Algemene en moleculaire genetica
H1: Historiek en impact van de genetica
Rond 8000 v.Chr. zijn de eerste genetische experimenten uitgevoerd. Door, zonder
enige kennis, planten en dieren selectief te gaan kweken, lukte het men om
huisdieren te creëren. Hierdoor kon een secundaire populatie gevormd worden. In
800 v.Chr was er bij de Assyriërs al sprake van modificeren. Zij verspreidden
stuifmeel om groot-producerende dadelplanten te kweken.
In 500-300 v.Chr. werd door Griekse filosofen de eerste hypothese bedacht, de
pangenesis. Dit houdt in dat alle delen van een organismen bijdrage leveren in de
voortplantingscellen. Pangenen zijn partikels die van de weefsels via het bloed naar
de voortplantingscellen worden getransporteerd. In 1694 werd de performance-
theorie bedacht, ofwel homunculus. Hierbij zal in een sperma- of bevruchte eicel een
voorgevormd individu.
De 19e eeuw staat in teken van de evolutietheoriën:
- Lamarck - Kenmerken verworven tijden leven kunnen doorgegeven worden.
- Darwin (1859) - Survival of the Fittest. Er is sprake van natuurlijke selectie.
- Gregor Mendel (1865) - Overerving op basis van genetica. Pas in 1900 kreeg
hij hier erkenning voor.
Rondom de genetica waren er veel belangrijke gebeurtenissen.
- De wetten van Mendel werden gevormd in 1866.
- Het begrip ‘chromosoom’ werd door Wilhelm Roux bedacht in 1888.
- Het begrip ‘gen’ werd door Johansson bedacht in 1909.
- De ontrafeling van de DNA-structuur in 1953.
- Het ontdekken van de menselijke karyotype met 64 chromosomen in 1956.
- De beschrijving van de eerste chromosoom fouten en erfelijke afwijkingen in
1959.
Impact van de genetica
De grote evolutie van de laatste decennia over de kennis rondom de overerving
heeft een belangrijke impact gehad op verschillende aspecten van de maatschappij.
,Sociologisch vlak
Eind 19e eeuw ontstond de actieve beweging eugenetica door Francis Galton. Hier
werd gestimuleerd om door artificiële selectie voort te planten om het menselijk ras
te verbeteren. Immigranten werden gedwongen tot sterilisatie om het bloed inferieur
te houden.
Landbouw en veeteelt
Er wordt actief gekweekt met genetisch gemodificeerde organismen (GMO’s).
Daarnaast is er actief ingegrepen om een hogere resistentie te kweken.
Rechtswezen
Er is een DNA-identificatie methode geïntroduceerd.
Farmacologie
Er worden geneesmiddelen geproduceerd door recombinant DNA technologie. In de
toekomst hoopt men gepersonaliseerde medicatie te creëren. Een voorbeeld is het
inspuiten van groeihormoon bij kinderen met een groeiachterstand.
Geneeskunde
Genetische informatie van individu 1 kan anders reageren op bestanddelen van
medicatie dan van individu 2. Hierdoor kunnen afwijkingen implicaties hebben op alle
specialisaties van de geneeskunde.
Victor McKusick, 1921-2008, begon met het aanleggen van een cataloog (1966).
Hierin stond een overzicht van erfelijke aandoeningen en ziektebeelden. Tot 1994
zijn er 11 edities gemaakt met ruim 6.000 verschillende entries. Het totaal aantal
entries is nu 26.764 . Hierbij wordt er gekeken naar autosomale (X-/Y-gebonden) en
de mitochondriële chromosomen. Deze cataloog is te vinden in de OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man).
Er zijn veel ziektebeelden die afhankelijk zijn van zowel genetica als de
omgevingsfactoren. Er kan een schatting gedaan worden hoe belangrijk de genetica
is, aan de hand van tweelingstudies. Hierdoor kunnen omgevingsfactoren
uitgesloten worden. Bij deze studies wordt er gekeken naar de concordantie, ofwel
het percentage dat een van de twee ziek is. Dit ligt hoger bij monozygote tweelingen
dan bij dizygote tweelingen.
De heritabiliteit is een maat voor de bijdrage van genen tot de variatie van een
bepaald kenmerk. Zo worden sommige individuen eerder ziek dan anderen door hun
genetische achtergrond. Ons DNA bestaat uit een volgorde van eiwitten op twee
strengen die met elkaar verbonden zijn. In elke cel hebben we >3 miljard van deze
bouwstenen.
,Humaan Genoom Project
In 1991 werd het grootste biologische project opgezet. De doelstelling van dit project
is het achterhalen van de DNA-sequentie van de 3 miljard baden in het humane
genoom. In 1985 kwam het eerste voorstel, maar hier werd veel over gediscussieerd
over de ethische aspecten. Na 15 jaar, met een budget van 200 miljoen USD/jaar
ging het project van start. 2% van het genoom bevat coderend sequentie. Een mens
heeft ongeveer 20.000 genen in erfelijk materiaal. De ontdekte data werd
vrijgegeven in toegankelijke databanken. Er werden methoden ontwikkeld voor de
analyse van de data en er werd gewerkt aan de ethische-, wettelijke- en
sociologische aspecten.
Het project is versneld voltooid in 2003, door technische vooruitgang en door de
competitie van bedrijven, zoals Celera Genomics. CG werd opgericht in 1998 en had
2 jaar om het menselijke genoom te sequensen. Ze verkochten de toegang tot de
databases, waardoor het voor onderzoekers niet mogelijk was om de data in te
kijken, maar belangrijkste farmaceutische firma’s konden dit wel. CG heeft de
borstkanker sequentie in de genen ontdekt.
De eerste kladversie van het HGP is beschikbaar rond 2000. In 2001 is dit
gepubliceerd in Nature en in Science. Een voorbeeld van een genetische mutatie is
de MAOA-mutatie. Hierbij hebben 8 mannen in een familie abnormaal gedrag,
intense agressie en geringe intelligentie. Op basis van het patroon kon er opgemaakt
worden dat er een puntmutatie aanwezig was in het structurele gen voor Monoamine
Oxidase A.
Diergeneeskunde
Door comparatieve genetica is er een grote impact. Er is maar 1% van de taken van
de mens en de chimpansee verschillend. Er zijn 17% van de gecodeerde eiwitten
identiek en 83% zijn er 1 of enkele verschillen. Zo is het FOXP2-gen ontwikkelt bij de
mens de taalontwikkeling. Dit gen is zo goed als identiek bij veel soorten, alleen is
deze afwijkend bij de mens en de Neanderthalers.
Een ander aspect zijn de olfactorische receptoren. Dit zijn receptoren die belangrijk
zijn voor het reukorgaan. Door de evolutie zijn de receptoren met >100 genen familie
met elkaar geworden. Dit kan ook omgekeerd zijn, namelijk pseudonisatie. Hierbij is
het gen nog wel aanwezig, maar het is een niet-functionerend eiwit en verliest het
zijn functie (mutatie). Primaten hebben 4x meer olfactorische receptoren dan de
mens. Er is 5% genoom gemeenschappelijk tussen de mens, muis en hond. Hiervan
is 1-2% coderend. De hond gedomesticeerd rond de 15.000 jaar geleden. Veel
ziektegenen zijn identiek aan die bij de mens en wordt bijgehouden in het OMONIA,
het Online Mendelian in Animals. Deze informatie is belangrijk voor biologische
inzichten en het begrijpen van genoom evolutie.
, Interactie erfelijke- en omgevingsfactoren
Genotype is de genetische achtergrond van een organisme. De twee chromosomen
zorgen voor variaties. Het fenotype komt tot uiterlijk. Bij het voortplanten zal een
individu de genen in de populatie voortbrengen. Echter kan dit ook met erfelijke
ziekten gebeuren. Een voorbeeld hiervan is sikkelcelanemie. Hierbij zijn de rode
bloedcellen afwijkend, waardoor de patiënt minder goed zuurstof kan vervoeren en
zal overlijden. Na verloop van generaties zal door negatieve selectie deze ziekte
minder vaak voorkomen en uiteindelijk uitsterven. Echter, in bepaalde regio’s van
Afrika is de ziekte in hoge frequenties aanwezig. Dit komt door een factor die hier
rechtstreeks mee verbonden is, namelijk de dodelijke ziekte Malaria. Malaria wordt
veroorzaakt door een parasiet. Het heterozygoot gen van malaria heeft echter een
positief effect op de sikkelcelanemie, het homozygoten sterven aan sikkelcelanemie.
Dit maakt het een positieve selectie om zo sikkelcelanemie te laten overleven.
H2: De wetten van Mendel
Gregor Mendel (1822 - 1884) was een monnik in Tsjechië, die zich bezighield met
genetica en zich heeft gebogen over kruisingsexperimenten met tuinerwten (Pisum
sativum). Hierbij werd er gekeken naar stabiele kenmerken. Hierdoor kunnen er
geen spontane veranderingen plaatsvinden. Bij een erwtplant kan naast
zelfbestuiving ook kruisbestuiving plaatsvinden, wat inhoudt dat de pollen van de
ene plant in de andere plant ingebracht worden. De hybride platen blijven
vruchtbaar. In 1902 konden Bateson en Cuenot bewijzen dat de wetten van Mendel
ook geldig zijn bij dieren.
Eerste wet van Mendel (Segregatie Wet of splitsingswet): Alleen splitsen en
segregeren willekeurig.
Tweede wet van Mendel (wet van onafhankelijke segregatie): Paren van alle
segregeren onafhankelijk.
Bij een kruising wordt er gekeken of het kenmerk dominant of recessief is. Zo kan er
bij erwtenplanten geconcludeerd worden dat de grootte en de paarse bloemen
dominante genen zijn over de kleine planten en witte bloemen. Er zijn verschillende
vormen van een factor aanwezig zijn, dit noemt men allelen.
Monohybride kruising
Monohybride kruisingen betreffen 1 kenmerk, door 1 allelenpaar. Door te starten met
kweken met 2 homozygote planten zal er door de zelfbestuiving bij de F2
verschillende genotypische variaties ontstaan. Echter zullen dominante kenmerken
fenotypisch zichtbaar zijn. Bij zelfbestuiving levert dit bij de F1 de verhouding 3:1 op,
met een Punnett vierkant. Je kunt er echter niet per se vanuit gaan dat de P-
generatie volledig homozygoot is, aangezien het dier met een dominant allel ook
heterozygoot kan zijn en hierdoor het recessieve kenmerk verbergt. Hierom wordt er
vaak gebruikgemaakt van een testkruising. Hierbij wordt er gekruist met twee
H1: Historiek en impact van de genetica
Rond 8000 v.Chr. zijn de eerste genetische experimenten uitgevoerd. Door, zonder
enige kennis, planten en dieren selectief te gaan kweken, lukte het men om
huisdieren te creëren. Hierdoor kon een secundaire populatie gevormd worden. In
800 v.Chr was er bij de Assyriërs al sprake van modificeren. Zij verspreidden
stuifmeel om groot-producerende dadelplanten te kweken.
In 500-300 v.Chr. werd door Griekse filosofen de eerste hypothese bedacht, de
pangenesis. Dit houdt in dat alle delen van een organismen bijdrage leveren in de
voortplantingscellen. Pangenen zijn partikels die van de weefsels via het bloed naar
de voortplantingscellen worden getransporteerd. In 1694 werd de performance-
theorie bedacht, ofwel homunculus. Hierbij zal in een sperma- of bevruchte eicel een
voorgevormd individu.
De 19e eeuw staat in teken van de evolutietheoriën:
- Lamarck - Kenmerken verworven tijden leven kunnen doorgegeven worden.
- Darwin (1859) - Survival of the Fittest. Er is sprake van natuurlijke selectie.
- Gregor Mendel (1865) - Overerving op basis van genetica. Pas in 1900 kreeg
hij hier erkenning voor.
Rondom de genetica waren er veel belangrijke gebeurtenissen.
- De wetten van Mendel werden gevormd in 1866.
- Het begrip ‘chromosoom’ werd door Wilhelm Roux bedacht in 1888.
- Het begrip ‘gen’ werd door Johansson bedacht in 1909.
- De ontrafeling van de DNA-structuur in 1953.
- Het ontdekken van de menselijke karyotype met 64 chromosomen in 1956.
- De beschrijving van de eerste chromosoom fouten en erfelijke afwijkingen in
1959.
Impact van de genetica
De grote evolutie van de laatste decennia over de kennis rondom de overerving
heeft een belangrijke impact gehad op verschillende aspecten van de maatschappij.
,Sociologisch vlak
Eind 19e eeuw ontstond de actieve beweging eugenetica door Francis Galton. Hier
werd gestimuleerd om door artificiële selectie voort te planten om het menselijk ras
te verbeteren. Immigranten werden gedwongen tot sterilisatie om het bloed inferieur
te houden.
Landbouw en veeteelt
Er wordt actief gekweekt met genetisch gemodificeerde organismen (GMO’s).
Daarnaast is er actief ingegrepen om een hogere resistentie te kweken.
Rechtswezen
Er is een DNA-identificatie methode geïntroduceerd.
Farmacologie
Er worden geneesmiddelen geproduceerd door recombinant DNA technologie. In de
toekomst hoopt men gepersonaliseerde medicatie te creëren. Een voorbeeld is het
inspuiten van groeihormoon bij kinderen met een groeiachterstand.
Geneeskunde
Genetische informatie van individu 1 kan anders reageren op bestanddelen van
medicatie dan van individu 2. Hierdoor kunnen afwijkingen implicaties hebben op alle
specialisaties van de geneeskunde.
Victor McKusick, 1921-2008, begon met het aanleggen van een cataloog (1966).
Hierin stond een overzicht van erfelijke aandoeningen en ziektebeelden. Tot 1994
zijn er 11 edities gemaakt met ruim 6.000 verschillende entries. Het totaal aantal
entries is nu 26.764 . Hierbij wordt er gekeken naar autosomale (X-/Y-gebonden) en
de mitochondriële chromosomen. Deze cataloog is te vinden in de OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man).
Er zijn veel ziektebeelden die afhankelijk zijn van zowel genetica als de
omgevingsfactoren. Er kan een schatting gedaan worden hoe belangrijk de genetica
is, aan de hand van tweelingstudies. Hierdoor kunnen omgevingsfactoren
uitgesloten worden. Bij deze studies wordt er gekeken naar de concordantie, ofwel
het percentage dat een van de twee ziek is. Dit ligt hoger bij monozygote tweelingen
dan bij dizygote tweelingen.
De heritabiliteit is een maat voor de bijdrage van genen tot de variatie van een
bepaald kenmerk. Zo worden sommige individuen eerder ziek dan anderen door hun
genetische achtergrond. Ons DNA bestaat uit een volgorde van eiwitten op twee
strengen die met elkaar verbonden zijn. In elke cel hebben we >3 miljard van deze
bouwstenen.
,Humaan Genoom Project
In 1991 werd het grootste biologische project opgezet. De doelstelling van dit project
is het achterhalen van de DNA-sequentie van de 3 miljard baden in het humane
genoom. In 1985 kwam het eerste voorstel, maar hier werd veel over gediscussieerd
over de ethische aspecten. Na 15 jaar, met een budget van 200 miljoen USD/jaar
ging het project van start. 2% van het genoom bevat coderend sequentie. Een mens
heeft ongeveer 20.000 genen in erfelijk materiaal. De ontdekte data werd
vrijgegeven in toegankelijke databanken. Er werden methoden ontwikkeld voor de
analyse van de data en er werd gewerkt aan de ethische-, wettelijke- en
sociologische aspecten.
Het project is versneld voltooid in 2003, door technische vooruitgang en door de
competitie van bedrijven, zoals Celera Genomics. CG werd opgericht in 1998 en had
2 jaar om het menselijke genoom te sequensen. Ze verkochten de toegang tot de
databases, waardoor het voor onderzoekers niet mogelijk was om de data in te
kijken, maar belangrijkste farmaceutische firma’s konden dit wel. CG heeft de
borstkanker sequentie in de genen ontdekt.
De eerste kladversie van het HGP is beschikbaar rond 2000. In 2001 is dit
gepubliceerd in Nature en in Science. Een voorbeeld van een genetische mutatie is
de MAOA-mutatie. Hierbij hebben 8 mannen in een familie abnormaal gedrag,
intense agressie en geringe intelligentie. Op basis van het patroon kon er opgemaakt
worden dat er een puntmutatie aanwezig was in het structurele gen voor Monoamine
Oxidase A.
Diergeneeskunde
Door comparatieve genetica is er een grote impact. Er is maar 1% van de taken van
de mens en de chimpansee verschillend. Er zijn 17% van de gecodeerde eiwitten
identiek en 83% zijn er 1 of enkele verschillen. Zo is het FOXP2-gen ontwikkelt bij de
mens de taalontwikkeling. Dit gen is zo goed als identiek bij veel soorten, alleen is
deze afwijkend bij de mens en de Neanderthalers.
Een ander aspect zijn de olfactorische receptoren. Dit zijn receptoren die belangrijk
zijn voor het reukorgaan. Door de evolutie zijn de receptoren met >100 genen familie
met elkaar geworden. Dit kan ook omgekeerd zijn, namelijk pseudonisatie. Hierbij is
het gen nog wel aanwezig, maar het is een niet-functionerend eiwit en verliest het
zijn functie (mutatie). Primaten hebben 4x meer olfactorische receptoren dan de
mens. Er is 5% genoom gemeenschappelijk tussen de mens, muis en hond. Hiervan
is 1-2% coderend. De hond gedomesticeerd rond de 15.000 jaar geleden. Veel
ziektegenen zijn identiek aan die bij de mens en wordt bijgehouden in het OMONIA,
het Online Mendelian in Animals. Deze informatie is belangrijk voor biologische
inzichten en het begrijpen van genoom evolutie.
, Interactie erfelijke- en omgevingsfactoren
Genotype is de genetische achtergrond van een organisme. De twee chromosomen
zorgen voor variaties. Het fenotype komt tot uiterlijk. Bij het voortplanten zal een
individu de genen in de populatie voortbrengen. Echter kan dit ook met erfelijke
ziekten gebeuren. Een voorbeeld hiervan is sikkelcelanemie. Hierbij zijn de rode
bloedcellen afwijkend, waardoor de patiënt minder goed zuurstof kan vervoeren en
zal overlijden. Na verloop van generaties zal door negatieve selectie deze ziekte
minder vaak voorkomen en uiteindelijk uitsterven. Echter, in bepaalde regio’s van
Afrika is de ziekte in hoge frequenties aanwezig. Dit komt door een factor die hier
rechtstreeks mee verbonden is, namelijk de dodelijke ziekte Malaria. Malaria wordt
veroorzaakt door een parasiet. Het heterozygoot gen van malaria heeft echter een
positief effect op de sikkelcelanemie, het homozygoten sterven aan sikkelcelanemie.
Dit maakt het een positieve selectie om zo sikkelcelanemie te laten overleven.
H2: De wetten van Mendel
Gregor Mendel (1822 - 1884) was een monnik in Tsjechië, die zich bezighield met
genetica en zich heeft gebogen over kruisingsexperimenten met tuinerwten (Pisum
sativum). Hierbij werd er gekeken naar stabiele kenmerken. Hierdoor kunnen er
geen spontane veranderingen plaatsvinden. Bij een erwtplant kan naast
zelfbestuiving ook kruisbestuiving plaatsvinden, wat inhoudt dat de pollen van de
ene plant in de andere plant ingebracht worden. De hybride platen blijven
vruchtbaar. In 1902 konden Bateson en Cuenot bewijzen dat de wetten van Mendel
ook geldig zijn bij dieren.
Eerste wet van Mendel (Segregatie Wet of splitsingswet): Alleen splitsen en
segregeren willekeurig.
Tweede wet van Mendel (wet van onafhankelijke segregatie): Paren van alle
segregeren onafhankelijk.
Bij een kruising wordt er gekeken of het kenmerk dominant of recessief is. Zo kan er
bij erwtenplanten geconcludeerd worden dat de grootte en de paarse bloemen
dominante genen zijn over de kleine planten en witte bloemen. Er zijn verschillende
vormen van een factor aanwezig zijn, dit noemt men allelen.
Monohybride kruising
Monohybride kruisingen betreffen 1 kenmerk, door 1 allelenpaar. Door te starten met
kweken met 2 homozygote planten zal er door de zelfbestuiving bij de F2
verschillende genotypische variaties ontstaan. Echter zullen dominante kenmerken
fenotypisch zichtbaar zijn. Bij zelfbestuiving levert dit bij de F1 de verhouding 3:1 op,
met een Punnett vierkant. Je kunt er echter niet per se vanuit gaan dat de P-
generatie volledig homozygoot is, aangezien het dier met een dominant allel ook
heterozygoot kan zijn en hierdoor het recessieve kenmerk verbergt. Hierom wordt er
vaak gebruikgemaakt van een testkruising. Hierbij wordt er gekruist met twee
