector of niet-virale benadering
o Viraal is niet eigen: als alles goed gaat gaan we hierop tegen
reageren om dit uit het lichaam te krijgen maar als therapie willen
we niet dat dit meteen uit het lichaam gaat DUS daarom niet-virale
vectoren om transgenen in cellen te krijgen
3
, 2.1.2. sCTMP = Somatische celtherapieën
Substantieel gemanipuleerd om hun biologische kenmerken te veranderen
(kwaliteitsdefinitie), of
Niet bedoeld om te worden gebruikt voor dezelfde essentiële functies in
het lichaam (niet-homoloog gebruik; klinische definitie)
= Autologe of allogene benadering
Wanneer mijn celtherapie een transgen bevat met genetische info dan is het
een gentherapie.
Celtherapie differentieren zonder genetisch te modificeren dan is het
somatisch.
2.1.3. TEP = Tissue-engineered producten
Bevatten cellen of weefsels die zijn aangepast om menselijk weefsel te
repareren, regenereren of vervangen
o Weefsels/cellen die altijd met een scaffold/structuur samengevoegd
worden met materialen die nodig zijn om je cellen in leven te
houden
o Er is een 3de structuur aanwezig om cellen te regeneren of zelfs te
vervangen
2.1.4. cATMP = combined ATMPs
Bevat een of meer medische hulpmiddelen als integral onderdeel van het
geneesmiddel
4
, 2.2. Toezichthouders die van toepassing zijn op
celgebaseerde producten
Niet alle celproducten zijn persee geavenceerde therapieën
3 verschillende producten met 3 verschillende regulaties
o Celgebaseerd medicinale producten
o Celtransplantatie
o Bloeceltransfusie
2.2.1. Waarin verschillen celgebaseerde ATMP’s van traditionele
transplantaties?
Cellen die zich bij de patiënt anders gedragen
dan bij de donor vanwege
o Substantiële manipulatie =
kwaliteitsdefinitie
Gaan in cultuur en differentiëren
o Verschillende essentiële functie =
klinische definitie
Cellen gebruiken voor een ander
doeleinde = ATMP
2.2.2. Kunnen dezelfde cellen in de ene
context een ATMP zijn en in de andere
context niet?
JA
Als de cellen niet substantieel gemanipuleerd zijn, maar voor een andere
essentiële functie bij de patiënt worden gebruikt = geclassificeerd als
ATMP
o Bv: om beenmerg van een donor te transplanteren naar beenmerg
van de patiënt niet beschouwd als ATMP
Om datzelfde beenmerg toe te dienen aan het hart van de
patiënt beschouwd als ATMP
Want gaan differentiëren tot hartspiercellen
2.3. Medische hulpmiddelen
2.3.1. cATMP, wanneer medische hulpmiddelen een integraal onderdeel
zijn
Wat is een integraal hulpmiddel? In de context van
EU-geneesmiddelen/ATMP’s
o Wat van belang is, is de presentatie van het product op het moment
van in de handel brengen, niet op het moment van toediening 3
cumulatieve voorwaarden
Het hulpmiddel en het geneesmiddel vormen één integraal
product
Uitsluitend bestemd voor gebruik in de gegeven combinatie
Dat niet herbruikbaar is
Wanneer is mijn product nu een ATMP?
o Zitten er levende cellen in? JA
o Substantieel gemanipuleerd? JA
5
geneesmiddelen voor geavanceerde
therapie voor menselijk gebruik – Definities
en regelgeving DEEL 1 (Prof. Lion)
1. Geschiedenis
1.1. Celtherapie
1.1.1. Definitie
= Het inbrengen van nieuwe cellen in een lichaamsgebied om een ziekte te
behandelen.
Celtherapie is innovatief maar niet nieuw denk maar aan IVF,
beenmergtransplantatie, transfusie van cellen
1.1.2. Evolutie
In de afgelopen 2 decennia hebben biotechnologische en
wetenschappelijke doorbraken een revolutie teweeggebracht in het veld
van celtherapieën en hun toepassingen in diverse medische disciplines
waaronder:
o Immunotherapie van kanker, infectieziekten, auto-immuunziekten
en neurologische aandoeningen
o Regeneratieve geneeskunde
Een pijler voor deze ontwikkelingen is de ervaring en het begrip dat is
opgedaan met de klinische toepassingen van hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT) gedurende meer dan een halve eeuw
Moderne celtherapieën die voortkwamen uit HSCT bieden grote beloftes
o Om de toepasbaarheid, veiligheid en werkzaamheid ervan te
verbeteren
o En kunnen deze zelfs vervangen, en nieuwe toepassingen vinden
buiten hun oorspronkelijke vakgebied
1
, Uitnemen van bepaalde cellen en in het lab gaan manipuleren om dan
terug te geven cellen zelf een therapeutisch effect teweeg gaan
brengen of cellen in het lichaam zelf gaan bijsturen
3 ‘hoofd’ pilaren van geneeskunde
Medische apparaten
Biologicals
ATMP (= advanced therapy medicinal products)
NU 4de erbij
o Celtherapie
1.2. Legal framework
Vandaag heeft framework 60 jaar de tijd genomen om te ontwikkelen wat
we vandaag hebben
Declaration of Helsinki
o Ethische principes voor het uitvoeren van een klinishe studie
o Klinische studies (evaluaties van studies) moet volgens bepaalde
wetgevingen
Op vlak van wetgeving bv dit moet beter gestructureerd worden
Thalidomide schandaal: medicatie op de markt tegen misselijkheid op
korte tijd voorgeschreven aan iedereen die erom vroeg MAAR verhoogde
kans op aandoening hierdoor moeten nu de ontwikkelde medicamenten
goedgekeurd worden EN product mag niet op de markt komen als het
enkel is getest op dieren en niet op mensen evaluatie van veiligheid
GMP pas eind jaren 90
ATMP begin jaren 2000
1.2.1. ATMP
In Europa is legal framework niet hetzelfde als buiten Europa in Europa
heb je EMA
o Belangrijk voor als je wil weten waar je je drug op de markt wil
brengen
2
, 1.2.2. EMA – European Medicinal Agency
EMA is verantwoordelijk voor de wetenschappelijke evaluatie, het toezicht
en de veiligheidsbewaking van geneesmiddelen
1.2.3. FAMHP – Federal Agency for Medicines and Health Products
Belgische bevoegde autoriteit belast met het waarborgen van de kwaliteit,
veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen en
gezondheidsproducten voor menselijke en diergeneeskundig gebruik, in
klinische ontwikkeling en op de markt
Speelt een essentiële rol in de bescherming van de volksgezondheid met
de volgende missie
o Het waarborgen, van ontwikkeling tot gebruik, van de kwaliteit,
veiligheid en werkzaamheid:
Van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig
gebruik, met begrip van homeopathische geneesmiddelen en
kruidengeneesmiddelen, apotheekbereidingen en officinale
bereideingen
Van gezondheidsproducten, met inbegrip van medische
hulpmiddelen en hulpstukken, en grondstoffen voor de
bereiding en productie van geneesmiddelen
o Het waarborgen, van inzameling tot gebruik, van de kwaliteit,
veiligheid en werkzaamheid
Van alle handelingen met bloed, cellen en weefsels, die ook
als gezondheidsproducten worden gedefinieerd
CORE business
Adviserende rol
Bezorgen van officiële documenten zoals autorisatie, goedkeuring en
certificaten
o Clinical trial goedkeuring
o Marketing autorisatie
Kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid
o Follow-up van neveneffecten
Opleggen van sancties
2. ATMPs – Advanced Therapy Medicinal Product
2.1. GTMP, TEP en sCTMP
2.1.1. CTMP = Gene therapy
Vector of afgiftesysteem met een genetisch construct dat is ontworpen om
een specifiek transgen tot expressie te brengen door de regulatien
reparatie, vervanging, toevoeging of verwijdering van een genetische
sequentie
In vivo gebruik voor in sity genetische regulatie of modificatie van
somatische cellen
Ex vivo gebruik voor de productie van genetisch gemodificeerde cellen
= virale vector of niet-virale benadering
o Viraal is niet eigen: als alles goed gaat gaan we hierop tegen
reageren om dit uit het lichaam te krijgen maar als therapie willen
we niet dat dit meteen uit het lichaam gaat DUS daarom niet-virale
vectoren om transgenen in cellen te krijgen
3
, 2.1.2. sCTMP = Somatische celtherapieën
Substantieel gemanipuleerd om hun biologische kenmerken te veranderen
(kwaliteitsdefinitie), of
Niet bedoeld om te worden gebruikt voor dezelfde essentiële functies in
het lichaam (niet-homoloog gebruik; klinische definitie)
= Autologe of allogene benadering
Wanneer mijn celtherapie een transgen bevat met genetische info dan is het
een gentherapie.
Celtherapie differentieren zonder genetisch te modificeren dan is het
somatisch.
2.1.3. TEP = Tissue-engineered producten
Bevatten cellen of weefsels die zijn aangepast om menselijk weefsel te
repareren, regenereren of vervangen
o Weefsels/cellen die altijd met een scaffold/structuur samengevoegd
worden met materialen die nodig zijn om je cellen in leven te
houden
o Er is een 3de structuur aanwezig om cellen te regeneren of zelfs te
vervangen
2.1.4. cATMP = combined ATMPs
Bevat een of meer medische hulpmiddelen als integral onderdeel van het
geneesmiddel
4
, 2.2. Toezichthouders die van toepassing zijn op
celgebaseerde producten
Niet alle celproducten zijn persee geavenceerde therapieën
3 verschillende producten met 3 verschillende regulaties
o Celgebaseerd medicinale producten
o Celtransplantatie
o Bloeceltransfusie
2.2.1. Waarin verschillen celgebaseerde ATMP’s van traditionele
transplantaties?
Cellen die zich bij de patiënt anders gedragen
dan bij de donor vanwege
o Substantiële manipulatie =
kwaliteitsdefinitie
Gaan in cultuur en differentiëren
o Verschillende essentiële functie =
klinische definitie
Cellen gebruiken voor een ander
doeleinde = ATMP
2.2.2. Kunnen dezelfde cellen in de ene
context een ATMP zijn en in de andere
context niet?
JA
Als de cellen niet substantieel gemanipuleerd zijn, maar voor een andere
essentiële functie bij de patiënt worden gebruikt = geclassificeerd als
ATMP
o Bv: om beenmerg van een donor te transplanteren naar beenmerg
van de patiënt niet beschouwd als ATMP
Om datzelfde beenmerg toe te dienen aan het hart van de
patiënt beschouwd als ATMP
Want gaan differentiëren tot hartspiercellen
2.3. Medische hulpmiddelen
2.3.1. cATMP, wanneer medische hulpmiddelen een integraal onderdeel
zijn
Wat is een integraal hulpmiddel? In de context van
EU-geneesmiddelen/ATMP’s
o Wat van belang is, is de presentatie van het product op het moment
van in de handel brengen, niet op het moment van toediening 3
cumulatieve voorwaarden
Het hulpmiddel en het geneesmiddel vormen één integraal
product
Uitsluitend bestemd voor gebruik in de gegeven combinatie
Dat niet herbruikbaar is
Wanneer is mijn product nu een ATMP?
o Zitten er levende cellen in? JA
o Substantieel gemanipuleerd? JA
5
