GESLAAGD IN EERSTE ZIT (18/20). Samenvatting algemene toxicologie

Algemene toxicologie
Inhoudsopgave
1. Inleiding 7

1.1 Definities 7
2. Toxicologische matrices & toegepaste technieken 9
2.1 Toxicologisch relevante matrices 9
2.1.1 bloed 9
2.1.2 urine 12
2.1.3 glasvocht (vitreum) 13
2.1.4 speeksel (oral fluid) 14
2.1.5 haar 15
2.1.6 Matrices afgenomen bij volledige autopsie 22
2.1.7 Alternatieve matrices 22
2.2 Testen gebruikt in toxicologisch onderzoek 23
2.2.1 (niet-gesofisticeerde) Screeningstesten 23
2.2.1.1 Spottesten/ kleurtesten 23
2.2.1.2 Dunnelaagchromatografie (TLC) 24
2.2.1.3 Enzym-immunologische testen 25
2.2.2 Bevestigende testen 31
2.2.2.1 Vloeistofchromatografie (HPLC) 31
2.2.2.2 Gaschromatografie 32
2.2.2.3 Atomaire absorptie, ICP-MS,… 33
2.3 Terminologie van toxische effecten 33
2.4 Aard van het toxisch effect – de toxicologische Mode of Action 36
2.4.1 necrose – directe destructie v cellen & weefsels 37
2.4.2 binding/inactivatie v essentiële cellulaire componenten 37
2.4.3 ontsteking 38
2.4.4 interferentie met essentiële transporteiwitten 38
2.4.5 enzym-inhibitie 39
2.4.6 interferentie met cellulaire energieproductie 40
2.4.7 letale inbouw 40
2.4.8 peroxidatie van vetten 40
2.4.9 covalente binding 41
2.4.10 receptor interactie 43
2.4.11 sensitisatie- & overgevoeligheidsreacties 43
2.4.12 immunosuppressie 44
2.4.13 neurologische onderdrukking 45
2.4.14 interferentie met neurotransmitters 45
2.4.15 neoplasie 45
2.4.16 toxiciteit op ontwikkelende foetus 50
3. Toxico(farmaco)kinetiek & -dynamiek 54
3.1 Toxico (farmaco)dynamiek 54
3.2 Toxico (farmaco)kinetiek 60
3.2.1 Absorptie 61
3.2.1.1 GM zelf 63
3.2.1.2 Patiënt / slachtoffer 64
3.2.1.3 Pathofysiologie 64



1

, 3.2.1.4 Andere GM 64
3.2.1.5 Klinische implicaties 65
3.2.2 distributie 67
3.2.2.1 Klinische implicaties 70
3.2.3 metabolisatie & eliminatie 71
3.2.3.1 Klinische implicaties 72
3.3 Biotransformatie 74
3.3.1 FASE I REACTIES (p.69 HB) 75
3.3.1.1 Oxidatie reacties 75
AROMATISCHE HYDROXYLering 76
ALIFATISCHE HYDROXYLering 76
Onverzadigde alifatische hydroxylering 76
Oxidatieve desalkylering 77
Oxidatie S & N 77
Oxidatieve deaminatie 77
78
3.3.1.2 Andere fase I oxidatieve reacties 78
Oxidatieve dehalogenering 78
FAD-bevattende mono-oxygenase (FMO) gemedieerde oxidatie 78
3.3.1.3 Andere oxidatieve enzymsystemen 79
AlcoholDehydrogenase (ADH) 79
Peroxidase (reductie v peroxiden ~oxid) 79
MAO (mono-amine oxidase) 79
3.3.1.4 Reductiereacties 80
Azo reductie 80
Aromatische nitroreductie 80
Reductieve dehalogenering 81
3.3.1.5 Hydrolyse reacties 81
3.3.1.6 Epoxide hydrolysereacties 82
3.3.2 FASE II REACTIES 83
3.3.2.1 Glucuronidatie 83
3.3.2.2 Sulfaatconjugatie 84
3.3.2.3 Glutathionconjugatie 85
3.3.2.4 Acetylering 85
3.3.2.5 Aminozuurconjugatie 86
3.3.2.6 Methylering 86
3.4 Bio-activering 87
3.4.1 PARACETAMOL (acetaminofen) 88
3.4.1.1 Risicofactoren 90
3.4.1.2 Management 91
3.4.1.3 Indicatiestelling N-acetylcysteïne 92
3.4.2 METHANOL & ETHYLEENGLYCOL 94
3.4.2.1 Methanol 94
3.4.2.2 Ethyleenglycol 96
3.4.2.3 Behandeling (antidoot) 96
3.4.2.4 Methanol & ethyleenglycol: indicaties voor antidoot 97
3.4.3 ISONIAZIDE (ISONICOTINEZUURHYDRAZIDE) 99
3.5 Belang farmacogenetica/dynamiek & GM interacties 100
3.5.1 CYP1A2 102
3.5.2 CYP2C9 104


2

, 3.5.3 CYP2C19 104
3.5.4 CYP2D6 105
3.5.4.1 Codeine case reports (codeïne biotransformatie) 106
3.5.5 CYP2E1 108
3.5.6 CYP3A4 108
3.5.7 GLUCURONIDATIE 110
3.5.8 GLUTATHION SULFOTRANSFERASES (GST) 110
3.5.9 N-ACETYLERING 110
3.5.10 METHYLERING 111
3.5.11 GM TRANSPORTERS 112
3.5.12 SEROTONINESYNDROOM 112
3.5.13 GENETISCHE POLYMORFISMEN THV RECEPTOR / TARGET 113
4. Toxicologie bij diverse klassen van geneesmiddelen 114

4.1 Bewustzijnsonderdrukkende middelen (psycholeptica) 114
4.1.1 ethanol 114
4.1.1.1 Alcoholconsumptie wereldwijd 114
4.1.1.2 Ethanol: algemene gegevens 114
4.1.1.3 Absorptie, verdeling, metabolisme, eliminatie (ADME) 114
4.1.1.4 Opsporen EtOH gebruik 117
4.1.1.5 Relevante matrices: waarin alcohol bepalen? 119
4.1.1.6 Alcoholbepaling: hoe bepalen & welke modaliteiten? (opsporen v ethanol) 119
historisch: ademtest & casier-delaunois 120
enzymatische methode 121
chromatografische methoden 121
4.1.1.7 Rationale achter de opgelegde limieten.. waarom limiet op 0,5 promille? 123
4.1.1.8 Interpretatie – formule van Widmark – terugrekeningen - .. 125
4.1.1.9 Casussen 126
4.1.1.10 Effecten & risico’s ethanol 128
4.1.1.11 Behandeling alcoholproblematiek 131
4.1.1.12 Ethanol & zwangerschap 131
4.1.1.13 Alcoholgebruik tijdens borstvoeding 132
4.1.1.14 Interacties 133
4.1.2 barbituraten 135
4.1.2.1 ADME 137
4.1.2.2 Effecten 139
4.1.2.3 Risico’s 140
4.1.2.4 Opsporen barbituraten 143
4.1.2.5 Behandeling overdosis 144
4.1.3 benzodiazepines 145
4.1.3.1 ADME 147
4.1.3.2 Effecten 150
4.1.3.3 Risico’s 151
4.1.3.4 Benzodiazepines opsporen 153
4.1.3.5 Behandeling overdosis 154
4.1.4 sedativa – hypnotica (anders dan barbituraten & benzo’s) 156
4.1.4.1 ADME 157
4.1.4.2 Effecten 157
4.1.4.3 Risico’s 157
4.1.4.4 Opsporen Z-producten 158



3

, 4.1.4.5 Overdosis 158
4.1.5 opiaten & opioïden 159
4.1.5.1 Effecten 161
4.1.5.2 Initiatieven op EU niveau 163
4.1.5.3 MORFINE 164
ADME 164
effecten 165
risico’s 165
gebruik opsporen 166
4.1.5.4 HEROÏNE 167
adme 168
effecten 169
risico’s 170
opsporen heroïnegebruik 171
behandeling overdosis & heroïneverslaafdheid 172
4.1.5.5 CODEÏNE 173
4.1.5.6 METHADON 174
ADME 175
effecten 175
risico’s 176
opsporen methadongebruik 177
4.1.5.7 BUPRENORFINE 178
ADME 178
effecten 178
risico’s 179
opsporen 180
behandeling overdosis 180
4.1.5.8 HYDROMORFONE 180
4.1.5.9 OXYCODONE 180
4.1.5.10 FENTANYL & ANALOGEN 181
adme 183
effecten 183
risico’s 183
risico’s 184
opsporen 185
4.1.5.11 PETHIDINE 188
ADME 188
risico’s 188
behandeling verslaving & overdosis 188
4.1.5.12 PIRITRAMIDE 188
4.1.5.13 TAPENTADOL 188
4.1.5.14 TRAMADOL 189
4.1.5.15 DEXTROMETHORFAN 191
4.1.5.16 LOPERAMIDE 191
4.1.6 vluchtige solventen (snuifmiddelen) 193
4.1.6.1 Kinetiek 194
4.1.6.2 Effecten 194
4.1.6.3 Risico’s 195
4.1.6.4 Opsporen solvent gebruik 196
4.1.6.5 Behandeling 197


4

,4.2 Bewustzijnsstimulerende middelen (psychoanaleptica) 198
4.2.1 cocaïne 198
4.2.1.1 Gebruik 198
4.2.1.2 ADME 200
4.2.1.3 Combinatie cocaïne – ethanol 201
4.2.1.4 Werkingsmechanisme & effecten 201
4.2.1.5 Risico’s 202
4.2.1.6 Opsporen cocaïne gebruik 203
4.2.1.7 Behandeling overdosis/ cocaïneverslaving 203
4.2.2 amfetamines & aanverwante drugs 206
4.2.2.1 Amfetamines 206
ADME 207
effect 208
risico’s 209
opsporen amfetamine gebruik 209
behandeling overdosis 210
4.2.2.2 Amfetamine aanverwante drugs 211
kinetiek (MDMA) 213
effecten 213
risico’s 215
opsporen gebruik XTC & aanverwante drugs 217
behandeling overdosis 217
4.2.3 KHAT & aanverwante drugs 218
4.2.3.1 Khat = cathinone 218
4.2.3.2 Synthetische cathinones 219
4.3 Psychodysleptica 222
4.3.1 marihuana 222
4.3.1.1 ADME 226
4.3.1.2 Effect 227
4.3.1.3 Ririco’s 229
4.3.1.4 Opsoren van gebruik van marihuana & (systemische) cannabinoïden 232
4.3.1.5 Behandeling overdosis 234
4.4 GASSEN 235
4.4.1 CO 235
4.4.1.1 Bronnen van CO 236
4.4.1.2 Limieten 238
4.4.1.3 Kinetiek 238
4.4.1.4 Mechanisme 239
4.4.1.5 Effecten & risico’s (gevolgen) 240
4.4.1.6 Aantonen CO intoxicatie 241
4.4.1.7 Besluitvorming CO intoxicatie 241
4.4.1.8 Behandeling 242
4.4.2 waterstofcyanide (HCN/CN) 242
4.4.2.1 Voorkomen/ bronnen 242
4.4.2.2 Kinetiek 245
4.4.2.3 Mechanisme & effecten 246
4.4.2.4 Klinisch beeld 246
4.4.2.5 Risico’s 246
4.4.2.6 Aantonen/ bepalen cyanide intoxicatie 247
4.4.2.7 Besluitvorming CN-intoxicatie 248


5

, 4.4.2.8 Behandeling intoxicatie 249
5. Toxidromen 251

5.1 Cholinerg syndroom 251
5.1.1 inleiding 251
5.1.2 Fysiopathologie 251
5.1.3 Symptomatologie 252
5.1.4 Diagnose 252
5.1.5 Behandeling 252
5.2 Anticholinerg syndroom 253
5.2.1 inleiding 253
5.2.2 fysiopathologie 253
5.2.3 Symptomatologie 253
5.2.4 diagnose 254
5.2.5 Behandeling 254
5.3 Serotoninesyndroom 255
5.3.1 inleiding 255
5.3.2 fysiopathologie 256
5.3.3 Symptomatologie 256
5.3.4 Diagnose 257
5.3.5 Behandeling 258




6

,1. Inleiding
1.1 Definities
Toxicologie
= wetensch gericht op studie v interactie potentieel schadelijke stoffen met levende organismen
- Einddoel: risico blootstelling aan lichaamsvreemde st vr gezondheid & milieu beperken
- Mbv experimenteel onderzoek: grenswaarden vastgesteld correlerend met dosissen/ conc die geen
schadelijke effecten kn teweegbrengen
• Spec vr elke stof
• Afh v wijze & duur blootstelling
• Afh v onderzocht organisme

Humane toxicologie
= onderzoek nr relatie dosis  werking v schadelijke stoffen bij mens + vastleggen grenswaarden
- Domeinen:
• Klinische toxicologie
 Vb in spoed hyperthermie door xtc
• Arbeidstoxicologie
 Blootstelling aan bepaalde stoffen in arbeidscontext (vb chemicaliën)
• Voedingstoxicologie
 Vb mycotoxines
• Forensische (gerechtelijke) toxicologie
 Bijdragen aan oplossen misdrijven, verdachte overlijdens,..
 Overlappen → niet altijd duidelijk te begrenzen

• Milieutoxicologie: ≠ humane toxicologie → bestudeert interactie v potentieel schadelijke stoffen
& ganse ecosyst (vissen, vogels, planten,..)

Analytische toxicologie
= Toepassing analytisch-chemische (= analytische technieken uit analytische chemie) technieken vr
kwalitatieve identificatie en/of voor kwantitatieve bepaling v voor levende organismen potentieel
schadelijke stoffen
- Onvervangbare rol bij gerechtelijke toxicologie
• Ontegensprekelijke identificatie v bepaalde chemische stof in voldoende conc aanw in bloed
slachtoffer om effect ervan (vb dood) te verklaren
• Bepaalde analytisch-toxicologische analysen binnen gerechtelijke toxicologie zo belangrijk vr
maatsch → procedures bij wet vastgelegd & verplicht procedures volgen
 = bij gerechtelijke toxicologie soms ook vast hoe bepaling moet gebeuren & hoe moet
geïnterpreteerd w
 Vb vr kwantitatieve bepaling ethanol in bloed

- Belangr rol binnen klinische toxicologie
• Therapeutic drug monitoring (TDM)
 Sluit aan bij toxicologie
 Bedoeling: GM dosering optimaliseren zodat conc effectief, zonder toxiciteit
o Bepaling GM conc & toetsen aan referentie-intervallen → wil dat GM conc binnen
referentie-interval valt (boven = toxisch, onder = onderdosering)
 Voorwaarde: moet verband zijn tss conc die bepaald is & effect




7

,  Wanneer TDM toegepast:
1. Bij GM waarbij geen verband tss dosering & conc (grote intra- of interidividuele ≠)
➢ Inter-indiv ≠ = moeilijk te voorspellen welke conc bij welke persoon
➢ Intra-indiv ≠ = vb verstoorde nierfunctie → moeilijk voorspellen welke conc GM

2. Bij GM waarbij effect niet goed meetbaar (niet goed af te lezen)
➢ vb immunosuppressivum: wil niet wachten tot rejection vooraleer bij te sturen
➢  antihypertensiva: effect wel makkelijk bepalen (bloeddruk aflezen) (wel TDM
bij antihypertensiva = voor compliance)
▪ Bij veel vd mensen waarbij antihypertensivum niet werken = omdat ze
antihypertensivum niet nemen ➔ TDM om mensen op te sporen of
mensen GM nemen)
= Compliance monitoring
➢ Tolerantie: moeilijker link leggen tss concentratie & effect → maar is
voorwaarde TDM ! (willen uit conc link kn leggen met effect)
➢ Kennen historiek v iemand niet altijd ! → tolerantie? Chronisch? Acuut? → link
conc & effect moeilijk

3. Bij GM met nauw therapeutisch-toxisch interval

 Vb: immunosuppressiva, antibiotica, anti-epileptica + ook oncologische GM,
antihypertensiva
o Vb immunosuppressiva (vb na orgaantransplantatie):
➢ Bedoeling = afstoting orgaan vermijden
➢ Te veel: immuunsyst te veel onderdrukt = te gevoelig aan infecties
➢ Te weinig: afstotingsverschijnselen + risico verlies orgaan
o Vb antibiotica:
➢ Te laag: bact niet afdoden
➢ Te hoog: toxiciteit & bijwerkingen

- Paracelcus: “the dose makes the poison”
• Elke chemische subst kan toxisch zijn & analyse ervan moet plaatsvinden in meest uiteenlopende
matrices (vb bodemmonster, bloed, urine, zeewater, weefsel,..)
• Gestandaardiseerde benadering nodig wnr identiteit v vermoedelijk gif onbekend
• Vb watervergifitiging, zout bij Sanda Dia,..

- Mathieu Orfila: vader vd moderne (gerechtelijke) toxicologie
• Betrokken in zaak ‘Marie Lafarge’ = eerste zaak waar toxicologisch bewijsmateriaal =
doorslaggevend




8

,2. Toxicologische matrices & toegepaste technieken
2.1 Toxicologisch relevante matrices
2.1.1 BLOED
- Meest relevante matrix bij toxicologische analyses
- Want (meestal) directe link tss conc GM / drug in bloed & uitgelokte farmacologische effecten
- Vormt onomstootbaar bewijsmateriaal
- Oorspronkelijke componenten & metabolieten kn aangetoond w
• Bewijs dat iemand blootgesteld aan substantie → hoofdcomponenten & metabolieten → adhv
verhouding: hoe lang geleden ingenomen
• Vb verhaaltje uit gevangenis: hoge conc → > 1 pil genomen, weinig metabolieten → recent
 Uit concentratie & verhouding metaboliet/parent = info

- Nadeel: bloedafnames vereisen aanw medisch geschoold personeel
• Nadeel omzeilen + toch meest relevante matrix verkrijgen: staalafname via vingerprik

- Klinisch toxicologisch onderzoek: veelal uitgegaan v serum of plasma (therapeutische intervallen
klassiek opgesteld in deze matrices, uitzondering: vb immunosuppressiva) → overgrote deel
bepalingen = in plasma/serum
• Plasma = bloed afgenomen op antistollingsmiddel (anticoagulans) (vb EDTA, heparine, citraat) →
stollingsfactoren nog aanw (bovenste fase)
• Serum = door bloed te laten staan, laten stollen → door stollen = stollingsfactoren gebruikt →
stollingsfactoren niet meer aanw ➔ centrifugeren: bovenstaande fase

- Klinische toxicologie:
• Toxicologie eerder ondersteunend, komt eig te laat → vb in spoed: kijkt nr/ behandelen
toxidroom (vb persoon komt knarsetandend van rave, kleine pupillen,..) ➔ wachten niet op
resultaat toxicologie

- Post-mortem (PM) toxicologie:
• Begrijpen waarom iemand overleden is, wat is letale conc v bepaald GM OF zijn ≠ GM
gecombineerd aanw die samen zorgden vr overlijden
• Vb veel benzo’s = niet letaal, maar wel + (veel) alcohol

• PM bloedonderzoek: bij voorkeur bloed afgenomen op perifere plaats (subclaviaal / femoraal)
eerder dan in centraal compartoment (thorax; cardiaal)
 = door PM redistributie
o = herverdeling na overlijden
o GM concentraties kn afwijkend zijn bij overleden persoon tov moment v overlijden
o Vb chloroquine: w opgeslagen in weefsels & na dood migreert terug nr bloed = vals
verhoogde concentraties in bloed na overlijden door PM redistributie
o Vnl bij stoffen met groot distributiepatroon & vetoplosbare st
o In die gevallen: bloed vaak gelyseerd → analyse kan enkel in volbloed

• Interpreatie PM bloed-, plasma-, serumspiegels: voorzichtigheid bij interpretatie!
  ante-mortem
 vb: afh v PM interval & component, kan PM redistributie optreden → GM spiegel kan
(transiënt) stijgen
 vb: door infestatie bacteriën / schimmels kn GM omgezet w tot metabolieten
 vb: door cellyse & resulterende vrijstelling v enzymen kan omzetting bevorderd w / kan
middel afgebroken w, zowel in vivo als ex vitro → vb bij slechte bewaring biologisch staal
o De novo vorming: vb alcohol (ethanol) aanw in darmen, maar lage conc
o Afbraak door bact
- Microsampling


9

, • = afname minieme hoeveelh (tot 10’en µL) bloed
• Mogelijk alternatief vr klassieke afname veneus bloed
• Vnl gedroogde bloedspots → via bloeddruppel v vb vingerprik op speciaal filterpapier (vb
hielprik baby)
 = Dry Blood Spot Sampling (DBS sampling)
 Tal v voordelen tov klassieke veneuze staalname
 Kan quasi alles bepalen in droog bloed → maar: niet omdat je h kan bepalen dat je h
betrouwbaar kan bepalen! → onderzoek om even betrouwbaar resultaat te krijgen als v
gewoon bloedstaal
 ↑ laatste jaren → toegenomen interesse = door grotere gevoeligheid apparatuur
 Capillair om bloed op te nemen → niet gemakkelijk vr vb ouderen enz
o Nieuwe devices: volumetrisch samplen + verhoging gebruiksgemak
 Patient-centric sampling

 Toxicologische toepassingen: vb toxicokinetiek, epidemiologie, omgevings- & forensische
toxicologie
o Toxicokinetiek: na herhaalde staalname over ≠ tijdspunten
o Epidemiologie: vb conc vit D in gezonde vrijwilligers → food questionnaire + sampling
o Omgevingstoxicologie: PFOS → blootstelling
o Forensische toxicologie: opvolgen (afwezigheid) alcoholgebruik → kan van minder dan
1 druppel bepalen of je vb chronische drinker bent
 Analyse sporenelementen, GM, drugs, omgevingscontaminanten, toxines
o Sporenelementen: vb cobalt bepalen bij prothese
o GM: TDM, home sampling
o Drugs
o Omgevingscontaminatie
o Toxines: op mens + dieren (moeilijker)
 Home-sampling: om inzicht te krijgen in concentraties in patiënten over langere periode ipv
enkel op 1 specifiek moment (vb DBS)
 ‘drug & driving’, opvolgen drugsverslaafden
o Drug & driving:
➢ Phosphatidylethanol (PEth) = alcoholmerker → opvolging ter ondersteuning v /
controle op abstinentie
➢ Alcohol drinken: chemische reactie fosfatidylcholine (uit membraan) met
ethanol → ethanol omgezet naar fosfotidyl-ethanol (PEth) (door fosfolipase D)=
merker alcohol
➢ Resultaat bevolkingsonderzoek + forensische toxicologie + toepassing micro-
sampling
➢ Tournee minerale verhaaltje → daling alcoholmerker in bloed ➔ kan daardoor
nu voorspellen wat conc alcohol in bloed zal zijn binnen bepaalde tijd
▪ vb tegengehouden in verkeer: 6 maanden abstinentie nodig → kan adhv
algoritme zien of de conc in bloed compatibel is met de abstinentie (= of
die persoon effectief niet gedronken heeft)
➢ Mogelijk door microsampling thuis (home sampling)
➢ Beslissingsniveaus PEth = 20-200 ng/mL




 Maar ook uitdagingen:


10