Farmacologie Prof de Hoon
Hoofdstuk 1 Absorptie:
Transport van farmaca over biologische membranen
Geneesmiddel Effect E
D
C p(t)
Als D wordt ingenomen moet er een Wat doet het geneesmiddel op het lichaam =
concentratie van D in het plasma zijn, in farmacodynamiek FD. Het effect stijgt als de
functie van de tijd = farmacokinetiek FK. concentratie toeneemt.
Eigenschappen D:
• Geneesmiddelen werken symptomatisch → QoL ↑
Vb: verkoudheid: je neemt iets voor de keelpijn
• Geneesmiddelen zijn substitueel
Vb: insuline toevoegen, diabetes niet opgelost
• AB bestrijdt bacteriën, maar de onderliggende oorzaak blijft.
Orale inname
Mond: nuchter + 240 ml H2O
Wat kan er mis gaan? Kauwen
a) Actieve stof kan toxisch zijn voor slijmvliezen en slokdarm
Vb: tetracyclines en bisfosfaten
b) Labiele stof wordt makkelijk afgebroken en te weinig medicatie bereikt de maag
Maag: pH nuchter = 1 à 2 door HCl. HCl wordt geproduceerd door parietale cellen via H/K
pompen. In de maag gebeurt de farmaceutische fase:
- Desintegratie van de toedieningsvorm
- Dissolutie van farmacon in waterig milieu van maag
Nuchter: medicatie is 30-60min in de maag.
Bij een bruistablet is de farmaceutische fase al in het glas.
➔ Longitudinaal transport van proximaal naar distaal, door beweging spijsbrij
➔ Axiaal transport ten gevolge van diffusie
Duodenum: eigenlijke absorptie in bloedbaan. Er zijn 2 soorten transport
1) Paracellulair: enkel kleine, goed hydrofiele stoffen. Heel beperkt.
Vb: Lithium zouten bij bipolaire stoornissen
2) Transcellulair: veel belangrijker.
a. Passieve diffusie
b. Carrier-gemedieerd actief transport
1
,Farmacologie Prof de Hoon
Transcellulair transport
a) Passieve diffusie PD
Stof verplaatst zich volgens de concentratiegradiënt: Ci = 0; Co = hoog → ∆C
𝐴
𝐷𝑖𝑓𝑓𝑢𝑠𝑖𝑒𝑤𝑒𝑡 𝑣𝑎𝑛 𝐹𝑖𝑐𝑘: 𝑣 = ( ) 𝑥 𝑃 𝑥 (𝐶𝑜 − 𝐶𝑖)𝑥 𝐷
𝑑
V = aantal deeltjes dat per tijdseenheid over een membraan verplaatst wordt (absorptiesnelheid).
A/d x P x D = ongeveer een constante voor de stof → v is in lineair verband met
concentratiegradiënt. Wanneer je de concentratie van de medicatie verdubbelt, zal
de absorptiesnelheid ook verdubbelen.
MEC = minimale effectieve concentratie. Wanneer we de dosis verdubbelen
wordt de MEC sneller en langer bereikt.
P = partitiecoëfficiënt.
P geeft de verhouding weer tussen de verdeling van D over een lipiderijk / waterig medium. Hoe P
berekenen? Lipiderijk medium(1-octanol) en waterig medium. Hierin D. Dan schudden en [D] meten.
[𝐷]𝐿
𝑃=
[𝐷]𝐻20
P = 1: gelijke verdeling Hoe hydrofieler, hoe beter de dissolutie in de maag. Hoe
P>1: lipofiele stof hydrofober, hoe beter de absorptie via diffusie in het duodenum.
P<1: hydrofiele stof
Wat als P verandert?
P moet rond 1 liggen want
- Maag: hydrofiel beste
- Duodenum: hydrofoob beste
↑↑↑ Goed in het duodenum, maar lost niet op in de maag. Oplossing: vettige maaltijd.
Wanneer P extreem groot is blijft D vastzitten in het membraan, kan toxisch zijn.
↓↓↓ D lost goed op in de maag, maar blijft in het lumen van de darm. Dit is handig
wanneer het geneesmiddel niet opgenomen mag worden.
Vb: parasitaire infectie. D spoelt heel de darm en gaat weg via stoelgang.
A = oppervlakte
Oppervlakte van de dunne darm is heel groot → diffusie is efficiënter (darm>maag)
d= dikte van het celmembraan (alle lagen)
Wanneer mucosa verdikt bij hartfalen zal er een hogere d zijn → lagere v.
D = diffusieconstante
Is afhankelijk van molecuulgrootte. Hoe kleiner het molecule, hoe groter de D.
(<500 Da kan ongeveer door membraan)
2
,Farmacologie Prof de Hoon
Naast al deze eigenschappen zijn er nog belangrijke kenmerken voor dissolutie en opname:
- pKa van geneesmiddel
- omgevings-pH
Zie verder. Ook affiniteit voor weefsel en/of plasmaproteïnen kan ervoor zorgen dat de concentratie
van geneesmiddelen aan 2 zijde van een membraan verschillend is. Door binding aan proteïnen kan
farmacon zich ophopen in een bepaald weefsel of in plasma.
b) Carrier-gemedieerd actief transport
Carriers zijn nodig voor glucose, az, galzouten,… → veel transporters waar farmaco op in kunnen
spelen thv darm, galwegen, niertubuli, BBB,…
Vb: L-dopa, penicilline, cefalosporinen, ACE-inhibitoren,…
𝐶 𝑥 𝑉𝑚𝑎𝑥
𝑀𝑖𝑐ℎ𝑎𝑒𝑙𝑖𝑠 − 𝑀𝑒𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑘𝑖𝑛𝑒𝑡𝑖𝑒𝑘: 𝑣 =
𝐾𝑚 + 𝐶
Lage concentratie: lineair
𝐶 𝑥 𝑉𝑚𝑎𝑥
[D] is heel klein en is verwaarloosbaar. 𝑣 =
𝐾𝑚
Lineair verband tussen v en C.
Hoge concentratie: saturatie
𝐶 𝑥 𝑉𝑚𝑎𝑥
Heel hoge C waardoor Km verwaarloosbaar is. 𝑣 =
𝐶
Kenmerken Michaelis Menten kinetiek:
• Saturatie: verdubbelen dosis ≠ verdubbeling absorptiesnelheid
• Competitie: nuchter nemen want anders in competitie met andere az / glucose,…
• Om meer medicatie te geven moeten we de doseringsfrequentie verhogen.
• Substraatspecifiek
c) Pinocytose: hoog moleculaire stoffen via vesikelvorming
d) Transcytose: carrier-gemedieerd via endocytose
e) Gefaciliteerde diffusie: tussenkomst van een dragereiwit, via
concentratiegradiënt.
Samenvatting les 1:
Desintegratie en dissolutie = farmaceutische fase in maag
In dundarm: transcellulair en paracellulair transport.
- Passieve diffusie: concentratiegradiënt – wet van Fick (lineair
verband, als dosis verdubbelt zal opnamesnelheid verdubbelen.
Afhankelijk van partitiecoëfficiënt (vetoplosbaarheid)).
- Passieve met carrier : wet van Michaelis Menten
(saturatie + competitie + substraatspecifiek)
- Combinatie van deze 2: bij lage concentratie gaan beiden een bijdrage leveren. Vanaf het
moment dat de carrier gesatureerd is zal er enkel nog passief transport zijn.
Naast fysicochemische eigenschappen van farmaca zijn ook pKa en omgevings-pH van groot belang.
- pKa en omgevings-pH bepalen ionisatiegraad van farmacon
- Ionisatiegraad bepaalt oplossing
o lipofiel = niet-geïoniseerd, ongeladen → absorptie
o hydrofiel = geïoniseerd, geladen
HA = zwak zuur. Dit kan dissocieren en voorkomen als ongeladen vorm (HA) of geladen vorm (A-).
Voorbeeld: aspirine. HA H+ + A- . Wanneer de H er af gaat, zal de A negatief geladen worden.
3
, Farmacologie Prof de Hoon
[𝐻𝐴]
𝐻𝑒𝑛𝑑𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛 − 𝐻𝑎𝑠𝑠𝑒𝑙𝑏𝑎𝑙𝑐ℎ 𝑣𝑒𝑟𝑔𝑒𝑙𝑖𝑗𝑘𝑖𝑛𝑔: 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log [𝐴−]
HA → lipofiel, absorptie
A- → hydrofiel, oplosbaar
Hoe kleiner de pH (zuurdere omgeving), hoe meer ongeladen deeltjes, hoe beter absorptie.
Maag: Als je aspirine inneemt in een nuchtere maag, komt terecht in pH 1, in welke mate gaat deze
dissociëren? Afhankelijk van zuurconstante. De zuurconstante pKa van aspirine is 3. pH maag = 1.
➔ We vullen formule in: verhouding HA/A = 0,3. Er gaan in de maag dus veel geïoniseerde
deeltjes zijn (hydrofiel) → goede oplosbaarheid.
➔ Er gaan ook wel een redelijk groot percentage HA zijn die over het membraan gaan → goede
absorptie. Hoe lager de omgevings-pH zoals in de maag, hoe meer HA.
Duodenum: hier gebeurt de absorptie toch? Ja, deeltje ook in de maag. pH in dundarm = 5. Er zijn nu
dus minder ongeladen HA deeltjes → minder lipofiel → mindere absorptie dan in de maag. Het
evenwicht voor absorptie is ongunstig in duodenum, maar absorberende opp is gigantisch groot dus
uiteindelijk wel grote absorptie.
Circulatie: De moleculen gaan in de maag en duodenum over de membranen passeren en
terechtkomen in circulatie. In circulatie is andere pH: 7,4 we ronden af naar 7. De pH is veel
hoger, dus het aantal ongeladen deeltjes veel kleiner. Het evenwicht verschuift compleet,
nu hebben we praktisch allemaal geïoniseerde moleculen aspirine. Deze kunnen niet over
lipidenmembraan. Moleculen zitten gevangen in circulatie = ion trapping fenomeen.
We krijgen aan 2 kanten van de membraan een verschil in ionisatiegraad → ophoping. Ze gaan zich
ophopen aan de kant waar ze geïoniseerd zijn, want deze kunnen niet terug. = pH partitietheorie. De
verdeling (partitie) van moleculen over membraan: wanneer er een verschillende pH is aan 2 kanten
van het membraan, gaan ze zich ophopen aan de kant waar ze geïoniseerd zijn (circulatie).
Toepassingen:
- Intoxicatie behandelen, pH urine veranderen zodat de toxine naar urine zou willen gaan. We
gaan de urine van de pt aanzuren / basisch maken.
- Werking lokale anesthetica: uiteinde gevoelszenuw, nociceptoren. Lokale
anesthetica zijn zwakke basen, kruipen in membraan en gaan langs binnen Na-
kanalen blokkeren. Om over de membraan te kunnen geraken moet het
anestheticum neutraal geladen zijn: we moeten voldoende ongeladen moleculen
hebben. Wanneer pt abces heeft = zuur milieu → meer protonen in de omgeving
→ meer geladen lokale anestheticum waardoor er geen verdoving gegeven kan
worden. Eerst abces laten genezen voor je kan opereren/…
Mechanismen die de opname van stoffen over membranen beïnvloeden
Thv dundarm: wat hebben we thv de dunne darm dat ervoor zorgt dat het belet wordt om stoffen
binnen te laten? Welke hindernissen moet medicatie overwinnen?
• Mechanisme 1: Biotransformatie: Metabolisatie thv enterocyten. Reeds thv de enterocyten
is er een beperking van dat wat in de pt geraakt want enzymen zorgen voor afbraak
metabolieten. CYP3A4 oxidatie geneesmiddelen.
o Orale inname 10mg, in dundarm maar 30% absorptie, want het komt CYP3A4 tegen
in enterocyten → 70% metabolisatie. Deze 30% gaat naar vena porta, lever , hier is
ook CYP3A4 → 15% verder naar systemische circulatie. Dus maar 1,5 mg doet zijn
werk. Biologische beschikbaarheid is 15%.
4
Hoofdstuk 1 Absorptie:
Transport van farmaca over biologische membranen
Geneesmiddel Effect E
D
C p(t)
Als D wordt ingenomen moet er een Wat doet het geneesmiddel op het lichaam =
concentratie van D in het plasma zijn, in farmacodynamiek FD. Het effect stijgt als de
functie van de tijd = farmacokinetiek FK. concentratie toeneemt.
Eigenschappen D:
• Geneesmiddelen werken symptomatisch → QoL ↑
Vb: verkoudheid: je neemt iets voor de keelpijn
• Geneesmiddelen zijn substitueel
Vb: insuline toevoegen, diabetes niet opgelost
• AB bestrijdt bacteriën, maar de onderliggende oorzaak blijft.
Orale inname
Mond: nuchter + 240 ml H2O
Wat kan er mis gaan? Kauwen
a) Actieve stof kan toxisch zijn voor slijmvliezen en slokdarm
Vb: tetracyclines en bisfosfaten
b) Labiele stof wordt makkelijk afgebroken en te weinig medicatie bereikt de maag
Maag: pH nuchter = 1 à 2 door HCl. HCl wordt geproduceerd door parietale cellen via H/K
pompen. In de maag gebeurt de farmaceutische fase:
- Desintegratie van de toedieningsvorm
- Dissolutie van farmacon in waterig milieu van maag
Nuchter: medicatie is 30-60min in de maag.
Bij een bruistablet is de farmaceutische fase al in het glas.
➔ Longitudinaal transport van proximaal naar distaal, door beweging spijsbrij
➔ Axiaal transport ten gevolge van diffusie
Duodenum: eigenlijke absorptie in bloedbaan. Er zijn 2 soorten transport
1) Paracellulair: enkel kleine, goed hydrofiele stoffen. Heel beperkt.
Vb: Lithium zouten bij bipolaire stoornissen
2) Transcellulair: veel belangrijker.
a. Passieve diffusie
b. Carrier-gemedieerd actief transport
1
,Farmacologie Prof de Hoon
Transcellulair transport
a) Passieve diffusie PD
Stof verplaatst zich volgens de concentratiegradiënt: Ci = 0; Co = hoog → ∆C
𝐴
𝐷𝑖𝑓𝑓𝑢𝑠𝑖𝑒𝑤𝑒𝑡 𝑣𝑎𝑛 𝐹𝑖𝑐𝑘: 𝑣 = ( ) 𝑥 𝑃 𝑥 (𝐶𝑜 − 𝐶𝑖)𝑥 𝐷
𝑑
V = aantal deeltjes dat per tijdseenheid over een membraan verplaatst wordt (absorptiesnelheid).
A/d x P x D = ongeveer een constante voor de stof → v is in lineair verband met
concentratiegradiënt. Wanneer je de concentratie van de medicatie verdubbelt, zal
de absorptiesnelheid ook verdubbelen.
MEC = minimale effectieve concentratie. Wanneer we de dosis verdubbelen
wordt de MEC sneller en langer bereikt.
P = partitiecoëfficiënt.
P geeft de verhouding weer tussen de verdeling van D over een lipiderijk / waterig medium. Hoe P
berekenen? Lipiderijk medium(1-octanol) en waterig medium. Hierin D. Dan schudden en [D] meten.
[𝐷]𝐿
𝑃=
[𝐷]𝐻20
P = 1: gelijke verdeling Hoe hydrofieler, hoe beter de dissolutie in de maag. Hoe
P>1: lipofiele stof hydrofober, hoe beter de absorptie via diffusie in het duodenum.
P<1: hydrofiele stof
Wat als P verandert?
P moet rond 1 liggen want
- Maag: hydrofiel beste
- Duodenum: hydrofoob beste
↑↑↑ Goed in het duodenum, maar lost niet op in de maag. Oplossing: vettige maaltijd.
Wanneer P extreem groot is blijft D vastzitten in het membraan, kan toxisch zijn.
↓↓↓ D lost goed op in de maag, maar blijft in het lumen van de darm. Dit is handig
wanneer het geneesmiddel niet opgenomen mag worden.
Vb: parasitaire infectie. D spoelt heel de darm en gaat weg via stoelgang.
A = oppervlakte
Oppervlakte van de dunne darm is heel groot → diffusie is efficiënter (darm>maag)
d= dikte van het celmembraan (alle lagen)
Wanneer mucosa verdikt bij hartfalen zal er een hogere d zijn → lagere v.
D = diffusieconstante
Is afhankelijk van molecuulgrootte. Hoe kleiner het molecule, hoe groter de D.
(<500 Da kan ongeveer door membraan)
2
,Farmacologie Prof de Hoon
Naast al deze eigenschappen zijn er nog belangrijke kenmerken voor dissolutie en opname:
- pKa van geneesmiddel
- omgevings-pH
Zie verder. Ook affiniteit voor weefsel en/of plasmaproteïnen kan ervoor zorgen dat de concentratie
van geneesmiddelen aan 2 zijde van een membraan verschillend is. Door binding aan proteïnen kan
farmacon zich ophopen in een bepaald weefsel of in plasma.
b) Carrier-gemedieerd actief transport
Carriers zijn nodig voor glucose, az, galzouten,… → veel transporters waar farmaco op in kunnen
spelen thv darm, galwegen, niertubuli, BBB,…
Vb: L-dopa, penicilline, cefalosporinen, ACE-inhibitoren,…
𝐶 𝑥 𝑉𝑚𝑎𝑥
𝑀𝑖𝑐ℎ𝑎𝑒𝑙𝑖𝑠 − 𝑀𝑒𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑘𝑖𝑛𝑒𝑡𝑖𝑒𝑘: 𝑣 =
𝐾𝑚 + 𝐶
Lage concentratie: lineair
𝐶 𝑥 𝑉𝑚𝑎𝑥
[D] is heel klein en is verwaarloosbaar. 𝑣 =
𝐾𝑚
Lineair verband tussen v en C.
Hoge concentratie: saturatie
𝐶 𝑥 𝑉𝑚𝑎𝑥
Heel hoge C waardoor Km verwaarloosbaar is. 𝑣 =
𝐶
Kenmerken Michaelis Menten kinetiek:
• Saturatie: verdubbelen dosis ≠ verdubbeling absorptiesnelheid
• Competitie: nuchter nemen want anders in competitie met andere az / glucose,…
• Om meer medicatie te geven moeten we de doseringsfrequentie verhogen.
• Substraatspecifiek
c) Pinocytose: hoog moleculaire stoffen via vesikelvorming
d) Transcytose: carrier-gemedieerd via endocytose
e) Gefaciliteerde diffusie: tussenkomst van een dragereiwit, via
concentratiegradiënt.
Samenvatting les 1:
Desintegratie en dissolutie = farmaceutische fase in maag
In dundarm: transcellulair en paracellulair transport.
- Passieve diffusie: concentratiegradiënt – wet van Fick (lineair
verband, als dosis verdubbelt zal opnamesnelheid verdubbelen.
Afhankelijk van partitiecoëfficiënt (vetoplosbaarheid)).
- Passieve met carrier : wet van Michaelis Menten
(saturatie + competitie + substraatspecifiek)
- Combinatie van deze 2: bij lage concentratie gaan beiden een bijdrage leveren. Vanaf het
moment dat de carrier gesatureerd is zal er enkel nog passief transport zijn.
Naast fysicochemische eigenschappen van farmaca zijn ook pKa en omgevings-pH van groot belang.
- pKa en omgevings-pH bepalen ionisatiegraad van farmacon
- Ionisatiegraad bepaalt oplossing
o lipofiel = niet-geïoniseerd, ongeladen → absorptie
o hydrofiel = geïoniseerd, geladen
HA = zwak zuur. Dit kan dissocieren en voorkomen als ongeladen vorm (HA) of geladen vorm (A-).
Voorbeeld: aspirine. HA H+ + A- . Wanneer de H er af gaat, zal de A negatief geladen worden.
3
, Farmacologie Prof de Hoon
[𝐻𝐴]
𝐻𝑒𝑛𝑑𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛 − 𝐻𝑎𝑠𝑠𝑒𝑙𝑏𝑎𝑙𝑐ℎ 𝑣𝑒𝑟𝑔𝑒𝑙𝑖𝑗𝑘𝑖𝑛𝑔: 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log [𝐴−]
HA → lipofiel, absorptie
A- → hydrofiel, oplosbaar
Hoe kleiner de pH (zuurdere omgeving), hoe meer ongeladen deeltjes, hoe beter absorptie.
Maag: Als je aspirine inneemt in een nuchtere maag, komt terecht in pH 1, in welke mate gaat deze
dissociëren? Afhankelijk van zuurconstante. De zuurconstante pKa van aspirine is 3. pH maag = 1.
➔ We vullen formule in: verhouding HA/A = 0,3. Er gaan in de maag dus veel geïoniseerde
deeltjes zijn (hydrofiel) → goede oplosbaarheid.
➔ Er gaan ook wel een redelijk groot percentage HA zijn die over het membraan gaan → goede
absorptie. Hoe lager de omgevings-pH zoals in de maag, hoe meer HA.
Duodenum: hier gebeurt de absorptie toch? Ja, deeltje ook in de maag. pH in dundarm = 5. Er zijn nu
dus minder ongeladen HA deeltjes → minder lipofiel → mindere absorptie dan in de maag. Het
evenwicht voor absorptie is ongunstig in duodenum, maar absorberende opp is gigantisch groot dus
uiteindelijk wel grote absorptie.
Circulatie: De moleculen gaan in de maag en duodenum over de membranen passeren en
terechtkomen in circulatie. In circulatie is andere pH: 7,4 we ronden af naar 7. De pH is veel
hoger, dus het aantal ongeladen deeltjes veel kleiner. Het evenwicht verschuift compleet,
nu hebben we praktisch allemaal geïoniseerde moleculen aspirine. Deze kunnen niet over
lipidenmembraan. Moleculen zitten gevangen in circulatie = ion trapping fenomeen.
We krijgen aan 2 kanten van de membraan een verschil in ionisatiegraad → ophoping. Ze gaan zich
ophopen aan de kant waar ze geïoniseerd zijn, want deze kunnen niet terug. = pH partitietheorie. De
verdeling (partitie) van moleculen over membraan: wanneer er een verschillende pH is aan 2 kanten
van het membraan, gaan ze zich ophopen aan de kant waar ze geïoniseerd zijn (circulatie).
Toepassingen:
- Intoxicatie behandelen, pH urine veranderen zodat de toxine naar urine zou willen gaan. We
gaan de urine van de pt aanzuren / basisch maken.
- Werking lokale anesthetica: uiteinde gevoelszenuw, nociceptoren. Lokale
anesthetica zijn zwakke basen, kruipen in membraan en gaan langs binnen Na-
kanalen blokkeren. Om over de membraan te kunnen geraken moet het
anestheticum neutraal geladen zijn: we moeten voldoende ongeladen moleculen
hebben. Wanneer pt abces heeft = zuur milieu → meer protonen in de omgeving
→ meer geladen lokale anestheticum waardoor er geen verdoving gegeven kan
worden. Eerst abces laten genezen voor je kan opereren/…
Mechanismen die de opname van stoffen over membranen beïnvloeden
Thv dundarm: wat hebben we thv de dunne darm dat ervoor zorgt dat het belet wordt om stoffen
binnen te laten? Welke hindernissen moet medicatie overwinnen?
• Mechanisme 1: Biotransformatie: Metabolisatie thv enterocyten. Reeds thv de enterocyten
is er een beperking van dat wat in de pt geraakt want enzymen zorgen voor afbraak
metabolieten. CYP3A4 oxidatie geneesmiddelen.
o Orale inname 10mg, in dundarm maar 30% absorptie, want het komt CYP3A4 tegen
in enterocyten → 70% metabolisatie. Deze 30% gaat naar vena porta, lever , hier is
ook CYP3A4 → 15% verder naar systemische circulatie. Dus maar 1,5 mg doet zijn
werk. Biologische beschikbaarheid is 15%.
4
