Samenvatting erfelijke voorbeschiktheid tot kanker

Erfelijke voorbeschiktheid tot kanker
1. Hoe ontstaat kanker?
 Genetica + omgevingsfactoren

Specifieke kenmerken van een kankercel
 Delen onafhankelijk van externe groeifactoren
 Negeren van externe anti-groei signalen
 Ontsnappen aan apoptose (geprogrammeerde celdood)
 Eindeloos blijven delen zonder “senescentie”
 Stimulatie angiogenese
 Weefselinvasie en metastasering
 Herprogrammering energie metabolisme
 Ontsnappen aan immuunsysteem

Carcinogenese = meerstappenproces: accumulatie van mutaties in genen essentieel voor het
normale gedrag van de cel (driver mutaties)
 Meestal ontstaan mutaties sporadisch oiv:
o Interne factoren: fouten in DNA replicatie-en herstel
o Externe factoren: mutagenen (bv sigarettenrook)
 Soms ikv familiaal kankersyndroom
o Overerving van één mutatie overgeërfd
o + accumulatie van verworven genetische defecten in somatische cellen, onder
invloed van interne en externe factoren

*Passenger mutaties: geen belangrijke gevolgen
*Ook mutaties mogelijk die resistentie geven tegen bepaalde behandelingen

Genen betrokken bij oncogenese
 Proto-oncogenen: mutatie activeert het gen (oncogen)
 TSG: mutatie inactiveert het gen
o Functie TSG = onderdrukken van onaangepaste celgroei-en deling
 DNA-mismatch repair gen: mutatie inactiveert het gen

Voorbeeld: retinoblastoma
= Zeldzame kanker van het netvlies van het oog bij jonge kinderen
 Sporadisch: gewoonlijk één oog
o 2 ‘hits’ nodig
 Familiaal: vaak beide ogen of multifocaal en jongere leeftijd
o Reeds 1 ‘hit’ aanwezig in alle somatische cellen
o Overerving= autosomaal dominant; op cellulair niveau= recessief
o Ook verhoogd risico op andere maligniteiten

2. Familiaal voorkomen van kanker

Genetische predispositie voor kanker?
 Tgv monogene oorzaak (germline mutatie in één gen) = familiaal kanker “syndroom”
o Orgaan specifiek (dus geen verhoogd risico op een andere kanker)
o Soms deel van herkenbaar syndroom (minderheid)
 Tgv multifactoriële oorzaak (meestal) = complexe interactie tussen verschillende genen
(polygeen) EN Omgevingsfactoren, levensstijl


1

, Kenmerken van familiale kankersyndromen
 Hoger risico voor bepaalde types/combinaties van kanker
 Jongere leeftijd bij diagnose van kanker
 Hoger risico voor meerdere primaire kankers
 Hoger risico voor multifocale en bilaterale tumoren
 Zelfde of verwante kankertypes bij verschillende 1 e of 2e graadsverwanten
 Overerving: meestal autosomaal dominant
o MAAR soms negatieve familiale voorgeschiedenis  verklaring? (1) de novo mutatie
of (2) verminderde penetrantie (mutatie betekent niet per se dat je kanker zal
ontwikkelen)
 Variabele expressie: bvb borst- vs ovariumkanker in BRCA mutatie drager
 Penetrantie is leeftijdsafhankelijk: hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans dat je kanker
ontwikkelt

*Penetrantie = % van mutatiedragers die symptomen ontwikkelen (kanker): maakt genetische
counseling soms moeilijk




 Hoe meer naar rechts (kleinere effect size = kans dat je effectief kanker ontwikkelt), hoe meer
frequent voorkomende varianten die het risico beperkt vergroten (de etiologie van kanker w bijgevolg
multifactorieel)

Wanneer denken aan familiaal kanker syndroom?
 Verschillende dichte verwanten (1e of 2e gr) met een zelfde kankertype of verwante kankers
(bv borst- en ovariumkanker; dikkedarm- en baarmoederslijmvlieskanker)
 2 familieleden met een dezelfde zeldzame kanker
 Vroege leeftijd bij diagnose
 Bilaterale tumoren
 Synchrone (op zelfde moment) OF opeenvolgende tumoren OF verschillende primaire
tumoren in verschillende orgaanstelsels bij 1 persoon

Familiale kanker syndromen
 Niet-syndromaal: hereditary breast and ovarian cancer (HBOC), hereditary non-polyposis
colon cancer (HNPPC; Lynch syndroom), familial adenomatous polyposis (FAP), familiaal
melanoma, Li Fraumeni syndroom
 Syndromaal (bijkomende kenmerken)
o Autosomal dominante syndromen
 PTEN hamartoma tumor syndroom
 Neurofibromatose type 1 (NF1)
 Birt-Hogg-Dubé syndroom, Peutz-Jeghers
 Tubereuze sclerose


2