Medicinale Chemie
DEEL 1
1. NUCLEÏNEZUREN ALS DOELWIT VOOR GENEESMIDDELEN
A) Structuur nucleïnezuren
Toepassing: DNA replicatie & synthese enzymen verstoren → anti-tumoraal + antibiotica (selectief)
Nadelen: niet selectief (alle snel delende cellen getroffen) & resistentie → opl: therapietrouw +
Dee
combinatietherapie
B) Producten die inwerken op DNA
DNA intercalatie
= platte moleculen die binden in de mineure of majeure groeve van DNA (tussen basenparen) en zo
de lokale structuur van DNA veranderen (nu wordt het niet meer herkend door enzymen: topo en
polymerasen)
= geen sequentie herkenning, kunnen wel discrimineren tussen purine-pyrimidine voor meest
energetisch gunstige situatie
1. Anthracyclines:
o Antitumoraal, alkylerend, inhibitie topo1, vorming hydroxylradicalen
o Nadeel: cardiotoxiciteit
o 2 vormen: adriamycine & daunomycine
o Epimeren: idarubicine & epirubicine
o Werking: deel dat intercaleert in majeure groeve, aminoglycoside dat interacties
aangaat in mineure groeve
o Plaats: d(CpGpTpApCpG) tussen terminale CpG sequenties
2. Actinomycines
o Molecule: dactinomycine
o Werking: chromofoor dat intercaleert, hangt via H-bruggen vast aan 2x cyclisch
lactonen die VDW-interacties aangaan in mineure groeve
o Antitumoraal (embryonaal carcinosarcoma): inhibeert elongatie van rRNA tijdens
transcriptie + inhibitie topo 1, 2, RNA polymerase
o Plaats: GpC sequenties
1
, 3. Synthetische verbindingen
o Molculen: amsacrine, mitoxantrone, ellipticine
o Indicaties: leukemie, borstkanker, nt meer gebruikt
o Werking: deel interacaleert, deel gaat interacties aan in mineure groeve
DNA binding & doorbraak
Deze verbindingen maken vrije radicalen (OH-) die DNA kunnen doorbreken. Een minimale
hoeveelheid radicalen (superoxideradicaal O2-) is nodig voor de werking van de cel. Een overmaat of
aanwezigheid van Cu/Fe kan dit schade aanrichten.
Normaal: R-X -. + O2 → R-X + O2 -. O2 uit onze cel is een e- acceptor, superoxide vormt
2 O2 -. + 2 H+ → H2O2 + O2 superoxide w enzymatisch geïnactiveerd
2 H2O2 → 2 H2O + O waterstofperoxide wordt enzymatisch verwijderd
H2O2 + 2 GSH → G-S-S-G + 2 H2O
Met Cu/Fe: O2 -. + Fe3+ → Fe2+ + O2 Een zeer reactief hydroxylradicaal reageert met
H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + .OH + OH thyminebasen & adeninebasen. Leidt tot celdood
O2 -. + H2O2 → O2 + .OH + OH
1. Anthracycline
o 3 functies: intercaleren, chinonfunctie, ketendoorbaak inhibitie topo
o Werking: chinonfunctie wordt gereduceerd met vorming van vrije radicalen die de
DNA keten doorbreken, Fe als katalysator
o Nadeel: cardiotoxiciteit door chinon redoxsysteem → radicalen beschadigen
membraanlipiden → opl: radicaal scavrngers vb. Vit E (neutraliseert radicaal)
2. Bleomycine
o Ketendoorbraak door vorming van OH- radicalen + O2 moet aanwezig zijn!!
o Actieve vorm: met Fe2+ → BLM wordt geactiveerd, geeft OH-radicalen → DNA
beschadiging
BLM-FeII-O2 BLM-FeIII-O-O` • → BLM-FeIII-O-OH → BLM-Fe =O + •OH
Peroxide kan zelf ook al beschadigen
o Stabiele vorm: met Cu2+: transport & distributie, ontstaat in bloed, gn hydrolyse
o Werking: p15
3. nitroverbindingen
o indicatie: bacteriële infecties
2
, o Selectiviteit: afh van zijgroep die redoxpotentiaal bepaalt → redoxpot > O2: NO2 zal
altijd in geoxideerde vorm voorkomen (redoxpot < -0,35= anaëroob milieu)
o werking:
1) worden gereduceerd en zo worden superoxideradicalen gevormd (later OH)
R-NO2 + 1 e- → R-NO2 -. + O2 → R-NO2 + O2 -. → HO.
2) geven rechtstreekste DNA beschadiging na reductie van R-NO2
5-nitro imidazolen 5-nitro furanen
- protozoa infecties: vaginitis, darminfectie… - anaërobe infecties, G(+) en G(-)
- nitro: activiteit (vorming radicale) - urineweginfectie
- imidazool: selectiviteit (enkel anaëroob)
DNA alkylerende verbindingen
Deze verbindingen hebben (of verwerven) een + centrum waarop -DNA (e- rijke plaatsen) aanvalt en
zo gealkyleerd wordt. Het overmatig alkyleren van DNA doet DNA-herstelmachinsmen op hol slaan
en zo hebben deze verbindingen een antitumoraal effect. Bifunctionele alkylerende verbindingen zijn
het meest actief/lethaal en kunnen 2x alkyleren binnen eenzelfde keten of tussen 2 keten (cross-
linking).
Direct alkylerend
2- - Werking: -N doet nucleofiele aanval op +C, Cl als LG, -DNA valt aan op +N= alkylering
Haloalkylaminen/
N-mosterds
- Eigenschappen R- groep beïnvloeden activiteit: aryl < alkyl, polaire groep voor
wateroplosbaarheid,
Vb. R= L-fenylalaine (melfalan): multiple myeloma
Vb. R= steroïde structuur: gemetestaseerd prostaatcarcinoom
Ethyleenimines - werking: N bevat substituent die e- aantrekt, hierop valt DNA aan= alkylering
3
, Methaansulfonaten - molecule: Busulfan
- werking: sulfaat is een e- zuiger en maakt methyleengroep +, hierop valt -
DNA aan= alkylering
Aryltriazinen - molecule: dacarbazine -> maligne melanomas
- werking: p+ opname, resonantie tot N+, hierop valt DNA aan= alkylering
Na bio-activatie
Inactief in gewone toestand, actief na biotransformatie in vivo. Daarna heeft het DNA alkylerende
werking.
Bio-reductie: chinon wordt gereduceerd tot hydrochinon (door NADPH)
Antracyline - werking: alkylerend na reductie van chinon
4
DEEL 1
1. NUCLEÏNEZUREN ALS DOELWIT VOOR GENEESMIDDELEN
A) Structuur nucleïnezuren
Toepassing: DNA replicatie & synthese enzymen verstoren → anti-tumoraal + antibiotica (selectief)
Nadelen: niet selectief (alle snel delende cellen getroffen) & resistentie → opl: therapietrouw +
Dee
combinatietherapie
B) Producten die inwerken op DNA
DNA intercalatie
= platte moleculen die binden in de mineure of majeure groeve van DNA (tussen basenparen) en zo
de lokale structuur van DNA veranderen (nu wordt het niet meer herkend door enzymen: topo en
polymerasen)
= geen sequentie herkenning, kunnen wel discrimineren tussen purine-pyrimidine voor meest
energetisch gunstige situatie
1. Anthracyclines:
o Antitumoraal, alkylerend, inhibitie topo1, vorming hydroxylradicalen
o Nadeel: cardiotoxiciteit
o 2 vormen: adriamycine & daunomycine
o Epimeren: idarubicine & epirubicine
o Werking: deel dat intercaleert in majeure groeve, aminoglycoside dat interacties
aangaat in mineure groeve
o Plaats: d(CpGpTpApCpG) tussen terminale CpG sequenties
2. Actinomycines
o Molecule: dactinomycine
o Werking: chromofoor dat intercaleert, hangt via H-bruggen vast aan 2x cyclisch
lactonen die VDW-interacties aangaan in mineure groeve
o Antitumoraal (embryonaal carcinosarcoma): inhibeert elongatie van rRNA tijdens
transcriptie + inhibitie topo 1, 2, RNA polymerase
o Plaats: GpC sequenties
1
, 3. Synthetische verbindingen
o Molculen: amsacrine, mitoxantrone, ellipticine
o Indicaties: leukemie, borstkanker, nt meer gebruikt
o Werking: deel interacaleert, deel gaat interacties aan in mineure groeve
DNA binding & doorbraak
Deze verbindingen maken vrije radicalen (OH-) die DNA kunnen doorbreken. Een minimale
hoeveelheid radicalen (superoxideradicaal O2-) is nodig voor de werking van de cel. Een overmaat of
aanwezigheid van Cu/Fe kan dit schade aanrichten.
Normaal: R-X -. + O2 → R-X + O2 -. O2 uit onze cel is een e- acceptor, superoxide vormt
2 O2 -. + 2 H+ → H2O2 + O2 superoxide w enzymatisch geïnactiveerd
2 H2O2 → 2 H2O + O waterstofperoxide wordt enzymatisch verwijderd
H2O2 + 2 GSH → G-S-S-G + 2 H2O
Met Cu/Fe: O2 -. + Fe3+ → Fe2+ + O2 Een zeer reactief hydroxylradicaal reageert met
H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + .OH + OH thyminebasen & adeninebasen. Leidt tot celdood
O2 -. + H2O2 → O2 + .OH + OH
1. Anthracycline
o 3 functies: intercaleren, chinonfunctie, ketendoorbaak inhibitie topo
o Werking: chinonfunctie wordt gereduceerd met vorming van vrije radicalen die de
DNA keten doorbreken, Fe als katalysator
o Nadeel: cardiotoxiciteit door chinon redoxsysteem → radicalen beschadigen
membraanlipiden → opl: radicaal scavrngers vb. Vit E (neutraliseert radicaal)
2. Bleomycine
o Ketendoorbraak door vorming van OH- radicalen + O2 moet aanwezig zijn!!
o Actieve vorm: met Fe2+ → BLM wordt geactiveerd, geeft OH-radicalen → DNA
beschadiging
BLM-FeII-O2 BLM-FeIII-O-O` • → BLM-FeIII-O-OH → BLM-Fe =O + •OH
Peroxide kan zelf ook al beschadigen
o Stabiele vorm: met Cu2+: transport & distributie, ontstaat in bloed, gn hydrolyse
o Werking: p15
3. nitroverbindingen
o indicatie: bacteriële infecties
2
, o Selectiviteit: afh van zijgroep die redoxpotentiaal bepaalt → redoxpot > O2: NO2 zal
altijd in geoxideerde vorm voorkomen (redoxpot < -0,35= anaëroob milieu)
o werking:
1) worden gereduceerd en zo worden superoxideradicalen gevormd (later OH)
R-NO2 + 1 e- → R-NO2 -. + O2 → R-NO2 + O2 -. → HO.
2) geven rechtstreekste DNA beschadiging na reductie van R-NO2
5-nitro imidazolen 5-nitro furanen
- protozoa infecties: vaginitis, darminfectie… - anaërobe infecties, G(+) en G(-)
- nitro: activiteit (vorming radicale) - urineweginfectie
- imidazool: selectiviteit (enkel anaëroob)
DNA alkylerende verbindingen
Deze verbindingen hebben (of verwerven) een + centrum waarop -DNA (e- rijke plaatsen) aanvalt en
zo gealkyleerd wordt. Het overmatig alkyleren van DNA doet DNA-herstelmachinsmen op hol slaan
en zo hebben deze verbindingen een antitumoraal effect. Bifunctionele alkylerende verbindingen zijn
het meest actief/lethaal en kunnen 2x alkyleren binnen eenzelfde keten of tussen 2 keten (cross-
linking).
Direct alkylerend
2- - Werking: -N doet nucleofiele aanval op +C, Cl als LG, -DNA valt aan op +N= alkylering
Haloalkylaminen/
N-mosterds
- Eigenschappen R- groep beïnvloeden activiteit: aryl < alkyl, polaire groep voor
wateroplosbaarheid,
Vb. R= L-fenylalaine (melfalan): multiple myeloma
Vb. R= steroïde structuur: gemetestaseerd prostaatcarcinoom
Ethyleenimines - werking: N bevat substituent die e- aantrekt, hierop valt DNA aan= alkylering
3
, Methaansulfonaten - molecule: Busulfan
- werking: sulfaat is een e- zuiger en maakt methyleengroep +, hierop valt -
DNA aan= alkylering
Aryltriazinen - molecule: dacarbazine -> maligne melanomas
- werking: p+ opname, resonantie tot N+, hierop valt DNA aan= alkylering
Na bio-activatie
Inactief in gewone toestand, actief na biotransformatie in vivo. Daarna heeft het DNA alkylerende
werking.
Bio-reductie: chinon wordt gereduceerd tot hydrochinon (door NADPH)
Antracyline - werking: alkylerend na reductie van chinon
4
