Samenvatting Tumorimmunologie

Tumorimmunologie -Moleculaire aspecten
(Prof. Dr. Smits)
1. Concept van immuunontwijking
Immuuntherapie is gebaseerd op de Hallmarks of Cancer: immunoevasie. Een
cel kan pas een tumorale cel zijn als deze kan ontsnappen aan het
immuunsysteem.
A. Cellen transformeren tot een kankercel en wordt herkend door het
immuunsysteem als een cel die ontspoort. Hierdoor treed
destructie/eliminatie van de cel op.

B. Een cel in transformatie verkrijgt meer en meer mutaties waardoor een
evenwicht wordt bereikt. Het immuunsysteem probeert de tumorale
cellen te vernietigen, maar krijgt geen overmacht.

C. Het immuunsysteem is niet meer in staat het onder controle te houden,
dus de kanker zal gaan groeien

D. In gezwellen ziet men dat WBC de kankercel zullen helpen groeien.
De WBC zijn nodig om na een immuun antwoord alles tot rust te brengen,
maar de tumorale cellen zullen de WBC gaan misbruiken om zelf te kunnen
groeien

E. We brengen de balans ten minste terug tot de evenwichtsfase waarin de
tumor niet verder zal groeien. Het immuunsysteem zal genoeg
gestimuleerd/geactiveerd worden om de tumor in toom te houden =
immunotherapie.




2. Antitumor immuun respons
3 belangrijke spelers:



1

,  Cytotoxische T-lymfocyten (CD8+)  brengt tumor cel in apoptose
(door perforines en granzymes te secreteren  maakt gaatjes in membr)
+ interferon gamma produceren  positieve feedback
 NK (veel minder cellen, aangeboren immuun): ook perforines en
granzymes + IF gamma (detectern via inhiberende en activerende
receptoten)
 T-lymfocyt heeft instructies nodig van DC
 DC en NK ook met elkaar communiceren door cytokines te produceren wat
elkaars activatie status verhoogd (NK heeft geen instructies nodig)




3. Kanker immunotherapie
Ter bestrijding van kanker kunnen we dit systeem gebruiken. Dit kan aan de
hand van drie methodes:
 Injectie van immuun effector moleculen zoals antilichamen
 Injectie van immuun effector cellen zoals geactiveerde T cellen of NK
cellen
 Inductie van immuun respons in de patiënt ( vaccinatie)


4. Drie-signaal theorie van CD8+ T cel activatie
Interactie tussen APC en T-cellen gebeurt in de lymfeknopen. Na activatie zal er
proliferatie, differentiatie/activatie en vorming van T-geheugen cellen
plaatsvinden. De activatie van een T-cel gaat via een drie-signaal theorie:


4.1. Signaal 1 – specificiteit
Bepaald de specificiteit van de aanval en komt tot stand door binding van de
TCR (T-cel receptor) met het gepresenteerde eiwit molecuul door de dendriet zijn
MHC molecule. Er zijn twee soorten MHC moleculen:
 Klasse 1: is aanwezig op alle cellen, inclusief tumorale cellen. En
presenteert peptiden van intracellulaire eiwitten nadat deze verwerkt zijn.
Klasse 1 presenteert peptiden aan CD8+ T- cellen.
 Klasse 2: wordt alleen tot expressie gebracht bij antigeen-presenterende
cellen (dendritische cellen, macrofagen en B-cellen). Hij presenteert


2

, peptiden afkomstig van eiwitten betrokken bij endosomale pathways.
Klasse 2 presenteert peptiden aan TCR van CD4+ T-cellen.

Transformerende cellen hebben mutaties die aanleiding geven tot nieuwe
eiwitten die het immuunsysteem nog niet herkend:
 Tumor-specifieke antigenen: bevinden zich alleen op tumorale cellen
 Tumor-geassocieerde antigenen: zijn genen die tot overexpressie zijn
gebracht of normaal alleen worden gepresenteerd in germinale- of foetale
cellen.


4.2. Signaal 2 – activatie of inhibitie
Bepaald de activatie van de T-cel. Het signaal kan zorgen voor stimulatie of
inhibitie, afhankelijk van welke moleculen en welke receptoren met elkaar
binden. Als bijvoorbeeld CD80 of CD86 bindt aan CD28 is er een stimulatie, als
deze CD80 of CD86 binden aan CTLA-4 zal inhibitie optreden. Een medicament
wat op dit signaal inwerkt is ipilimumab. Deze bindt aan CTLA-4 waardoor er
geen inhibitie van de T-cel meer mogelijk is en deze dus actief wordt.
Nevenwerkingen van dit geneesmiddel zijn te wijden aan een overactief
immuunsysteem, aangezien het zorgt voor een algemene activatie.


4.3. Signaal 3 – differentiatie
Bepaald welke soort T-cel gevormd gaat worden (e.g. cytotoxisch, helper etc.).
Deze differentiatie wordt veroorzaakt door de uitscheiding van cytokines (e.g. IL-
12) door de dendritische cel die zullen inwerken op de T-cel. IL-12 secretie wordt
gestimuleerd door een CD40L-CD40 interactie tussen dendritische en T-cel, met
contributie van CD4+ T-helper cellen.




3

, 5. Link tussen de drie signaal theorie en
immuunontwijkings mechanismen van tumorcellen
Immunoevasie zal gebaseerd zijn op de three-signal theorie:
 Signaal 1: de tumorale cel zal zorgen voor een afwezige expressie van
MHC klasse 2 moleculen en een downregulatie van MHC klasse 1
moleculen. Sommige tumorale cellen hebben ook een deficiëntie van
eiwitten betrokken bij de verwerking van het MHC klasse 1 antigeen dat
gaat worden gepresenteerd.

 Signaal 2: er zal expressie zijn van co-inhibitor moleculen zoals PD-1. PD-
L1 of PD-L2 binden aan deze PD-1 receptor op de T-cellen en zorgen voor
inhibitie van de cytokine productie. PD-1 kan tot expressie worden
gebracht op geactiveerde T-, B-, NK-cellen en macrofagen en via PD-1 is er
een brede inhibitie van de immunologische response. Er zijn PD-1/PD-L1
blokkerende antilichamen waardoor de binding niet meer kan optreden en
de immunologische response niet geïnhibeerd wordt. Hoe meer PD-L1
aanwezig op de tumorale cellen in een patiënt, hoe groter de kans dat de
patiënt zal reageren op de therapie, al is een verhoogde expressie PD-L1
niet vereist om een effect te zien met deze therapie: 10% van de patiënten
zonder overexpressie reageerde alsnog op de therapie.
o Antagonists om resistentie te voorkomen
 CD70: expressie in longkanker
 Kunnen geëlimineerd worden door ADCC-geïnduceerde
AL
 TIM-3
 LAG-3 bindt aan MHC molecule zodat T-cel onderdrukt wordt
 Signaal 3: tumorale cellen kunnen factoren secreteren die de
immunologische response inhiberen, zoals TGF-beta (tumor growth factor-
beta).




4