Antibiotica
1. ANTIBIOTICA DIE INWERKEN OP NUCLEÏNEZUREN
A. Quinolonen (fluoroquinolonen)
STRUCTUUR
- Grote + groeiende groep
- Verbindingen gebaseerd op 4-quinolone-kern
- Verschillende modificaties:
o ≠ fysische, chemische, farmacokinetische, antimicrobiële eigenschappen
- Fluorgroep op positie 6
o Verhoogt activiteit tegen gram+ en gram- bacteriën
o Fluoroquinolonen
FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN
- Gunstige eigenschappen
- Uitstekende resorptie na orale inname (>70%)
- Piekserumconcentraties binnen 2u na inname
- Binding aan proteïnen is laag (13-32%)
- T1/2 lang
o 3-10u
o 1 of 2x per dag toediening (belang AUIC)
- Hoog penetratievermogen (Vd)
o Concentratie in serum + weefsels (gal, nieren, prostaat, beenderen, CSV)
voldoende hoog om MIC-waarde voor veel bacteriën te bereiken
- Excretie:
o Meestal via nieren
o Soms via gal met reabsorptie via darm
- In moedermelk aangetroffen
- Concentratie-afhankelijk AB
WERKINGSMECHANISME
- Inhibitie enzymen die niet dezelfde vorm hebben als zoogdieren
o DNA-topoisomerase II (DNA-gyrase)
o DNA- topoisomerase IV
→ Essentiële bacteriële enzymen
- DNA-gyrase:
o Katalyseert supercoiling reactie van covalent gesloten circulair DNA
o Gecoördineerd proces van knippen-passeren-ligeren
→ Gerelaxeerde DNA-molecule die spontaan negatieve supercoiling
aanneemt
o Reactie in 4 stappen
▪ Binding gyrase aan DNA → stabilisatie positieve DNA-lus
▪ Knippen DNA thv lus met 4-basenpaar overstekende sequentie
▪ Intact DNA-segment gaat door geopende DNA
• Richting lus omgedraaid van R → L draaiend
▪ Hersluiting DNA-streng
, o Doelwit
▪ Covalent gebonden gyrase-DNA intermediair
• Quinolonen stabiliseren dit splitsingscomplex
• Blokkade voor DNA- en RNA-polymerasen
- DNA-topoisomerase IV
o Loskoppelen van verbonden dochterchromosomen na DNA-replicatie
- Snel bactericide bij concentraties dichtbij MIC
o Niet door blokkeren van DNA-gyrase of DNA-topoisomerase
o Wel omdat opengebleven DNA-ketens productie van endonuclease induceren
o Deze gaan strengen afbreken
o SOS respons
- OPM: als men vooraf de proteïnesynthese blokkeert door bacteriostatische middelen
(bv. chlooramfenicol) dan vermindert het bactericide effect zeer sterk door gebrek
aan endonucleaseproductie
- Voor ≠ bacteriën en voor ≠ quinolonen is 1e doelmolecule ofwel gyrase ofwel
topoisomerase IV
o Verschil in respons voor quinolonen van ≠ bacteriën
WERKINGSSPECTRUM (ANTIMICROBIEEL SPECTRUM)
- 1e generatie (Nalidixinezuur)
o Oudste quinolonen
o Enkel actief tegen Enterobacteriaceae
o Urinaire infecties
o Niet meer gebruikt
e
- 2 generatie (Fluoroquinolonen)
o Ingebouwde fluorgroep
o Norfloxacine, Ciprofloxacine, Ofloxacine
o 20-100x actiever
o Breedspectrum activiteit tegen reeks van klinisch belangrijke pathogenen
o Algemeen gebruik
- Nieuwste generatie
o Levofloxacine, moxifloxacine, Gemifloxacine
o Zelfde spectrum als 2e generatie
▪ Streptokokken, stafylokokken
o Duidelijke toename activiteit tegen gram+ (stafylokokken, streptokokken)
RESISTENTIEMECHANISMEN
- Chromosomale puntmutatie
o Synthese gewijzigd DNA-gyrase of -topoisomerase
- Activatie effluxpomen
o Transport terug naar buiten voor ze kunnen binden aan doelwitenzym
- Plasmide gemedieerd
o Heel zeldzaam
- Kruisresistentie tussen ≠ quinolonen
o Snel tov. oude AB (nalidixinezuur), minder snel tov nieuwe AB
, TOXICITEIT EN NEVENEFFECTEN
- Vergelijkbaar met andere breedspectrum AB
- GI:
o Misselijkheid, diaree
o Frequent
- Nuerotoxisch
o Duizeligheid, slapeloosheid
o Minder frequent
- Huidreacties
o Roodheid, jeuk
o Minder frequent
- Beschadiging kraakbeen
o Niet geven aan kinderen + zwangeren
- Bepaalde quinolonen uit generatie 2/3 hebben zware neveneffecten
o Niet meer (of zéér uitzonderlijk)
o Hepatotoxiciteit, hartritmestoornissen, fotosensibilisatie
o Achillespeestendinitis/ruptuur
KLINISCH GEBRUIK
- 1e generatie:
o Urinaire infecties
o Nu nog zelden
- 2 - 3e generatie
e
o Veel soorten infecties
▪ Lokale & systemische infecties
• Respiratoir, intestinaal, urineweg, huid- en wekedelen,
mengitis, encefalitis, osteomyelitis, arthritis
▪ Diepliggende infecties
• Prostatitis
▪ Intracellulaire pathogenen
• Chalmydia, Mycoplasmata
o Ambulante + gehospitaliseerde patiënten
- Niet aan kinderen + zwangeren!
2. ANTIBIOTICA DIE EIWITSYNTHESE STOREN
A. Aminoglycosiden en aminocyclitols (groep van 30S-inhibitoren)
STRUCTUUR
- 2-4 subeenheden (aminosuikers)
- Verbonden door glycoside bindingen
- Polaire kationen
o Verklaart farmacokinetische eigenschappen
- Oorsprong
o Micromonospora spp.
▪ Gentamicine, Netilmicine
o Streptomyces spp.
1. ANTIBIOTICA DIE INWERKEN OP NUCLEÏNEZUREN
A. Quinolonen (fluoroquinolonen)
STRUCTUUR
- Grote + groeiende groep
- Verbindingen gebaseerd op 4-quinolone-kern
- Verschillende modificaties:
o ≠ fysische, chemische, farmacokinetische, antimicrobiële eigenschappen
- Fluorgroep op positie 6
o Verhoogt activiteit tegen gram+ en gram- bacteriën
o Fluoroquinolonen
FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN
- Gunstige eigenschappen
- Uitstekende resorptie na orale inname (>70%)
- Piekserumconcentraties binnen 2u na inname
- Binding aan proteïnen is laag (13-32%)
- T1/2 lang
o 3-10u
o 1 of 2x per dag toediening (belang AUIC)
- Hoog penetratievermogen (Vd)
o Concentratie in serum + weefsels (gal, nieren, prostaat, beenderen, CSV)
voldoende hoog om MIC-waarde voor veel bacteriën te bereiken
- Excretie:
o Meestal via nieren
o Soms via gal met reabsorptie via darm
- In moedermelk aangetroffen
- Concentratie-afhankelijk AB
WERKINGSMECHANISME
- Inhibitie enzymen die niet dezelfde vorm hebben als zoogdieren
o DNA-topoisomerase II (DNA-gyrase)
o DNA- topoisomerase IV
→ Essentiële bacteriële enzymen
- DNA-gyrase:
o Katalyseert supercoiling reactie van covalent gesloten circulair DNA
o Gecoördineerd proces van knippen-passeren-ligeren
→ Gerelaxeerde DNA-molecule die spontaan negatieve supercoiling
aanneemt
o Reactie in 4 stappen
▪ Binding gyrase aan DNA → stabilisatie positieve DNA-lus
▪ Knippen DNA thv lus met 4-basenpaar overstekende sequentie
▪ Intact DNA-segment gaat door geopende DNA
• Richting lus omgedraaid van R → L draaiend
▪ Hersluiting DNA-streng
, o Doelwit
▪ Covalent gebonden gyrase-DNA intermediair
• Quinolonen stabiliseren dit splitsingscomplex
• Blokkade voor DNA- en RNA-polymerasen
- DNA-topoisomerase IV
o Loskoppelen van verbonden dochterchromosomen na DNA-replicatie
- Snel bactericide bij concentraties dichtbij MIC
o Niet door blokkeren van DNA-gyrase of DNA-topoisomerase
o Wel omdat opengebleven DNA-ketens productie van endonuclease induceren
o Deze gaan strengen afbreken
o SOS respons
- OPM: als men vooraf de proteïnesynthese blokkeert door bacteriostatische middelen
(bv. chlooramfenicol) dan vermindert het bactericide effect zeer sterk door gebrek
aan endonucleaseproductie
- Voor ≠ bacteriën en voor ≠ quinolonen is 1e doelmolecule ofwel gyrase ofwel
topoisomerase IV
o Verschil in respons voor quinolonen van ≠ bacteriën
WERKINGSSPECTRUM (ANTIMICROBIEEL SPECTRUM)
- 1e generatie (Nalidixinezuur)
o Oudste quinolonen
o Enkel actief tegen Enterobacteriaceae
o Urinaire infecties
o Niet meer gebruikt
e
- 2 generatie (Fluoroquinolonen)
o Ingebouwde fluorgroep
o Norfloxacine, Ciprofloxacine, Ofloxacine
o 20-100x actiever
o Breedspectrum activiteit tegen reeks van klinisch belangrijke pathogenen
o Algemeen gebruik
- Nieuwste generatie
o Levofloxacine, moxifloxacine, Gemifloxacine
o Zelfde spectrum als 2e generatie
▪ Streptokokken, stafylokokken
o Duidelijke toename activiteit tegen gram+ (stafylokokken, streptokokken)
RESISTENTIEMECHANISMEN
- Chromosomale puntmutatie
o Synthese gewijzigd DNA-gyrase of -topoisomerase
- Activatie effluxpomen
o Transport terug naar buiten voor ze kunnen binden aan doelwitenzym
- Plasmide gemedieerd
o Heel zeldzaam
- Kruisresistentie tussen ≠ quinolonen
o Snel tov. oude AB (nalidixinezuur), minder snel tov nieuwe AB
, TOXICITEIT EN NEVENEFFECTEN
- Vergelijkbaar met andere breedspectrum AB
- GI:
o Misselijkheid, diaree
o Frequent
- Nuerotoxisch
o Duizeligheid, slapeloosheid
o Minder frequent
- Huidreacties
o Roodheid, jeuk
o Minder frequent
- Beschadiging kraakbeen
o Niet geven aan kinderen + zwangeren
- Bepaalde quinolonen uit generatie 2/3 hebben zware neveneffecten
o Niet meer (of zéér uitzonderlijk)
o Hepatotoxiciteit, hartritmestoornissen, fotosensibilisatie
o Achillespeestendinitis/ruptuur
KLINISCH GEBRUIK
- 1e generatie:
o Urinaire infecties
o Nu nog zelden
- 2 - 3e generatie
e
o Veel soorten infecties
▪ Lokale & systemische infecties
• Respiratoir, intestinaal, urineweg, huid- en wekedelen,
mengitis, encefalitis, osteomyelitis, arthritis
▪ Diepliggende infecties
• Prostatitis
▪ Intracellulaire pathogenen
• Chalmydia, Mycoplasmata
o Ambulante + gehospitaliseerde patiënten
- Niet aan kinderen + zwangeren!
2. ANTIBIOTICA DIE EIWITSYNTHESE STOREN
A. Aminoglycosiden en aminocyclitols (groep van 30S-inhibitoren)
STRUCTUUR
- 2-4 subeenheden (aminosuikers)
- Verbonden door glycoside bindingen
- Polaire kationen
o Verklaart farmacokinetische eigenschappen
- Oorsprong
o Micromonospora spp.
▪ Gentamicine, Netilmicine
o Streptomyces spp.
