Blok 1: Groei en Ontwikkeling
Casus 12: Normaal voor de ene cel, abnormaal voor de andere cel
1. Wat zijn de hallmarks of cancer?
Kanker ontstaat niet zomaar; er zijn cellulaire regelsystemen die de vorming van een tumor
tegengaan en zorgen voor een normale cel-proliferatie en -homeostase. Wanneer al deze systemen
defect zijn kan er pas een kankergezwel ontstaan. Vandaar dat kankercellen een ophoping van
meerdere mutaties hebben. Deze mutaties betreffen verworven vermogens in zes fysiologische
groepen, welke samen bijdragen aan de groei van een tumor. Deze zes verworven vermogens
worden de hallmarks of cancer genoemd.
1. Verworven vermogen: zelfvoorziening in groeisignalen
Cellen delen zich niet zomaar, hiervoor zijn groeisignalen nodig. Deze kunnen de cel bereiking
via paracriene, endocriene of juxtacriene cel-communicatie. Liganden binden aan receptoren en
er signaaltransductie, waardoor de cel uiteindelijk tot proliferatie wordt aangezet. Door middel
van mutaties kunnen er verschillende onderdelen van deze processen dusdanig worden
gemuteerd, dat een constante toevoer van groeisignalen mogelijk is. Deze mutaties vinden
plaats op de proto-oncogenen van het genoom, waardoor deze veranderen in oncogenen
(genen welke coderen voor een eiwit dat ongeremde proliferatie stimuleert). Deze
Een kankercel kan zo zélf groeisignalen produceren (IGF-1). Deze groeisignalen binden aan
de receptoren op het celmembraan en er vindt autocriene communicatie plaats. De cel zet
zichzelf zo aan tot proliferatie, zonder dat het hier andere cellen voor nodig heeft. Dit is een
vorm van positieve feedback. Gen-amplificatie houdt in dat er een gen gedupliceerd is,
waardoor het eiwit waarvoor het codeert in hoge maten wordt getransleerd
(overexpressie).
, Blok 1: Groei en Ontwikkeling
Er kan ook een mutatie aanwezig zijn in de receptoren op het celmembraan. Zo kunnen de
receptortyrosinekinasen dusdanig gemuteerd zijn, dat de G-eiwitten gebonden aan deze
receptor constant actief zijn (ze kunnen niet meer overschakelen naar de GDP vorm). Een
voorbeeld hiervan is het gemuteerde Ras-eiwit, dat het Raf-enzym stimuleert om constant
proliferatie signalen af te geven. Ook kan een eiwit van signaaltransductie gemuteerd zijn.
Ten slotte schakelen kankercellen vaak over naar integrines welke cel-proliferatie bevorderen.
Doordat er meer van deze intergrines op het celmembraan aanwezig zijn, gaat de cel meer
bindingen met de extracellulaire matrix aan en wordt er meer groeisignaal afgegeven in de
cel.
2. Verworven vermogen: insensitiviteit voor anti-groeisignalen
Een ander cellulair regelsysteem om ongeremde celdeling tegen te gaan is de synthese van anti-
groeisignalen. Deze eiwitten zorgen ervoor dat cellen de verschillende checkpoints in de
celcyclus niet kunnen passeren. De genen die voor deze eiwitten coderen zijn tumor-suppressor
genen, en één van de hallmarks of cancer is dat er een mutatie aan deze genen aanwezig is,
welke de cel ongevoelig maakt voor anti-groeisignalen.
Eén van deze mutaties kan betrekking hebben op het Rb-eiwit. Retinoblastoma is een eiwit
dat gebonden is aan de E2F transcriptiefactoren, welke nodig zijn voor het aflezen van
genen die coderen voor eiwitten gebruikt bij DNA-replicatie. Doordat Rb aan deze
transcriptiefactoren gebonden is, zal de celcyclus niet verder gaan naar de S-fase.
Het cyclineD-Cdk4/Cdk6-complex in de celcyclus is in staat om Rb te fosforyleren in pRb. Het
toevoegen van een fosfaatgroep zorgt ervoor dat het Rb zijn functie niet meer uit kan
voeren en dat de transcriptiefactoren wél worden gebruikt, met als gevolg proliferatie.
Een mutatie aan het Rb-gen kan ervoor zorgen dat er defect/geen Rb in de cel aanwezig is.
Dit heeft als gevolg dat de cel constant transcriptiefactoren ter beschikking heeft, wat
ongeremde proliferatie stimuleert. Zo kan er uiteindelijk een kankergezwel ontstaan.
Casus 12: Normaal voor de ene cel, abnormaal voor de andere cel
1. Wat zijn de hallmarks of cancer?
Kanker ontstaat niet zomaar; er zijn cellulaire regelsystemen die de vorming van een tumor
tegengaan en zorgen voor een normale cel-proliferatie en -homeostase. Wanneer al deze systemen
defect zijn kan er pas een kankergezwel ontstaan. Vandaar dat kankercellen een ophoping van
meerdere mutaties hebben. Deze mutaties betreffen verworven vermogens in zes fysiologische
groepen, welke samen bijdragen aan de groei van een tumor. Deze zes verworven vermogens
worden de hallmarks of cancer genoemd.
1. Verworven vermogen: zelfvoorziening in groeisignalen
Cellen delen zich niet zomaar, hiervoor zijn groeisignalen nodig. Deze kunnen de cel bereiking
via paracriene, endocriene of juxtacriene cel-communicatie. Liganden binden aan receptoren en
er signaaltransductie, waardoor de cel uiteindelijk tot proliferatie wordt aangezet. Door middel
van mutaties kunnen er verschillende onderdelen van deze processen dusdanig worden
gemuteerd, dat een constante toevoer van groeisignalen mogelijk is. Deze mutaties vinden
plaats op de proto-oncogenen van het genoom, waardoor deze veranderen in oncogenen
(genen welke coderen voor een eiwit dat ongeremde proliferatie stimuleert). Deze
Een kankercel kan zo zélf groeisignalen produceren (IGF-1). Deze groeisignalen binden aan
de receptoren op het celmembraan en er vindt autocriene communicatie plaats. De cel zet
zichzelf zo aan tot proliferatie, zonder dat het hier andere cellen voor nodig heeft. Dit is een
vorm van positieve feedback. Gen-amplificatie houdt in dat er een gen gedupliceerd is,
waardoor het eiwit waarvoor het codeert in hoge maten wordt getransleerd
(overexpressie).
, Blok 1: Groei en Ontwikkeling
Er kan ook een mutatie aanwezig zijn in de receptoren op het celmembraan. Zo kunnen de
receptortyrosinekinasen dusdanig gemuteerd zijn, dat de G-eiwitten gebonden aan deze
receptor constant actief zijn (ze kunnen niet meer overschakelen naar de GDP vorm). Een
voorbeeld hiervan is het gemuteerde Ras-eiwit, dat het Raf-enzym stimuleert om constant
proliferatie signalen af te geven. Ook kan een eiwit van signaaltransductie gemuteerd zijn.
Ten slotte schakelen kankercellen vaak over naar integrines welke cel-proliferatie bevorderen.
Doordat er meer van deze intergrines op het celmembraan aanwezig zijn, gaat de cel meer
bindingen met de extracellulaire matrix aan en wordt er meer groeisignaal afgegeven in de
cel.
2. Verworven vermogen: insensitiviteit voor anti-groeisignalen
Een ander cellulair regelsysteem om ongeremde celdeling tegen te gaan is de synthese van anti-
groeisignalen. Deze eiwitten zorgen ervoor dat cellen de verschillende checkpoints in de
celcyclus niet kunnen passeren. De genen die voor deze eiwitten coderen zijn tumor-suppressor
genen, en één van de hallmarks of cancer is dat er een mutatie aan deze genen aanwezig is,
welke de cel ongevoelig maakt voor anti-groeisignalen.
Eén van deze mutaties kan betrekking hebben op het Rb-eiwit. Retinoblastoma is een eiwit
dat gebonden is aan de E2F transcriptiefactoren, welke nodig zijn voor het aflezen van
genen die coderen voor eiwitten gebruikt bij DNA-replicatie. Doordat Rb aan deze
transcriptiefactoren gebonden is, zal de celcyclus niet verder gaan naar de S-fase.
Het cyclineD-Cdk4/Cdk6-complex in de celcyclus is in staat om Rb te fosforyleren in pRb. Het
toevoegen van een fosfaatgroep zorgt ervoor dat het Rb zijn functie niet meer uit kan
voeren en dat de transcriptiefactoren wél worden gebruikt, met als gevolg proliferatie.
Een mutatie aan het Rb-gen kan ervoor zorgen dat er defect/geen Rb in de cel aanwezig is.
Dit heeft als gevolg dat de cel constant transcriptiefactoren ter beschikking heeft, wat
ongeremde proliferatie stimuleert. Zo kan er uiteindelijk een kankergezwel ontstaan.
