Farmacologie (8 SP)
DEEL 1: INLEIDING
BEGRIPPEN
- EPAR: European Public Assessment Report
- SmPC: Summary of Product Characteristics
- Ema: Europees medisch agentschap?
- FAGG: federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten
- off label: GM gebruikt voor andere indicatie/dosering
- benefit/risk: GM op de markt hebben positieve benefit/risk (afhankelijk van situatie)
- OTC: over the counter (zonder medisch voorschrift) -> geen rekening met interacties en niet in medisch dossier
- MA = VHB: vergunning voor het in de handel brengen
- PRAC = pharmacovigilance risk assessment committee (Europa)
1
,DEEL 2: PERIFEER EN AUTONOOM ZENUWSTELSEL
H1: CHOLINERGE TRANSMISSIE
1.1 ALGEMENE CONCEPTEN
SYNAPTISCHE TRANSMISSIE
aan contactoppervlak presynapsis en postsynapsis (gescheiden door synaptische spleet)
A. elektrische component: actiepotentiaal1. (rust: -90mV) geleid voort tot aan terminus (kan niet overgaan op postsynaps)
B. chemische component: vesikels in presynaptisch uiteinde geladen met neurotransmitters -> exocytose (fusie met uiteinde)
-> NT diffunderen doorheen synaptische spleet -> binden op postsynaptische receptor -> nieuw AP
HET ZENUWSTELSEL:
CENTRAAL ZS = ruggenmerg en hersenen (omgeven door BBB) -> van hieruit vertrekken zenuwuitlopers naar doelwitorgaan
|
-> moeilijk te doordringen voor polaire GM (bv. ladingen), makkelijk voor lipofiele GM
- somatisch efferent systeem: baan naar skeletspieren, neuromusculaire synaps -> ACh (nicotine-R)
- orthosympatisch systeem: baan naar bloedvaten/zweetklieren/bijniermerg -> Nor./ACh (muscarine-R)/ACh (nicotine-R)
- parasympatisch systeem: baan naar speekselklieren -> ACh (muscarine-R)
PERIFEER ZS
1.2 ACETYLCHOLINERECEPTOREN
ACETYLCHOLINE: gesynthetiseerd uit choline door CAT (cholineacetyltransferase) + cofactor Acetylcoenzyme-A --> in vesikels
ACETYLCHOLINE-ESTERASE: ACh naar choline -> beëindigt ACh effect (anders desensibilisering)
1.2.1 NICOTINE TYPE RECEPTOREN
EIGENSCHAPPEN: - excitatorisch, ionotroop
(nicotine) - ligand-geactiveerd kanaal
- pentameer met 5 bindingsplaatsen
-> snelle transductie (< 100ms)
TYPES: - neuronaal type receptor (homo-/heteropentameren -> I/II/III)
|
-> belangrijkste = α4β2-receptor: verantwoordelijk voor effecten van nicotine (3β2- en 2α4-subunits)
- spiertype receptor (heteropentameer (5≠ subunits nodig) -> IV)
EFFECTEN: t.h.v. CZS orthosympatische effecten, bij hogere dosering: depolarisatieblok (bloeddrukval, shock, spierverlamming…)
t.h.v. neuromusculaire junctie normaal geen effect, toename spierkracht bij patiënten met myasthenia gravis
bij hogere dosering: spierfasciculaties en bij zeer hoge dosering depolarisatieblok
MYASTHENIA GRAVIS = auto-immuunziekte waarbij antilichamen tegen spiernicotine-R -> inhibitie -> daling contractiekracht
1.2.2 MUSCARINE TYPE RECEPTOREN
EIGENSCHAPPEN: - metabotroop
(muscarine) - G-proteïne afhankelijke receptor (GPCR)
- 7 transmembraandomeinen en 1 bindingsplaats
-> via second messengers* (>1s)
*CASCADE: 1) ACh bindt
2) conformationele verandering
3) G eiwit geactiveerd (< α-, β- en γ-subunit)
4) α- splits van βγ-subeenheid + GDP->GTP
5) α-subunit creëert effect
TYPES: M1 (in EZS, parietaalcellen maag en CZS) -> Gq => IP3↑ en Ca2+↑
M2 (in hart: sinus, atrium en AV-knoop) -> Gi => cAMP↓ en K+ conductantie↑ (daling hartritme)
M3 (in exocriene spieren, GSW en endotheelcellen) -> Gq => IP3↑ en Ca2+↑
EFFECTEN: EFFECTEN ANTAGONISTEN:
2
,1.3 GM DIE INWERKEN OP CHOLINERGE RECEPTOREN2.
1.3.1 GM DIE ACETYLCHOLINE VERHOGEN
o AGONISTEN mAChR (muscarine): bv. carbacol, betanechol en pilocarpine, toepassing: glaucoom (te hoge intra-oculaire druk)
- gesloten hoek glaucoom: acute vorm, te nauw kanaal van Schlemm -> behandeling: pilocarpine/carbachol
- open hoek glaucoom: chronische vorm, progressieve neurodegeneratie oogzenuw -> behandeling: β-blokkers, fysostygmine…
o AGONISTEN nAChR (nicotine): bv. nicotine en varenicline (partiële agonist α4β2-receptor, 25%), toepassing: rookverslaving
|-> geen verslavende effecten, wel nevenwerkingen: misselijkheid, slaapproblemen, hoofdpijn…
o AChE REMMERS: bv. carbanylesters (competitieve antagonist AChE): edrofonium, neostigmine, pyridostigmine, fysostigmine
|
-> bindt aan receptor, maar zonder effect => carbanyleren de actieve site = REVERSIBEL
receptor < katalytische triade = 3AZ’en die meespelen in katalytische reactie (Ser -> afsplitsing Ac)
bv. parathion (insecticide), sarin (oorlogsgas), soman, tabun en novishock (zeer giftig)
|
-> bindt aan receptor, maar zonder effect => fosforyleren de actieve site = IRREVERSIBEL
intoxicatie: salivatie, neusloop, lacrimatie + bronchospasme + depressie van ademhalingscentrum -> dood
antidotum: binnen 2h kunnen oximen choline-esterase opnieuw activeren door doorbraak fosforylering,
bv. pralidoxime kan slecht door BBB, alternatieven zijn DAM en MINA
1.3.2 GM DIE ACETYLCHOLINE VERLAGEN
o ANTAGONISTEN mAChR: bv. atropine (uit atropa belladonae), ipatropium (semisynthetisch), ook synthetisch derivaten
(effecten zie 1.2.2), anticholinerge neveneffecten: vissiestoornissen, droge mond, hyperthermie, moeilijk ophoesten van slijm, tachycardie,
komt voor bij verschillende GM klassen! <-| obstipatie, mictie- en erectiestoornissen -> contra-indicaties
toepassing: anesthesie (salivatie↓), nevenwerkingen choline-esterase remmers, oogonderzoek, COPD, astma,
cardiologie (extreme bradycardie), stomatologie, krampen/spasmen behandelen, Parkinson, reisziekte (<- scopolamine) …
ASTMA: men wil wel bronchodilatatie maar geen indikking van secretie -> semisynthetische derivaten zoals ipatropium
o ANTAGONISTEN nAChR: bv. d-tubocurarine (pijlgif, niet meer gebruikt), wel derivaten pachycurares en leptocurares
continue activatie -> depolarisatie blok <-|
toepassing: induceren van spierparalyse bij anesthesie
H2: ADRENERGE TRANSMISSIE5.
2.1 CATECHOLAMINES: Adrenaline Noradrenaline Dopamine (andere receptor)
= diOHfenylethylamines
BIOSYNTHESE
tyrosine –tyrosine hydroxylase–> DOPA –DOPA decarboxylase–> dopamine –DOPA β-hydroxylase–> Nor. –phenylethanolamine N-methyltransferase–> Adr.
– phenylethanolamine N-methyltransferase –> epinine –DOPA β-hydroxylase–> Adr.
UPTAKE MECHANISME (om receptoren beschikbaar te stellen voor volgende signaaloverdracht)
Uptake 1: Nor. gerecycleerd naar presynaptisch uiteinde -> 60% recyclage
40% naar mitochondriën: metabole afbraak MAO (mono-amino oxidase)
|
--> geremd door cocaïne, amfetamine, efedrine, tricyclische antidepressieve
Uptake 2: Nor. gerecycleerd naar postsynaptisch uiteinde -> gemetaboliseerd door COMT (catechol-o-methyl transferase)
presynaptische α2-R: (Gi) binding Nor. geeft inhiberend effect op exocytose -> negatieve feedback loop
METABOLISATIE
Nor. –MAO–> RNH2 geoxideerd tot RCHO –aldehyde dehydrogenase–> RCOOH –COMT–> VMA (3-methoxy 4-hydroxymandelzuur)
–COMT–> Me toevoegen –MAO–> RNH2 geoxideerd tot RCHO –aldehyde dehydrogenase–> VMA
2.2 ADRENERGE RECEPTOREN
α1-R: postsynaptisch, gekoppeld aan Gq (sec. messenger: Ca2+ en IP3)
α2-R: presynaptisch, gekoppeld aan Gi (cAMP↓) -> selectief GM, bv. clonidine (hoge bloeddruk)
β1-R: postsynaptisch, gekoppeld aan Gs (cAMP↑) -> selectief GM, bv. dobutamine (hart stimuleren)
β2-R: pre- en postsynaptisch, gekoppeld aan Gs (cAMP↑) -> selectieve antagonist, bv. salbutamol (astma)
--> Nor. heeft voorkeur voor α-receptoren en Adr. heeft voorkeur voor β-receptoren
--> cascade zie GPCR, signaaltransductie in de grote orde van seconden
--> 3D-structuur: 7 TMDs (gerangschikt in TWZ), actieve site in soort trechtervorm
activatie (∆conf.): TM6 beweegt uitwaarts, vorming α-helix en 3AZ’en (aspartaat(-), arginine (+) en tyrosine (arom.))
|
--> ‘ionisch slot verbroken’
--> structuur gebruiken als gids => rationele drug development
EFFECTEN: α1-R: bloedvatconstrictie, bronchiale constrictie, relaxatie GI propulsieve spieren, contractie GI sfincter, contractie uterus en blaas
[glycogenolyse, renine↓, excitatie CZS, contractie pupillen en contractie genitaliën]
α2-R: bloedvatconstrictie [insuline↓, NA↓ en BD↓]
β1-R: +chronotroop/chromotroop/bathmotroop/inotroop effect, relaxatie GI propulsieve spieren [lipolyse]
β2-R: bloedvatdilatatie (BD↓), bronchiale dilatatie (Salbutamol), relaxatie uterus en blaas
[glycogenolyse en verhoogde insuline secretie (Diabetes!), histamine↓, Nor.↑, relaxatie musc. cillaris en relaxatie genitaliën]
3
, 2.3 GM DIE INWERKEN OP ADRENERGE TRANSMISSIE
2.3.1 ADRENERGE AGONISTEN (direct werkende sympathomimetica)
opm.: verschillende effecten op bloeddruk en hartritme afhankelijk van farmacologisch profiel
bv. fenylefrine en metaraminol veroorzaken reflex bradycardie (t.h.v. hals carotide sinus, BD↓ => tachycardie en BD↑ => bradycardie)
exogeen noradrenaline veroorzaakt minder uitgesproken reflex bradycardie
isoprenaline diastolische BD daalt en systolische BD blijft gelijk -> tachycardie
Adrenaline lage conc. beta-effecten (tachycardie) en hoge conc. ook alfa-effecten (minder tachycardie)
clonidine verlaagt BD, niet via bloedvaten/hart, maar via centraal effect op vasomotor centrum
toep.: acute BD-val, chron./orthostatische hypotensie (fenylefrine), hypovolemische/cardiogene (dopamine)/analfylactische (Adr.) shock
indicaties: induceren lokale vasoconstrictie (+ anestheticum bij tandarts, neusdecongestie bij verkoudheid)
essentiële arteriële vaatspasmen -> β2-agonist, bv. isoxuprine
essentiële hypertensie -> (eerste keuze: β-blokkers) α2-agonist, bv. clonidine en fuanfacine
activatie hartfunctie -> β1- (hartdecompensatie), isoprenaline (bradycardie, AV-geleidingsstoornissen, hartstilstand)
astma -> β2-agonist, bv. salbutamol
premature baarmoedercontracties -> β2-agonist, nu eerder atosiban (= oxytocine antagonist)
induceren mydriase -> α1-agonist oogdruppels
nevenwerkingen: tachycardie, extrasystolen, tachyaritmie, hypertensie en angor
opm. clonidine withdrawal syndrome3.: Nor.↓ -> meer α1-R -> overgevoelig PoSM -> stop = hypertensieve crisis
2.3.2 INDIRECT WERKENDE SYMPATHOMIMETICA
bv. amfetamine en efedrine stimuleren vrijzetting Nor./dopamine/5HT (= serotonine)
TCA (tricyclische antidepressiva) en cocaïne zijn inhibitoren van uptake 1
MAO inhibitoren verhogen cytoplasmatische concentratie Nor./dopamine/5HT
2.3.3 ADRENERGE ANTAGONISTEN (α- en β-blokkers)
alfa-blokkers:
bv. fenoxybenzamine < reactieve groep die covalente binding aangaat met cysteïne in TM3 van α-R = irreversibel
effecten: vasodilatatie arteriolen/venen (reflex tachycardie, orthostatische hypotensie), gunstig bij goedaardige prostaathypertrofie
SELECTIEVE: aangehouden hypotensief effect
NIET-SELECTIEVE: ook presynaptische α2-R ==> slechts kortstondig bloeddrukverlagend effect
|
-> Nor. vrijzetting↑ t.h.v. neuro-effector junctie (tachycardie) en t.h.v. bloedvaten (competitie)
indicaties: hypertensie bij feochromocytoom (tumor die Nor. produceert)
hypertensieve crisis (bv. overdosis alfa-agonisten, clonidine withdrawal en kaasreactie4.(examenvraag))
goedaardige prostaathypertrofie, hypovolemische shock en arteriële circulatiestoornissen (bv. ziekte van Reynaud)
beta-blokkers: (examenvraag: Bespreek indicaties en nevenwerkingen)
bv. metoprolol (selectief) en propranolol (niet-selectief)
indicaties: essentiële hypertensie tremor
chronische therapie van inspanningsangor hyperthyroïdie
acuut myocard infarct feochromocytoom
hartritmestoornissen open hoek glaucoom
hartinsufficiëntie preventie migraine
anxiolyse (= angst verminderen, meestal met benzodiazipines -> verslavend en op lange termijn minder werkzaam)
(beta-blokkers verminderen angst niet rechtstreeks, maar verminderen perifere symptomen zoals zweten)
contra-indicaties: bradycardie (sick sinus syndrome), geleidingsstoornissen, hartdecompensatie, astma (oplossing: β1-selectieve*),
ziekte van Reynaud (*), zwangerschap en geboorte (dringen door naar circulatie kind), Diabetes (*)
H3: DOPAMINERGE, SEROTONERGE EN PURINERGE TRANSMISSIE
3.1 DOPAMINERGE TRANSMISSIE
= neurotransmitter, vnl. in CZS (rol bij schizofrenie en Parkinson), niet actief per oraal en gaat niet door BBB
D1-R: Gs-gekoppeld (cAMP↑) in renale en mesenterische bloedvaten -> dilatatie
D2-R: Gi-gekoppeld (cAMP↓) in maag -> lediging↓, in medulla oblongata -> braken en in hypofysevoorkwam -> prolactine↓
BIOSYNTHESE: precursor van Nor. en Adr.
RESERPINE: (vroeger wetenschappelijk onderzoek) inhibeert VMAT (vesiculaire monoamine transporter) -> depletie catecholamine-R
AGONISTEN:
- dopamine: cardiogene shock
- bromocriptine, cabergoline: hyperprolactinemie en prolactinoom, cabergoline ook voor stoppen melksecretie
- bij parkinsonisme
ANTAGONISTEN:
blokkeren D2-R in chemo-receptor trigger zone bij nausea, braken, GER, dyspepsie en vertraagde maaglediging
4
DEEL 1: INLEIDING
BEGRIPPEN
- EPAR: European Public Assessment Report
- SmPC: Summary of Product Characteristics
- Ema: Europees medisch agentschap?
- FAGG: federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten
- off label: GM gebruikt voor andere indicatie/dosering
- benefit/risk: GM op de markt hebben positieve benefit/risk (afhankelijk van situatie)
- OTC: over the counter (zonder medisch voorschrift) -> geen rekening met interacties en niet in medisch dossier
- MA = VHB: vergunning voor het in de handel brengen
- PRAC = pharmacovigilance risk assessment committee (Europa)
1
,DEEL 2: PERIFEER EN AUTONOOM ZENUWSTELSEL
H1: CHOLINERGE TRANSMISSIE
1.1 ALGEMENE CONCEPTEN
SYNAPTISCHE TRANSMISSIE
aan contactoppervlak presynapsis en postsynapsis (gescheiden door synaptische spleet)
A. elektrische component: actiepotentiaal1. (rust: -90mV) geleid voort tot aan terminus (kan niet overgaan op postsynaps)
B. chemische component: vesikels in presynaptisch uiteinde geladen met neurotransmitters -> exocytose (fusie met uiteinde)
-> NT diffunderen doorheen synaptische spleet -> binden op postsynaptische receptor -> nieuw AP
HET ZENUWSTELSEL:
CENTRAAL ZS = ruggenmerg en hersenen (omgeven door BBB) -> van hieruit vertrekken zenuwuitlopers naar doelwitorgaan
|
-> moeilijk te doordringen voor polaire GM (bv. ladingen), makkelijk voor lipofiele GM
- somatisch efferent systeem: baan naar skeletspieren, neuromusculaire synaps -> ACh (nicotine-R)
- orthosympatisch systeem: baan naar bloedvaten/zweetklieren/bijniermerg -> Nor./ACh (muscarine-R)/ACh (nicotine-R)
- parasympatisch systeem: baan naar speekselklieren -> ACh (muscarine-R)
PERIFEER ZS
1.2 ACETYLCHOLINERECEPTOREN
ACETYLCHOLINE: gesynthetiseerd uit choline door CAT (cholineacetyltransferase) + cofactor Acetylcoenzyme-A --> in vesikels
ACETYLCHOLINE-ESTERASE: ACh naar choline -> beëindigt ACh effect (anders desensibilisering)
1.2.1 NICOTINE TYPE RECEPTOREN
EIGENSCHAPPEN: - excitatorisch, ionotroop
(nicotine) - ligand-geactiveerd kanaal
- pentameer met 5 bindingsplaatsen
-> snelle transductie (< 100ms)
TYPES: - neuronaal type receptor (homo-/heteropentameren -> I/II/III)
|
-> belangrijkste = α4β2-receptor: verantwoordelijk voor effecten van nicotine (3β2- en 2α4-subunits)
- spiertype receptor (heteropentameer (5≠ subunits nodig) -> IV)
EFFECTEN: t.h.v. CZS orthosympatische effecten, bij hogere dosering: depolarisatieblok (bloeddrukval, shock, spierverlamming…)
t.h.v. neuromusculaire junctie normaal geen effect, toename spierkracht bij patiënten met myasthenia gravis
bij hogere dosering: spierfasciculaties en bij zeer hoge dosering depolarisatieblok
MYASTHENIA GRAVIS = auto-immuunziekte waarbij antilichamen tegen spiernicotine-R -> inhibitie -> daling contractiekracht
1.2.2 MUSCARINE TYPE RECEPTOREN
EIGENSCHAPPEN: - metabotroop
(muscarine) - G-proteïne afhankelijke receptor (GPCR)
- 7 transmembraandomeinen en 1 bindingsplaats
-> via second messengers* (>1s)
*CASCADE: 1) ACh bindt
2) conformationele verandering
3) G eiwit geactiveerd (< α-, β- en γ-subunit)
4) α- splits van βγ-subeenheid + GDP->GTP
5) α-subunit creëert effect
TYPES: M1 (in EZS, parietaalcellen maag en CZS) -> Gq => IP3↑ en Ca2+↑
M2 (in hart: sinus, atrium en AV-knoop) -> Gi => cAMP↓ en K+ conductantie↑ (daling hartritme)
M3 (in exocriene spieren, GSW en endotheelcellen) -> Gq => IP3↑ en Ca2+↑
EFFECTEN: EFFECTEN ANTAGONISTEN:
2
,1.3 GM DIE INWERKEN OP CHOLINERGE RECEPTOREN2.
1.3.1 GM DIE ACETYLCHOLINE VERHOGEN
o AGONISTEN mAChR (muscarine): bv. carbacol, betanechol en pilocarpine, toepassing: glaucoom (te hoge intra-oculaire druk)
- gesloten hoek glaucoom: acute vorm, te nauw kanaal van Schlemm -> behandeling: pilocarpine/carbachol
- open hoek glaucoom: chronische vorm, progressieve neurodegeneratie oogzenuw -> behandeling: β-blokkers, fysostygmine…
o AGONISTEN nAChR (nicotine): bv. nicotine en varenicline (partiële agonist α4β2-receptor, 25%), toepassing: rookverslaving
|-> geen verslavende effecten, wel nevenwerkingen: misselijkheid, slaapproblemen, hoofdpijn…
o AChE REMMERS: bv. carbanylesters (competitieve antagonist AChE): edrofonium, neostigmine, pyridostigmine, fysostigmine
|
-> bindt aan receptor, maar zonder effect => carbanyleren de actieve site = REVERSIBEL
receptor < katalytische triade = 3AZ’en die meespelen in katalytische reactie (Ser -> afsplitsing Ac)
bv. parathion (insecticide), sarin (oorlogsgas), soman, tabun en novishock (zeer giftig)
|
-> bindt aan receptor, maar zonder effect => fosforyleren de actieve site = IRREVERSIBEL
intoxicatie: salivatie, neusloop, lacrimatie + bronchospasme + depressie van ademhalingscentrum -> dood
antidotum: binnen 2h kunnen oximen choline-esterase opnieuw activeren door doorbraak fosforylering,
bv. pralidoxime kan slecht door BBB, alternatieven zijn DAM en MINA
1.3.2 GM DIE ACETYLCHOLINE VERLAGEN
o ANTAGONISTEN mAChR: bv. atropine (uit atropa belladonae), ipatropium (semisynthetisch), ook synthetisch derivaten
(effecten zie 1.2.2), anticholinerge neveneffecten: vissiestoornissen, droge mond, hyperthermie, moeilijk ophoesten van slijm, tachycardie,
komt voor bij verschillende GM klassen! <-| obstipatie, mictie- en erectiestoornissen -> contra-indicaties
toepassing: anesthesie (salivatie↓), nevenwerkingen choline-esterase remmers, oogonderzoek, COPD, astma,
cardiologie (extreme bradycardie), stomatologie, krampen/spasmen behandelen, Parkinson, reisziekte (<- scopolamine) …
ASTMA: men wil wel bronchodilatatie maar geen indikking van secretie -> semisynthetische derivaten zoals ipatropium
o ANTAGONISTEN nAChR: bv. d-tubocurarine (pijlgif, niet meer gebruikt), wel derivaten pachycurares en leptocurares
continue activatie -> depolarisatie blok <-|
toepassing: induceren van spierparalyse bij anesthesie
H2: ADRENERGE TRANSMISSIE5.
2.1 CATECHOLAMINES: Adrenaline Noradrenaline Dopamine (andere receptor)
= diOHfenylethylamines
BIOSYNTHESE
tyrosine –tyrosine hydroxylase–> DOPA –DOPA decarboxylase–> dopamine –DOPA β-hydroxylase–> Nor. –phenylethanolamine N-methyltransferase–> Adr.
– phenylethanolamine N-methyltransferase –> epinine –DOPA β-hydroxylase–> Adr.
UPTAKE MECHANISME (om receptoren beschikbaar te stellen voor volgende signaaloverdracht)
Uptake 1: Nor. gerecycleerd naar presynaptisch uiteinde -> 60% recyclage
40% naar mitochondriën: metabole afbraak MAO (mono-amino oxidase)
|
--> geremd door cocaïne, amfetamine, efedrine, tricyclische antidepressieve
Uptake 2: Nor. gerecycleerd naar postsynaptisch uiteinde -> gemetaboliseerd door COMT (catechol-o-methyl transferase)
presynaptische α2-R: (Gi) binding Nor. geeft inhiberend effect op exocytose -> negatieve feedback loop
METABOLISATIE
Nor. –MAO–> RNH2 geoxideerd tot RCHO –aldehyde dehydrogenase–> RCOOH –COMT–> VMA (3-methoxy 4-hydroxymandelzuur)
–COMT–> Me toevoegen –MAO–> RNH2 geoxideerd tot RCHO –aldehyde dehydrogenase–> VMA
2.2 ADRENERGE RECEPTOREN
α1-R: postsynaptisch, gekoppeld aan Gq (sec. messenger: Ca2+ en IP3)
α2-R: presynaptisch, gekoppeld aan Gi (cAMP↓) -> selectief GM, bv. clonidine (hoge bloeddruk)
β1-R: postsynaptisch, gekoppeld aan Gs (cAMP↑) -> selectief GM, bv. dobutamine (hart stimuleren)
β2-R: pre- en postsynaptisch, gekoppeld aan Gs (cAMP↑) -> selectieve antagonist, bv. salbutamol (astma)
--> Nor. heeft voorkeur voor α-receptoren en Adr. heeft voorkeur voor β-receptoren
--> cascade zie GPCR, signaaltransductie in de grote orde van seconden
--> 3D-structuur: 7 TMDs (gerangschikt in TWZ), actieve site in soort trechtervorm
activatie (∆conf.): TM6 beweegt uitwaarts, vorming α-helix en 3AZ’en (aspartaat(-), arginine (+) en tyrosine (arom.))
|
--> ‘ionisch slot verbroken’
--> structuur gebruiken als gids => rationele drug development
EFFECTEN: α1-R: bloedvatconstrictie, bronchiale constrictie, relaxatie GI propulsieve spieren, contractie GI sfincter, contractie uterus en blaas
[glycogenolyse, renine↓, excitatie CZS, contractie pupillen en contractie genitaliën]
α2-R: bloedvatconstrictie [insuline↓, NA↓ en BD↓]
β1-R: +chronotroop/chromotroop/bathmotroop/inotroop effect, relaxatie GI propulsieve spieren [lipolyse]
β2-R: bloedvatdilatatie (BD↓), bronchiale dilatatie (Salbutamol), relaxatie uterus en blaas
[glycogenolyse en verhoogde insuline secretie (Diabetes!), histamine↓, Nor.↑, relaxatie musc. cillaris en relaxatie genitaliën]
3
, 2.3 GM DIE INWERKEN OP ADRENERGE TRANSMISSIE
2.3.1 ADRENERGE AGONISTEN (direct werkende sympathomimetica)
opm.: verschillende effecten op bloeddruk en hartritme afhankelijk van farmacologisch profiel
bv. fenylefrine en metaraminol veroorzaken reflex bradycardie (t.h.v. hals carotide sinus, BD↓ => tachycardie en BD↑ => bradycardie)
exogeen noradrenaline veroorzaakt minder uitgesproken reflex bradycardie
isoprenaline diastolische BD daalt en systolische BD blijft gelijk -> tachycardie
Adrenaline lage conc. beta-effecten (tachycardie) en hoge conc. ook alfa-effecten (minder tachycardie)
clonidine verlaagt BD, niet via bloedvaten/hart, maar via centraal effect op vasomotor centrum
toep.: acute BD-val, chron./orthostatische hypotensie (fenylefrine), hypovolemische/cardiogene (dopamine)/analfylactische (Adr.) shock
indicaties: induceren lokale vasoconstrictie (+ anestheticum bij tandarts, neusdecongestie bij verkoudheid)
essentiële arteriële vaatspasmen -> β2-agonist, bv. isoxuprine
essentiële hypertensie -> (eerste keuze: β-blokkers) α2-agonist, bv. clonidine en fuanfacine
activatie hartfunctie -> β1- (hartdecompensatie), isoprenaline (bradycardie, AV-geleidingsstoornissen, hartstilstand)
astma -> β2-agonist, bv. salbutamol
premature baarmoedercontracties -> β2-agonist, nu eerder atosiban (= oxytocine antagonist)
induceren mydriase -> α1-agonist oogdruppels
nevenwerkingen: tachycardie, extrasystolen, tachyaritmie, hypertensie en angor
opm. clonidine withdrawal syndrome3.: Nor.↓ -> meer α1-R -> overgevoelig PoSM -> stop = hypertensieve crisis
2.3.2 INDIRECT WERKENDE SYMPATHOMIMETICA
bv. amfetamine en efedrine stimuleren vrijzetting Nor./dopamine/5HT (= serotonine)
TCA (tricyclische antidepressiva) en cocaïne zijn inhibitoren van uptake 1
MAO inhibitoren verhogen cytoplasmatische concentratie Nor./dopamine/5HT
2.3.3 ADRENERGE ANTAGONISTEN (α- en β-blokkers)
alfa-blokkers:
bv. fenoxybenzamine < reactieve groep die covalente binding aangaat met cysteïne in TM3 van α-R = irreversibel
effecten: vasodilatatie arteriolen/venen (reflex tachycardie, orthostatische hypotensie), gunstig bij goedaardige prostaathypertrofie
SELECTIEVE: aangehouden hypotensief effect
NIET-SELECTIEVE: ook presynaptische α2-R ==> slechts kortstondig bloeddrukverlagend effect
|
-> Nor. vrijzetting↑ t.h.v. neuro-effector junctie (tachycardie) en t.h.v. bloedvaten (competitie)
indicaties: hypertensie bij feochromocytoom (tumor die Nor. produceert)
hypertensieve crisis (bv. overdosis alfa-agonisten, clonidine withdrawal en kaasreactie4.(examenvraag))
goedaardige prostaathypertrofie, hypovolemische shock en arteriële circulatiestoornissen (bv. ziekte van Reynaud)
beta-blokkers: (examenvraag: Bespreek indicaties en nevenwerkingen)
bv. metoprolol (selectief) en propranolol (niet-selectief)
indicaties: essentiële hypertensie tremor
chronische therapie van inspanningsangor hyperthyroïdie
acuut myocard infarct feochromocytoom
hartritmestoornissen open hoek glaucoom
hartinsufficiëntie preventie migraine
anxiolyse (= angst verminderen, meestal met benzodiazipines -> verslavend en op lange termijn minder werkzaam)
(beta-blokkers verminderen angst niet rechtstreeks, maar verminderen perifere symptomen zoals zweten)
contra-indicaties: bradycardie (sick sinus syndrome), geleidingsstoornissen, hartdecompensatie, astma (oplossing: β1-selectieve*),
ziekte van Reynaud (*), zwangerschap en geboorte (dringen door naar circulatie kind), Diabetes (*)
H3: DOPAMINERGE, SEROTONERGE EN PURINERGE TRANSMISSIE
3.1 DOPAMINERGE TRANSMISSIE
= neurotransmitter, vnl. in CZS (rol bij schizofrenie en Parkinson), niet actief per oraal en gaat niet door BBB
D1-R: Gs-gekoppeld (cAMP↑) in renale en mesenterische bloedvaten -> dilatatie
D2-R: Gi-gekoppeld (cAMP↓) in maag -> lediging↓, in medulla oblongata -> braken en in hypofysevoorkwam -> prolactine↓
BIOSYNTHESE: precursor van Nor. en Adr.
RESERPINE: (vroeger wetenschappelijk onderzoek) inhibeert VMAT (vesiculaire monoamine transporter) -> depletie catecholamine-R
AGONISTEN:
- dopamine: cardiogene shock
- bromocriptine, cabergoline: hyperprolactinemie en prolactinoom, cabergoline ook voor stoppen melksecretie
- bij parkinsonisme
ANTAGONISTEN:
blokkeren D2-R in chemo-receptor trigger zone bij nausea, braken, GER, dyspepsie en vertraagde maaglediging
4
