Samenvatting - Farmacologie

INLEIDENDE FARMACOLOGISCHE
CONCEPTEN EN BEGRIPPEN
hoofdlijnen theorie partim I:

hfdstk 1 – farmacodynamiek

hfdstk 2 – farmacokinetiek

hfdstk 3 – farmacokinetische analyse en modellen

hfdstk 4 – herhaalde toediening

hfdstk 5 – individuele variatie in geneesmiddelrespons


- 15 steekkaarten -

,Definities en begrippen
FARMACODYNAMIEK (PD): effectgrootte veranderend met [farmacon]weefsel

-> sigmoïdaal effect-log[farmacon]weefsel verband

FARMACOKINETIEK (PK): [farmacon]weefsel veranderend met tijd

-> t0: tijdstip toediening farmacondosis

-> initieel snelle stijging tot maximum, vervolgens trage daling

-> vorm ~ dosis/toedieningswijze/excretiewijze…

PK/PD-MODELLING: effectgrootte veranderend met tijd

CLASSIFICATIE FARMACA…

…VOLGENS MOLECUULGROOTTE:
-omab -> muis mAL
- SMALL MOLECULES
-ximab -> chimeer mAL (vb.: mens + muis)
- BIOLOGICALS -> hormonen en antilichamen -zumab -> gehumaniseerd mAL

…VOLGENS AANGRIJPINGSPUNT… -umab -> humaan mAL

…SPECIFIEK => interactie met targetreceptor

-> chemische selectiviteit (sleutel-slot interacties < complementaire conformaties farmacon en target)

-> biologische selectiviteit (target aanwezigheid in specifieke weefsels)

(+) effect bij lage dosering => neveneffecten beperkt

…NIET-SPECIFIEK => wijziging fysicochemische eigenschap

(-) effect vereist hoge dosering => veel neveneffecten

CLASSIFICATIE TARGETRECEPTOREN (=> steeds ligand-gated!!)

- IONOTROOP -> ionenkanaal

=> membraanhyper-/-depolarisatie (effect in ms => neuronen!!)

- METABOTROOP/GPCR/7TM => (conformatiewijziging) activatie G-proteïne en 2nd messenger cascade (effect in s)

- (TYROSINE)KINASE -> MAPK (mitogen-activated protein kinase)/JAK (Janus kinase)/PI3K (fosfoïnositide 3

kinase)/filgotinib

=> fosforylatie anti-inflammatoire/-tumorale TF

=> modulatie gentranscriptie

=> modulatie eiwitsynthese en anti-inflammatoire/-tumorale cascade (effect in u)

- NUCLEAIR -> GR (glucocorticoïde receptor)

-> glucocorticoïden (cholesterolderivaten) diffunderen transmembranair en complexeren

=> (binding GRE/TFRE-respons elementen) modulatie gentranscriptie (effect in u)

,Belangrijke GPCR 2nd messenger cascades
Gq => activatie PLC (fosfolipase C)

=> klieving PIP2 (fosfolipide/fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat)

=> DAG (diaglycerol)

=> IP3 (inositol trifosfaat)

=> activatie IP3R SR (sarcoplasmatisch reticulum)

=> Ca2+-stroom naar cytoplasma

=> (depolarisatie) activatie L-type VGCCs (voltage gated calcium channels)

=> Ca2+-CaM (calmoduline) complexering

=> (GSC/gladde spiercel) activatie MLCK (myosine light chain kinase)

=> fosforylatie/activatie myosinefilamenten => contractie

=> (cardiomyocyt) binding TnC met conformatiewijziging troponinecomplex/

verplaatsing tropomyosine

=> actine-myosine cross-bridging => contractie




Gs => stimulatie AC/ATP-cAMP omzetting

=> activatie PKA (proteïne kinase A)

=> (GSC/gladde spiercel) fosforylatie/inhibitie MLCK (=> inhibitie contractie)

=> (cardiomyocyt) fosforylatie/sensitisatie L-type VGCCs (en RyRs/TnC)

-> verlaging treshold depolarisatie (en Ca2+-binding) voor opening

=> Ca2+-stroom naar cytoplasma

=> activatie Ca2+-gated RyR (Ryanodine receptor) SR

=> (binding TnC) conformatiewijziging troponinecomplex/verplaatsing tropomyosine

=> actine-myosine cross-bridging => contractie

Gi => inhibitie AC (adenylyl cyclase)/ATP-cAMP omzetting (=> inverse effecten Gs)

, Receptorinteracties (1/2)
REVERSIBELE AGONISTISCHE RECEPTORINTERACTIE:

A = agonist; R = receptor; AR = agonist-receptor complex; AR* = geactiveerd agonist-receptor complex

-> (1ste evenwichtsreactie) BEZETTING

k+1 = associatiesnelheidsconstante; k-1 = dissociatiesnelheidsconstante

𝑁𝑁𝐴𝐴 𝑿𝑿𝑨𝑨
-> bezettingsgraad 𝑷𝑷𝑨𝑨 = = (∈ [0,1]; Hill-Langmuir functie)
𝑁𝑁𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑿𝑿𝑨𝑨 +𝑲𝑲𝑨𝑨


NA/tot = # agonist-gebonden/totaal # receptoren; XA = [agonist]

~ AFFINITEIT agonist voor receptor

𝑘𝑘−1 1
-> (kwantificatie) dissociatieconstante 𝐾𝐾𝐴𝐴 = ([agonist] met 𝑃𝑃𝐴𝐴 = )
𝑘𝑘+1 2


-> (2de evenwichtsreactie) ACTIVATIE

𝛽𝛽 = activatieconstante; 𝛼𝛼 = inactivatieconstante

~ EFFECTIVITEIT agonist voor receptoractivatie

-> (kwantificatie) effect agonist 𝐸𝐸 = 𝑓𝑓. 𝑁𝑁𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 . 𝜀𝜀. 𝑃𝑃𝐴𝐴

-> Emax = maximaal effect agonist

-> 𝜀𝜀 = intrinsieke activiteit (∝ Emax):

- (Emax ≈ 100% weefseleffectiviteit) volle agonist

- (Emax = ]0,100[% weefseleffectiviteit) partiële agonist

- (Emax ≈ 0% weefseleffectiviteit) antagonist

- (Emax < 0% weefseleffectiviteit) inverse agonist (inhibitie basale activiteit)

-> f = functionele koppeling:

- optimaal/lineair -> 𝐸𝐸 ∝ 𝑃𝑃𝐴𝐴 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 ∝ 𝐾𝐾𝐴𝐴 (vooral theoretisch)

- superoptimaal -> 𝐸𝐸 = 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 voor 𝑃𝑃𝐴𝐴 < 1 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 < 𝐾𝐾𝐴𝐴 (=> receptorreserve)

- suboptimaal -> 𝐸𝐸 < 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 voor 𝑃𝑃𝐴𝐴 = 1 => 𝐸𝐸𝐶𝐶50 > 𝐾𝐾𝐴𝐴

-> maten POTENTIE:

- 𝐸𝐸𝐶𝐶50 -> [agonist] voor 𝐸𝐸 = 50% 𝐸𝐸𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚

- 𝑝𝑝𝑝𝑝2 = −𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝐶𝐶50 (>0) (vb.: 𝑝𝑝𝑝𝑝2 = 6 ⇔ 𝐸𝐸𝐶𝐶50 = 1 µ𝑀𝑀)