Farmacologie: definitielijst
2 veelgestelde vragen als professor De Hoon twijfelt tussen een 9/20 en een 10/20 :
(hij kan deze natuurlijk ook stellen wanneer je al meer dan 10/20 hebt...)
- Belangrijkste bijwerking NSAID’s?
o GI bijwerkingen associatie met PPI zorgt r
o Remming bloedplaatjesaggregatie
- Wat dien je allemaal toe bij een anafylactische shock?
o Zie hieronder puntje 4.
A4’tje met dingen die je MOET weten
1. tetracyclines en fluoroquinolonen NIET innemen met melk!
→ vormen onoplosbare complexen (chelaten) met divalente of trivalente kationen (calcium, ijzer,
magnesium) → opname w onmogelijk
2. fenytoïne (anti-E dat werkt via Na+-blokkade) is vervelend! → doet alles verkeerd
• niet-lineaire kinetiek
• sterke eiwitbinding (onderhevig aan verdringing)
• paninductor: inductie CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4
3. twee groepen krachtige inhibitoren van CYP3A4
• macrolide AB
o langzaam reversibel (niet-competitief)
o uitzondering: azithromycine
• azole antimycotica
o snel reversibele binding (competitief)
o uitzondering: fluconazol
→ als pt gelijktijdig CYP3A4-afhankelijke medicatie neemt, kan dit ernstige gevolgen hebben
4. Behandeling anafylactische shock
• IM adrenaline
o IM want bloedvaten staan toch open en bij IV zouden concentraties te hoog zijn
o adrenaline: zowel α- als β-adrenerge effecten: vasoconstrictie, bronchorelaxatie, ↓
capillaire permeabiliteit → ↓ oedemen, ↑ BD en voorkomen weefselhypoxie o als
reactie niet onder controle na 5 minuten: 2e dosis toedienen
• H1 + H2 antihistaminica
• glucocorticoïden (over langere tijd ↓ histamine-aanmaak bekomen → geen uitgestelde
reacties)
• (vocht want dat doe je altijd bij shock)
• β2-mimetica (vb. salbutamol) via inhalatie kunnen gebruikt w igv bronchospasmen
5. iemand vinden in coma → wat doe je?
• zuurstof ad libitum (met masker)
• hypertone glucose (50%) IV
o want hypoglycemie mogelijke oorzaak van coma
• naloxone IV
o want opioïd-intoxicatie is mogelijke oorzaak
o titreren om acute dervingsverschijnselen te voorkomen
• overweging gebruik flumazenil (anexaat): bolus IV inspuiten
o want benzodiazepine-intoxicatie is mogelijkheid
o indien geen respons na 1 – 3 mg: benzodiazepine intoxicatie onwaarschijnlijk
1
, DEEL 1
Inleiding tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek
- Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met GM
- Farmacodynamiek: wat doet het GM met het lichaam
1. Absorptie: transport van farmaca over biologische
membranen
- Absorptie bij alle toedieningsvormen buiten bij IV (dus alle extravasculaire toedieningsvormen)
- Farmaceutische fase: actieve stof van GM w in maag vrijgesteld voordat het ter beschikking komt
van absorptie
o Igv bruistabletten: farmaceutische fase treedt niet op in maag, wel in glas
o Igv GM met vertraagde vrijstelling + maagsapresistente tabletten: gn farmaceutische fase in
maag
DIFFUSIE
- Gebeurd vnl in proximale dundarm
- Wet van Fick:
- Small molecules: GM die we oraal innemen kleine moleculen hebben grote D (diffusiecte)
- Partitiecoëfficiënt: bij voorkeur = 1
[ D ]L
o P=
[ D ] H 2O
o Oplosbaar in H2O voor dissolutie in maag
o Oplosbaar in vet voor transport over celmembraan
o Bij hoge P (> 2, 3…): medicatie moet ingenomen w met vettige maaltijd
o Te hoge P ( > 6, 7…): GM blijft in membraan zitten toxiciteit
- pH en pKa
o niet-geïoniseerde/ongeladen vorm is lipofiel kan door membr diffunderen
o geïoniseerde/geladen vorm is hydrofiel kan nt door membr diffunderen
- Ion trapping: geïoniseerde vorm w gevangen in bloed (kan nt meer over membr diffunderen)
flux vanuit GI naar bloed w bevorderd want groter concentratieverschil ? moet het dan niet
bloedcellen zijn?
- Henderson-Hasselbalch vergelijking
CARRIER-GEMEDIEERD ACTIEF TRANSPORT
- belang voor hydrofiele stoffen (zouden anders nt over membr geraken): GM: L-dopa, penicillines,
cefalosporines, ACE-inhibitoren, methotrexaat (foliumzuur) = molecules die lijken op endogene
moleculen
- Michaëlis-Menten kinetiek
- Als er te weinig effect is: NIET dosis x2 (want V max w sowieso bereikt) , wel vaker kleine dosissen
of preparaten met vertraagde vrijstelling
PINOCYTOSE: via vacuool of vesikelvorming
TRANSCYTOSE: carrier gemedieerd transport gecombineerd met endocytotische opname
GEFACILITEERDE DIFFUSIE: diffusie (dus volgens conc grad) met tussenkomst van dragereiw
Mechanismen die opname stoffen over membraan tegenwerken
- Biologische beschikbaarheid (F): fractie GM die overblijft aan de VCI na verschillende verliezen
(efflux, metabolisatie)
2
,- First pass effect: eerste passage langs alle mogelijke plaatsen die biologische beschikbaarheid ku
verminderen (darm, lever)
Groot first pass effect = lage biologische beschikbaarheid
- P-glycoproteïne (P-gp): membraaneiwit, effluxmechanisme, kunnen met verbruik van ATP stoffen
van endogene of exogene oorsprong over celmembraan transporteren
o P-gp ook aanw thv brush border van dundarm
Beperkte opname bep stoffen: paclitaxel, docetaxel (R/ borstkanker)
Zullen parenteraal toegediend moeten worden
- 2 superfamilies: belangrijkste transportmoleculen
o ATP binding casette (ABC)-superfamilie
o Oplosbare carriers/ solute carriers (SLC)
- CYP enzymes (vnl CYP3A4): metabole enzymen thv darmwand die zorgen vr oxidatie van
substraten en maw afbraak ervan presystemische biotransformatie!
Interfererende factoren met opname vanuit GI stelsel
- Verhoging maag pH (= dus minder zuur) kan leiden tot absorptieproblemen van zwakke basen
o Zwakke basen: bv. azolen
o Gelijktijdige inname maagzuurremmers pH GM moet genomen w met zure dranken
- Farmaco die afgebroken w in zuur milieu: omeprazole (maag minder zuur maken), erythromycine
(macrolide), penicilline, didanosine (R/ AIDS)
- Voedingsvezels ku GM adsorberen opname vb. statines
- Chelaatvorming met divalente of trivalente kationen (Ca, Fe, Mg)
Tetracyclines
Fluoroquinolonen
Levothyroxine
o NIET MET MELK OF VIA SONDEVOEDING
o R/ osteoporose: strontiumranelaat of bisfosfonaten + gelijktijdig Ca en vit D3 zorgen dat
minstens met 2u ertussen genomen w
- Pompelmoessap: irreversibele CYP3A4 inhibitor
o Pompelmoessap + felodipine systolische en diastolische BD en reflextachycardie
- Rifampicine (tuberculostatica, AB) of Sint-Janskruid: CYP3A4 en P-gp inductoren
- Activiteit metabole enzymen + efluxpompen door diarree en beschadiging enterocyt
o Vaak bij transplantatie pat
o Grotere kans op toxiciteit
- Algemene regel na bypass chirurgie absorberend opp thv prox dundarm
o Zoveel mogelijk vloeibare medicatie aanbieden
o Geen preparaten met versnelde vrijstelling gebruiken
2. Verdeling of distributie
a. Distributievolume
- Distributie: reversibel proces waarbij zich evenwicht instelt tsn bloedbaan en weefsels
- Enkel ongebonden fractie v GM kan naar weefsels gaan en is dus farmacologisch actief
- Distributievolume: parameter die gebruikt w als maat voor verdeling van GM over weefsels
o Bij evenwicht is Vd gelijk aan verhouding tsn totale hoeveelheid farmacon in
lichaam (Ab) en plasmaconcentratie (Cp)
b. Waarvan is distributievolume afhankelijk?
- Lipofiele farmaca hebben meestal groter V d bv. fluvoxamine (antidepr, SSRI)
- Heparine is groot molecule met veel negatieve ladingen zal celmembraan moeilijker passeren
- Eiwitbinding
o Zwakke zuren aan albumine
3
, o Zwakke basen aan 1 glycoproteïnezuur en lipoproteïnen
- Vrije fractie fu van GM kan in weefsel gaan heeft therapeutische of toxische effecten
- Voor GM met niet-lineaire kinetiek en sterke eiwbinding (>95%) vb. valproïnezuur of phenytoïne:
o Rekening houden met effecten van hypoproteïnemie/hypoalbuminemie
o fu toxische effecten mogelijk
o Komt voor bij
Ernstig leverlijden: cirrose eiw synthese
Ernstige nierziekten proteïnurie
Cachexie
= RISICOPOPULATIES: zijn gevoeliger aan GM start low and go slow
Klinisch relevant voor GM met niet-lineaire kinetiek en sterke eiwbinding: valproïnezuur
en fenytoïne (anti-epileptica) kleine in fu neurotoxiciteit
- Verdringing (competitie tsn gelijktijdigingenomen GM met zelfde bindingsplaats), belang bij GM
met
o Hoge eiw binding (bv. fenytoïne, NSAIDs, antidiabetica)
o Kleine Vd
o Kleine therapeutische breedte (bv. orale anticoagulantia)
- Soms ook verdringing door endogene stoffen:
o Bilirubine bindt albumine
o Vrije VZ bij neonaten
- Depotpreparaat: zeer lipofiele GM opgeslagen in vetweefsel na redistributie
o na stopzetting GM toch nog therapteutische plasmaconcentraties
o Bv. thiopental (barbituraal voor R/ op ICU v pt met status epilepticus of voor onderhoud kunstmatige coma)
o Impact vnl groot bij mensen met overgewicht/obesitas
c. Bijzondere weefsels mbt distributie
- BBB
o Bevat P-gp als bescherming tegen xenobiotica
Xenobiotica: lichaamsvreemde stoffen: w niet aangemaakt dr organisme zelf
- Placenta: kleine lipofiele moleculen naar foetus via diffusie of actief transport
- Moedermelk: lipofiele farmaca in melk via passieve diffusie, accumulatie zwakke basen
3. Eliminatie
- Eliminatie = klaring: irreversibel verwijderen van GM uit lichaam
- Biotransformatie = metabolisatie: chemische omzetting v GM door enzymen, vnl door lever
- Excretie
o Renaal: kleine wateroplosbare stoffen
o Biliair: gal faeces, grote moleculen en lipofiele stoffen
o Alveolair: vluchtige stoffen
- Totale lichaamsklaring Cllichaam : volume plasma dat per tijdseenheid geklaard of gezuiverd w van
farmacon (mL/min)
a. Biotransformatie
- Fase I reactie: vnl thv ER, oxidatie, reductie en hydrolyse reacties, vaak inbrengen van kleine
polaire groep wateroplosbaarheid
o Oxidatie
Cytochroom P450 mono-oxygenase systeem (CYP450): CYP1A2, CYP2C9/2C19, CYP2E1,
CYP3A4, CYP2D6
R/ roken: theofyline + levensstijl
4
2 veelgestelde vragen als professor De Hoon twijfelt tussen een 9/20 en een 10/20 :
(hij kan deze natuurlijk ook stellen wanneer je al meer dan 10/20 hebt...)
- Belangrijkste bijwerking NSAID’s?
o GI bijwerkingen associatie met PPI zorgt r
o Remming bloedplaatjesaggregatie
- Wat dien je allemaal toe bij een anafylactische shock?
o Zie hieronder puntje 4.
A4’tje met dingen die je MOET weten
1. tetracyclines en fluoroquinolonen NIET innemen met melk!
→ vormen onoplosbare complexen (chelaten) met divalente of trivalente kationen (calcium, ijzer,
magnesium) → opname w onmogelijk
2. fenytoïne (anti-E dat werkt via Na+-blokkade) is vervelend! → doet alles verkeerd
• niet-lineaire kinetiek
• sterke eiwitbinding (onderhevig aan verdringing)
• paninductor: inductie CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4
3. twee groepen krachtige inhibitoren van CYP3A4
• macrolide AB
o langzaam reversibel (niet-competitief)
o uitzondering: azithromycine
• azole antimycotica
o snel reversibele binding (competitief)
o uitzondering: fluconazol
→ als pt gelijktijdig CYP3A4-afhankelijke medicatie neemt, kan dit ernstige gevolgen hebben
4. Behandeling anafylactische shock
• IM adrenaline
o IM want bloedvaten staan toch open en bij IV zouden concentraties te hoog zijn
o adrenaline: zowel α- als β-adrenerge effecten: vasoconstrictie, bronchorelaxatie, ↓
capillaire permeabiliteit → ↓ oedemen, ↑ BD en voorkomen weefselhypoxie o als
reactie niet onder controle na 5 minuten: 2e dosis toedienen
• H1 + H2 antihistaminica
• glucocorticoïden (over langere tijd ↓ histamine-aanmaak bekomen → geen uitgestelde
reacties)
• (vocht want dat doe je altijd bij shock)
• β2-mimetica (vb. salbutamol) via inhalatie kunnen gebruikt w igv bronchospasmen
5. iemand vinden in coma → wat doe je?
• zuurstof ad libitum (met masker)
• hypertone glucose (50%) IV
o want hypoglycemie mogelijke oorzaak van coma
• naloxone IV
o want opioïd-intoxicatie is mogelijke oorzaak
o titreren om acute dervingsverschijnselen te voorkomen
• overweging gebruik flumazenil (anexaat): bolus IV inspuiten
o want benzodiazepine-intoxicatie is mogelijkheid
o indien geen respons na 1 – 3 mg: benzodiazepine intoxicatie onwaarschijnlijk
1
, DEEL 1
Inleiding tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek
- Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met GM
- Farmacodynamiek: wat doet het GM met het lichaam
1. Absorptie: transport van farmaca over biologische
membranen
- Absorptie bij alle toedieningsvormen buiten bij IV (dus alle extravasculaire toedieningsvormen)
- Farmaceutische fase: actieve stof van GM w in maag vrijgesteld voordat het ter beschikking komt
van absorptie
o Igv bruistabletten: farmaceutische fase treedt niet op in maag, wel in glas
o Igv GM met vertraagde vrijstelling + maagsapresistente tabletten: gn farmaceutische fase in
maag
DIFFUSIE
- Gebeurd vnl in proximale dundarm
- Wet van Fick:
- Small molecules: GM die we oraal innemen kleine moleculen hebben grote D (diffusiecte)
- Partitiecoëfficiënt: bij voorkeur = 1
[ D ]L
o P=
[ D ] H 2O
o Oplosbaar in H2O voor dissolutie in maag
o Oplosbaar in vet voor transport over celmembraan
o Bij hoge P (> 2, 3…): medicatie moet ingenomen w met vettige maaltijd
o Te hoge P ( > 6, 7…): GM blijft in membraan zitten toxiciteit
- pH en pKa
o niet-geïoniseerde/ongeladen vorm is lipofiel kan door membr diffunderen
o geïoniseerde/geladen vorm is hydrofiel kan nt door membr diffunderen
- Ion trapping: geïoniseerde vorm w gevangen in bloed (kan nt meer over membr diffunderen)
flux vanuit GI naar bloed w bevorderd want groter concentratieverschil ? moet het dan niet
bloedcellen zijn?
- Henderson-Hasselbalch vergelijking
CARRIER-GEMEDIEERD ACTIEF TRANSPORT
- belang voor hydrofiele stoffen (zouden anders nt over membr geraken): GM: L-dopa, penicillines,
cefalosporines, ACE-inhibitoren, methotrexaat (foliumzuur) = molecules die lijken op endogene
moleculen
- Michaëlis-Menten kinetiek
- Als er te weinig effect is: NIET dosis x2 (want V max w sowieso bereikt) , wel vaker kleine dosissen
of preparaten met vertraagde vrijstelling
PINOCYTOSE: via vacuool of vesikelvorming
TRANSCYTOSE: carrier gemedieerd transport gecombineerd met endocytotische opname
GEFACILITEERDE DIFFUSIE: diffusie (dus volgens conc grad) met tussenkomst van dragereiw
Mechanismen die opname stoffen over membraan tegenwerken
- Biologische beschikbaarheid (F): fractie GM die overblijft aan de VCI na verschillende verliezen
(efflux, metabolisatie)
2
,- First pass effect: eerste passage langs alle mogelijke plaatsen die biologische beschikbaarheid ku
verminderen (darm, lever)
Groot first pass effect = lage biologische beschikbaarheid
- P-glycoproteïne (P-gp): membraaneiwit, effluxmechanisme, kunnen met verbruik van ATP stoffen
van endogene of exogene oorsprong over celmembraan transporteren
o P-gp ook aanw thv brush border van dundarm
Beperkte opname bep stoffen: paclitaxel, docetaxel (R/ borstkanker)
Zullen parenteraal toegediend moeten worden
- 2 superfamilies: belangrijkste transportmoleculen
o ATP binding casette (ABC)-superfamilie
o Oplosbare carriers/ solute carriers (SLC)
- CYP enzymes (vnl CYP3A4): metabole enzymen thv darmwand die zorgen vr oxidatie van
substraten en maw afbraak ervan presystemische biotransformatie!
Interfererende factoren met opname vanuit GI stelsel
- Verhoging maag pH (= dus minder zuur) kan leiden tot absorptieproblemen van zwakke basen
o Zwakke basen: bv. azolen
o Gelijktijdige inname maagzuurremmers pH GM moet genomen w met zure dranken
- Farmaco die afgebroken w in zuur milieu: omeprazole (maag minder zuur maken), erythromycine
(macrolide), penicilline, didanosine (R/ AIDS)
- Voedingsvezels ku GM adsorberen opname vb. statines
- Chelaatvorming met divalente of trivalente kationen (Ca, Fe, Mg)
Tetracyclines
Fluoroquinolonen
Levothyroxine
o NIET MET MELK OF VIA SONDEVOEDING
o R/ osteoporose: strontiumranelaat of bisfosfonaten + gelijktijdig Ca en vit D3 zorgen dat
minstens met 2u ertussen genomen w
- Pompelmoessap: irreversibele CYP3A4 inhibitor
o Pompelmoessap + felodipine systolische en diastolische BD en reflextachycardie
- Rifampicine (tuberculostatica, AB) of Sint-Janskruid: CYP3A4 en P-gp inductoren
- Activiteit metabole enzymen + efluxpompen door diarree en beschadiging enterocyt
o Vaak bij transplantatie pat
o Grotere kans op toxiciteit
- Algemene regel na bypass chirurgie absorberend opp thv prox dundarm
o Zoveel mogelijk vloeibare medicatie aanbieden
o Geen preparaten met versnelde vrijstelling gebruiken
2. Verdeling of distributie
a. Distributievolume
- Distributie: reversibel proces waarbij zich evenwicht instelt tsn bloedbaan en weefsels
- Enkel ongebonden fractie v GM kan naar weefsels gaan en is dus farmacologisch actief
- Distributievolume: parameter die gebruikt w als maat voor verdeling van GM over weefsels
o Bij evenwicht is Vd gelijk aan verhouding tsn totale hoeveelheid farmacon in
lichaam (Ab) en plasmaconcentratie (Cp)
b. Waarvan is distributievolume afhankelijk?
- Lipofiele farmaca hebben meestal groter V d bv. fluvoxamine (antidepr, SSRI)
- Heparine is groot molecule met veel negatieve ladingen zal celmembraan moeilijker passeren
- Eiwitbinding
o Zwakke zuren aan albumine
3
, o Zwakke basen aan 1 glycoproteïnezuur en lipoproteïnen
- Vrije fractie fu van GM kan in weefsel gaan heeft therapeutische of toxische effecten
- Voor GM met niet-lineaire kinetiek en sterke eiwbinding (>95%) vb. valproïnezuur of phenytoïne:
o Rekening houden met effecten van hypoproteïnemie/hypoalbuminemie
o fu toxische effecten mogelijk
o Komt voor bij
Ernstig leverlijden: cirrose eiw synthese
Ernstige nierziekten proteïnurie
Cachexie
= RISICOPOPULATIES: zijn gevoeliger aan GM start low and go slow
Klinisch relevant voor GM met niet-lineaire kinetiek en sterke eiwbinding: valproïnezuur
en fenytoïne (anti-epileptica) kleine in fu neurotoxiciteit
- Verdringing (competitie tsn gelijktijdigingenomen GM met zelfde bindingsplaats), belang bij GM
met
o Hoge eiw binding (bv. fenytoïne, NSAIDs, antidiabetica)
o Kleine Vd
o Kleine therapeutische breedte (bv. orale anticoagulantia)
- Soms ook verdringing door endogene stoffen:
o Bilirubine bindt albumine
o Vrije VZ bij neonaten
- Depotpreparaat: zeer lipofiele GM opgeslagen in vetweefsel na redistributie
o na stopzetting GM toch nog therapteutische plasmaconcentraties
o Bv. thiopental (barbituraal voor R/ op ICU v pt met status epilepticus of voor onderhoud kunstmatige coma)
o Impact vnl groot bij mensen met overgewicht/obesitas
c. Bijzondere weefsels mbt distributie
- BBB
o Bevat P-gp als bescherming tegen xenobiotica
Xenobiotica: lichaamsvreemde stoffen: w niet aangemaakt dr organisme zelf
- Placenta: kleine lipofiele moleculen naar foetus via diffusie of actief transport
- Moedermelk: lipofiele farmaca in melk via passieve diffusie, accumulatie zwakke basen
3. Eliminatie
- Eliminatie = klaring: irreversibel verwijderen van GM uit lichaam
- Biotransformatie = metabolisatie: chemische omzetting v GM door enzymen, vnl door lever
- Excretie
o Renaal: kleine wateroplosbare stoffen
o Biliair: gal faeces, grote moleculen en lipofiele stoffen
o Alveolair: vluchtige stoffen
- Totale lichaamsklaring Cllichaam : volume plasma dat per tijdseenheid geklaard of gezuiverd w van
farmacon (mL/min)
a. Biotransformatie
- Fase I reactie: vnl thv ER, oxidatie, reductie en hydrolyse reacties, vaak inbrengen van kleine
polaire groep wateroplosbaarheid
o Oxidatie
Cytochroom P450 mono-oxygenase systeem (CYP450): CYP1A2, CYP2C9/2C19, CYP2E1,
CYP3A4, CYP2D6
R/ roken: theofyline + levensstijl
4
